文献综述 Open Access
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世界华人消化杂志. 2011-05-08; 19(13): 1375-1380
在线出版日期: 2011-05-08. doi: 10.11569/wcjd.v19.i13.1375
选择性5-HT再摄取抑制剂与胃肠道损害的研究进展
姜宗丹, 张振玉, 钱方
姜宗丹, 张振玉, 南京医科大学附属南京第一医院消化科 江苏省南京市 210006
钱方, 南京医科大学附属南京第一医院药剂科 江苏省南京市 210006
作者贡献分布: 本文由姜宗丹综述; 张振玉与钱方审校.
通讯作者: 张振玉, 主任医师, 210006, 江苏省南京市, 南京医科大学附属南京第一医院消化科. ahwangzhibing776@163.com
电话: 025-87726246
收稿日期: 2010-10-31
修回日期: 2011-04-21
接受日期: 2011-04-26
在线出版日期: 2011-05-08

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)是全世界最常见的处方药之一, 目前临床上广泛用于抑郁症治疗, 与三环类抗抑郁药(TCAs)药效相当, 但比TCAs安全且耐受性好. 然而, 随着SSRIs使用人群的增加, 一些病例报道和流行病学研究开始报道SSRIs治疗后出现胃肠道出血并发症. 本文就SSRIs的临床应用与胃肠道出血的相关性及其展望进行探讨与综述.

关键词: 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂; 胃肠道出血; 胃肠道损害
引文著录: 姜宗丹, 张振玉, 钱方. 选择性5-HT再摄取抑制剂与胃肠道损害的研究进展. 世界华人消化杂志 2011; 19(13): 1375-1380
Association between selective serotonin reuptake inhibitors and gastrointestinal damage: advances and prospects
Zong-Dan Jiang, Zhen-Yu Zhang, Fang Qian
Zong-Dan Jiang, Zhen-Yu Zhang, Department of Gastroenterology, Nanjing First Hospital Affiliated to Nanjing Medical University, Nanjing 210006, Jiangsu Province, China
Fang Qian, Department of Pharmacy Office, Nanjing First Hospital Affiliated to Nanjing Medical University, Nanjing 210006, Jiangsu Province, China
Correspondence to: Zhen-Yu Zhang, Department of Gastroenterology, Nanjing First Hospital Affiliated to Nanjing Medical University, Nanjing 210006, Jiangsu Province, China. ahwangzhibing776@163.com
Received: October 31, 2010
Revised: April 21, 2011
Accepted: April 26, 2011
Published online: May 8, 2011

Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are among the most commonly prescribed drugs in the world and have widely been used in the treatment of depression, because they have similar efficacy to tricyclic antidepressants and demonstrate a favorable safety and tolerability profile. However, with the increase in the number of patients receiving SSRIs, low-frequency adverse effects associated with use of SSRIs have become more prevalent. Since 1990, a number of case reports and epidemiological studies have described the risk of gastrointestinal bleeding in patients after the initiation of SSRI therapy. This article reviews the recent advances and future prospects for understanding the association between SSRIs and upper gastrointestinal bleeding.

Key Words: Selective serotonin reuptake inhibitors; Gastrointestinal bleeding; Gastrointestinal damage
0 引言

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)是20世纪80年代末出现的一类新型抗抑郁药[1], 其疗效与传统的抗抑郁药物疗效相当, 不良反应少, 患者依从性高, 有逐渐替代传统抗抑郁药的趋势. 但由于5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)的生理功能广泛, SSRIs抑制了5-HT的再摄取, 可能引起患者某些生理功能的紊乱, 如血小板凝集功能异常, 可导致皮肤淤斑、紫癜、鼻衄、血小板计数减少等, 同时也可引起胃肠道出血、脑出血等, 后者常较严重, 甚至威胁生命. 近年来与SSRIs相关的胃肠道损害引起了国内外临床医师的共同关注[2-5]. 本文就SSRIs临床应用现状、与胃肠道出血的相关性及其展望作一综述.

1 SSRIs抗抑郁作用机制及其临床应用现状
1.1 SSRIs抗抑郁的药理学机制

5-HT是中枢神经系统的重要的神经递质, 在外周组织则是一种重要的调节介质, 5-HT参与许多生物学过程. 5-HT受体(5-HT receptor, 5-HTR)有4种主要类型及许多亚型, 主要分布于胃肠黏膜上皮、腺上皮、黏膜下神经组织、肌间神经和平滑肌. 不同亚型的受体分布不同, 功能也有差异[6,7]. 5-HTR3和5-HTR4主要分布于胃肠道和神经系统, 对消化系统功能如胃肠运动、胃酸和黏液分泌、局部黏膜血流等有重要的调节作用. 生理状态下, 5-HT从储存部位的神经元、肠黏膜的大颗粒细胞、血小板中释放出来, 与相应受体结合后发挥作用, 未结合的5-HT通过再摄取回到储存部位. 抑郁症的发生与单胺[包括5-HT、去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)和多巴胺(dopamine, DA)]能投射不足有关. 当投射额叶皮质的单胺不足时, 可引起抑郁心境和注意迟缓; 当投射边缘区的单胺不足时, 可引起内疚、死亡和自杀想法; 当投射纹状体的单胺不足时, 可引起精神运动性阻滞和激越; 当投射下丘脑的单胺不足时, 可引起植物神经症状(食欲或体质量改变)、愉快感减退及睡眠异常[8]. 5-HT的再摄取主要通过存在于神经元和血小板上的转运蛋白实现, SSRIs作用于此蛋白阻断5-HT再摄取过程, 使5-HT在突触间隙的浓度升高, 延长并加强5-HTR对5-HT的结合, 从而起到抗焦虑和抗抑郁的作用[9].

1.2 SSRIs抗抑郁治疗的临床应用

抑郁症是一种大脑生化改变所致的疾病, 属精神疾病的范畴. 2000年WHO公布, 各种抑郁症的年患病者占全球人口的3%-5%[10]. 据西方国家统计, 平均每20人就有1人曾患抑郁症, 而目前全球的抑郁症患者已有8 500万人. 预计到2005年, 抑郁症发病率将达到总人口的10%[11]. 抗抑郁药物根据其对5-HT重摄取机制的抑制作用不同分为3大类, 即SSRIs、非SSRIs和其他抗抑郁剂. SSRIs选择性抑制5-HT转运; 而非SSRIs则是对5-HT与NE重摄取机制均有平衡作用的抗抑郁剂; 其他抗抑郁剂主要包括对NE有选择性抑制作用或对任何摄取机制无作用的抗抑郁剂. SSRIs作为20世纪后期新崛起的新型抗抑郁药物, 其疗效与传统三环类(tricyclic antidepressants, TCAs)抗抑郁药及单胺氧化酶抑制剂类(monoamine oxidase inhibitors, MOAIs)抗抑郁药相当, 而不良反应较轻, 正逐步取代TCAs和MOAIs成为抗抑郁治疗的一线药. SSRIs适用于治疗各种年龄、合并各种疾病的抑郁症以及焦虑症、强迫症、非典型抑郁症、惊恐症等疾病[12].

SSRIs使用剂量和方法应根据患者状况及病情调整, 做到因人而异, 剂量个体化, 且诊断不同剂量也有差异[13,14]. 如以氟西汀为例: 治疗抑郁症时, 常用剂量20-40 mg/d, 清晨1次服用, 需要时可用到80 mg/d. 因药物在肝脏内代谢, 肝功不好时可采取隔日疗法或限制在服药范围的低限20 mg/d. 在治疗社交恐怖症、焦虑症时, 一般剂量为20 mg/d. 服用 2-3 wk后, 根据患者反应每周以10 mg量递增, 每日最大量可达50 mg. 在治疗强迫性神经症时, 一般剂量为40 mg/d. 每周以10 mg量递增, 每日最大量可达60 mg. 治疗神经性贪食症时, 剂量为60 mg/d, 可有效控制摄食量. 对老年患者剂量更宜酌减, 最大剂量不宜超过40 mg/d, 如果增加剂量, 也应限制在服药范围的低限. 维持治疗应有足够长时间, 以巩固疗效. 停药时也应逐渐减量, 不宜骤停. 总之, 治疗期间应根据患者年龄、身体状况和诊断, 调整剂量, 不能一概而论[15].

2 SSRIs抗抑郁治疗与胃肠道出血的相关性及其机制
2.1 SSRIs抗抑郁治疗与胃肠道出血的相关性

随着SSRIs广泛引入临床抑郁症的治疗, 有学者发现SSRIs与某些出血性疾病之间存在联系[16-24]. 多数情况下SSRIs引起的多为轻度出血, 如淤斑、紫癜、鼻衄、血小板计数的减少、出血时间的延长. 但有时也引起一些少见的严重病例, 如胃肠道出血、泌尿道出血、颅内出血等.

de Abajo等[17]根据英国全科医学研究数据库中的医学资料, 对1993-04/1997-09年龄40-79岁的1 651例上消化道出血患者和248例消化性溃疡穿孔患者进行了病例对照研究. 对照组包括10 000例年龄、性别、就诊年度相匹配的其他未服用5-HT再摄取抑制剂的患者. 结果发现: 目前暴露于选择性5-HT再摄取抑制剂患者, 上消化道出血率为3.1%(52/1 651), 对照组只有1.0%(95/10 000)(RR = 3.0, 95%CI: 2.1-4.4); 该指标未按性别、年龄、药物剂量或治疗周期进行校正, 估计初发病率为1例/8 000张处方. 非选择性5-HT再摄取抑制剂组与上消化道出血之间有较弱相关性(RR = 1.4, 95%CI: 1.1-1.9); 缺乏这种抑制作用的抗抑郁药则没有此联系. 几类抗抑郁药与溃疡穿孔均无联系. 同时使用SSRIs和非甾体抗炎药(Non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID), 发现明显增加上消化道出血危险性, 并超过了他们各自作用之和(RR = 15.6, 95%CI: 6.6-36.6). 在SSRIs和小剂量阿司匹林之间, 观察到一个比较弱的交互作用(RR = 7.2, 95%CI: 3.1-17.1).

丹麦癌症研究学会的一项研究也证实了上述结论[22]. 研究者利用丹麦北日德兰半岛药物流行病学处方数据库, 调查了从1991-01/1995-12丹麦国内26 005例抗抑郁药使用者. 26 005例抗抑郁使用者中女性占2/3, 对这些患者于使用抗抑郁剂期间累积随访28 751人, 停用抗抑郁剂后再随访29 823人. 在SSRIs应用期间, 因上消化道出血者55次, 而预期数为15.3次, 因而观察数与预期数比率(O/E)为3.6. 在非SSRIs应用者中O/E仅为2.3. 在其他抗抑郁剂使用期间的患者, 其上消化道出血危险性无明显增加. SSRIs、非SSRIs和其他抗抑郁剂应用者的暴露人群发病率及非暴露人群发病率的差异(RD)分别为3.1/1 000治疗年、1.8/1 000治疗年及0.9/1 000治疗年. 全县149 573例曾单用NSAID时, 因上消化道出血住院206次(RR = 4.5, 95%CI: 3.9-5.2). 26 762例单用小剂量阿司匹林时, 上消化道出血住院204次(RR = 2.5, 95%CI: 2.2-2.9). SSRIs与NSAID联合应用时, 上消化道出血的O/E增至12.2(95%CI: 7.1-19.5). SSRIs与小剂量阿司匹林同时应用, O/E增至5.2(95%CI: 3.2-8.0). 非SSRIs与NSAID或小剂量阿司匹林联合应用, 上消化道出血的O/E分别为8.2(95%CI: 3.7-15.5)和4.6(95%CI: 1.8-9.4). 所有种类SSRIs均可增加上消化道出血危险性; 非SSRIs亦可增加上消化道危险性, 但较SSRIs降低; 而其他抗抑郁剂应用者中, 除米安色林外均不会增加上消化道出血危险性.

van Walraven等[24]利用加拿大安大略省的以人口为基础的行政数据库, 研究了年龄超过65岁的317 824名抗抑郁药使用者, 在1992-07/1998-03随访时观察到974例因上消化道出血入院者. 此队列研究根据SSRIs与转运蛋白结合时的解离常数将SSRIs分类为低、中、高亲和组[19]. 结果发现: 随着SSRIs对5-HT再摄取抑制能力的增加, 上消化道出血的校正RR值也显著性的升高10%(95%CI: 1.01-1.19), 服用SSRIs者上消化道出血的危险性为每年7.3‰; 研究还发现80岁以上老年患者和有上消化道疾病史的人群最易受到伤害.

Layton等[25]利用药物安全研究学会1986-11/1998-10的处方药控制数据,观察3组人群(SSRIs组、其他精神药物组、不使用精神药物组)在用药1 mo和2-6 mo的胃肠道出血率, 结果发现: 总共有1 229例患者在最初6 mo内发生了出血事件(包括胃肠道出血). 在对年龄、性别进行校正后发现: SSRIs组的出血危险性高于不使用精神药物组(RR = 1.23, 95%CI: 0.91-1.66), 而与其他精神药物组的差异不显著(RR = 1.14, 95%CI: 0.77-1.72). 在此研究中, 学者只是提供了抗抑郁药与总的出血事件的关系, 并没有将出血事件限定为上消化道出血; Layton并没有研究SSRIs与其他药物联用时对出血风险的评估, 此项研究的最大的缺点是所有参加者的应答率仅仅只有51%.

Meijer等[26]也进行了一项类似的病例对照研究. 在荷兰对从1992-2000年64 000例新开始使用抗抑郁药者进行观察. 观察到共有196例因出血而入院接受治疗, 其中有31名是上消化道出血患者. 结果显示: 与抑制5-HT再摄取能力低的SSRIs相比, 使用中等强度、高强度抑制5-HT再摄取的SSRIs和出血的风险分别为RR = 1.9(95%CI: 1.1-3.5)、2.6(95%CI: 1.4-4.8). 根据上消化道出血分层分析得到的结果与之相似: 与抑制5-HT再摄取能力低的SSRIs相比, 使用中等强度、高强度抑制5-HT再摄取的SSRIs和上消化道出血的风险分别为RR = 1.7(95%CI: 0.4-6.6)、2.1(95%CI: 0.6-8.3), 差异无统计学意义(P>0.05).

上述5项临床研究的样本量都非常大, 而结论基本一致: 均认为服用SSRIs可能增加胃肠道出血的危险性. 但是, 这些研究都属于回顾性病例-对照研究, 影响因素比较多, 如各种混杂因素之间缺乏均衡性等. 同时, 抑郁症患者经常伴有月经紊乱、关节痛、背部疼痛等, 这些情况可以促使患者自行服用止痛药(如NSAID), 因此, 难以排除这些患者服用其他药物所造成的偏差[27-31]. SSRIs可能增加总的出血风险, 但是是否增加上消化道出血风险还有争议. 要准确回答这个问题需要更多大样本、多中心、双盲对照研究的结论支持.

2.2 SSRIs应用与胃肠道损害相关的可能机制

血小板释放5-HT、对调节血管损伤时的凝血反应有重要作用[32,33]. 血小板本身不能合成5-HT, 而是由其表面的5-HT转运蛋白从血循环中摄取, 并储存在血小板内, 这一过程与在人脑中的类似[34]. 当与胶原、抗原-抗体复合物相遇时, 血小板释放出5-HT, 释放的5-HT可促进血管收缩和血小板聚集[33]. 大量存在于血小板表面的 5-HTR2A能够结合血循环中90%以上的5-HT, 血小板活化过程中释放的5-HT与5-HTR结合后, 可以扩大血小板的聚集反应. SSRIs抑制了5-HT转运蛋白介导的再摄取5-HT功能, 从而使得血小板内储存的5-HT减少, 导致血管损伤时血小板的聚集发生障碍, 激活纤维蛋白溶解系统, 损伤凝血反应[35,36]. 以下5方面支持这种观点: (1)抑郁患者使用SSRIs治疗2 wk后, 血小板中的5-HT减少90%; (2)SSRIs和非选择性5-HT抑制剂都可能增加上消化道的出血的危险性, 以SSRIs 的危险性尤甚; (3)对5-HT再摄取抑制作用最弱的药物度硫平引起胃肠道出血的危险性也最低; (4)刺激5-HTR2可以介导5-HT引起的血小板聚集, 曲唑酮为5-HTR2强有力的阻断剂, 其引起胃肠道出血的危险性也最大; (5)NSAID(抑制血小板的聚集)与SSRIs联合使用可以增加胃肠道出血的危险性.

血小板5-HT摄取减少导致外周5-HT的增多. 外周5-HT的增多可以损伤血管内皮细胞, 引起血管内皮细胞收缩, 使血管通透性增加. 正常状态时内皮细胞的单胺氧化酶能够降解5-HT, 如果在强大的动因作用下血小板遭受大量破坏, 短时间内释放出大量5-HT进入血浆, 会超过血管内皮单胺氧化酶代谢能力, 这时就会引起血管内膜损伤, 内膜损伤后单胺氧化酶降解5-HT减少, 血管壁前列腺环素合成减少, 导致血管收缩, 血浆5-HT水平进一步升高, 从而形成恶性循环. 5-HT对内膜损伤后血管的收缩作用显著增强, 还可以增强去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ、组胺、前列腺素F2C等物质的缩血管效应, 使全身的小动脉痉挛加重, 导致重要脏器缺血、缺氧, 出现不同程度的损害, 包括胃肠道出血[37].

其他机制可能包括减少血小板因子-4和β-血小板球蛋白, 阻断血小板反应的正常化[38]、阻断细胞内Ca2+的移动; 减少血小板特定的黏着位点, 减少血小板活化标志物的表达[39]. 在体外, SSRIs亦可抑制血小板血栓形成, 这可以解释其抗凝作用[40].

SSRIs在联合抗凝药时可增加显著出血的危险性. SSRIs可抑制一种或几种CYP450酶, 尽管不同的SSRIs对CYP450酶的抑制作用显著不同, 但SSRIs的这种作用均可影响抗凝药物的代谢, 使抗凝药的血浆浓度明显增高, 增加出血的机会.

然而, SSRIs被发现也可以通过活化血小板中的5-HTR2引起血小板的黏附和血栓的形成[41]. 有研究称SSRIs可能对血小板有双重功能: 使用SSRIs对血小板的早期的作用可能增加血栓形成的趋势; 然而晚期作用, 在重复使用的影响下, 有增加出血的趋势[42].

3 新型SSRIs与胃肠道出血的相关性及展望

有资料显示, 根据文献报道所有第1代SSRIs均与异常出血有关; 而第2代SSRIs(如依他普仑)则较第1代SSRIs更加安全[43], 尽管基于有限的信息, FDA仍然建议应该给予患者警示, 特别是与NSAID、阿司匹林、其他抗凝药物联合使用时. 第2代SSRIs作用途径发生变化, 并且他们自身结构也不一样, 所以现在还不清楚是否应该把他们归类为SSRIs. 例如: 5-HT、去甲肾上腺素抑制剂文拉法辛[44]抑制神经元摄取5-HT和NE, 对其他的受体作用微弱, 不良反应的发生与TCA类不同, 但是和SSRIs更加相似. 从药效学来看, 文法拉辛抑制5-HT、NE的摄取导致的出血与SSRIs抑制5-HT的摄取而导致的出血相似, 故又可以将其视为SSRIs. 另一新型抗抑郁药萘法唑酮, 结构上和SSRIs、TCAs、MAOIs均不同, 他可以抑制中枢摄取5-HT、NE, 阻断5-HTR2, 还可以微弱的阻断肾上腺素的活化[45]. 米氮平是一种四环类抗抑郁药, 增强了中枢NE和5-HT的活化[46]. 丁氨苯丙酮属于氨基酮类, 在化学结构上与任何已知的抗抑郁药都没有联系, 能够微弱的抑制中枢摄取5-HT、NE和DA[47]. 尽管这些新型抗抑郁药对5-HT的摄取弱于SSRIs或者是对5-HT没有抑制作用, 但是他们是否可以减少出血或者是和SSRIs有着同样的出血风险还未知[48,49]. 最理想的抗抑郁药是同时能够作用于NA、5-HT和DA多个特定作用位点, 抑制他们的再摄取而发挥抗抑郁作用, 但又不作用于引起不良反应的作用位点[50]. 由于使用抗抑郁药人数的不断增加, 需要进行大量的前瞻性临床试验和流行病学研究来关注胃肠道出血这一事件.

4 结论

根据文献[51,52]的数据, 提示使用SSRIs类药物可以增加上消化道出血的发生率. 患者上消化道出血的风险在特定的危险因素下将会增高, 这些危险因素包括有溃疡病史或者胃肠道出血史、老年人和患者有合并症的(如肿瘤、酒精中毒、出血体质)和/或联合用药(如NSAID、阿司匹林、皮质类固醇、抗凝剂). 对医生来说, 根据患者的个体情况处方不同剂量的抗抑郁药物以减少上消化道不良事件的发生非常重要. 对于那些处于高风险出血危险的患者, 应尽可能地减少NSAID和阿司匹林的联合使用[53]. 随着SSRIs与消化系并发症相关性发生机制研究的深入, SSRIs治疗的消化系风险将会得到进一步控制.

评论
背景资料

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)是20世纪80年代末出现的一类新型抗抑郁药, 其疗效与传统的抗抑郁药物疗效相当, 不良反应少, 患者依从性高, 有逐渐替代传统抗抑郁药的趋势. 但由于5-羟色胺(5-HT)的生理功能广泛, SSRIs抑制了5-HT的再摄取, 可能引起患者某些生理功能的紊乱.

同行评议者

何松, 教授, 重庆医科大学附属第二医院消化内科

研发前沿

近年来与SSRIs相关的胃肠道损害引起了国内外临床医师的共同关注.

创新盘点

本文就选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)与胃肠道损害特别是胃肠道出血的相关性及其机制进行了较全面系统的总结, 同时对新型SSRIs与胃肠道出血的相关性也进行了概述.

同行评价

本文就选择性5-HT再摄取抑制剂与胃肠道损害特别是消化道出血的相关性及其机制进行了较全面系统的总结, 对临床工作有较好的指导和警示作用.

编辑:李薇 电编:何基才

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