肠内免疫微生态营养对重症急性胰腺炎肝损害的影响

摘要

目的: 探讨不同营养支持对重症急性胰腺炎肝损害的影响.

方法: 86例重症急性胰腺炎肝损害患者在入院48 h内随机分为3组, 即肠外营养(PN)组28例, 肠内营养(EN)组29例和免疫微生态肠内营养(EIN)组29例, 分别行PN, EN和EIN支持14 d. 检测其内毒素、细胞因子及肝功能的改变.

结果: 入院时EIN组内毒素、TNF-α、IL-6及肝功能与PN组、EN组比较无显著差异. 营养支持14 d后, EIN组内毒素、TNF-α和IL-6分别为1.28 ng/L±0.17 ng/L, 30.13 ng/L±8.12 ng/L, 36.43 ng/L±8.24 ng/L, 上述指标均较PN组及EN组明显下降(P<0.01或0.05). EIN组14 d后肝功能各项指标均恢复正常, 与PN组、EN组比较有统计学意义(P<0.01或0.05).

结论: 肠内免疫微生态营养, 可以补充肠道正常菌群, 减少细菌易位, 减少内毒素血症及炎症因子的发生, 从而减轻重症急性胰腺炎肝损害.

关键词: 重症急性胰腺炎; 肝损害; 肠外营养; 肠内营养; 肠道免疫微生态营养

Enteral ecoimmunonutrition support alleviates hepatic injury in patients with severe acute pancreatitis

Li-Zhi Bai, Li-Min Kang, Xiao-Guang Lu, Xin Kang, Zhi-Wei Fan, Chun-Yang Ji

Li-Zhi Bai, Li-Min Kang, Xiao-Guang Lu, Xin Kang, Zhi-Wei Fan, Chun-Yang Ji, Department of Emergency Medicine, the Affiliated Zhongshan Hospital of Dalian University, Dalian 116001, Liaoning Province, China

Supported by: National Natural Science Foundation of China, No. 30672727.

Correspondence to: Professor Xiao-Guang Lu, Department of Emergency Medicine, the Affiliated Zhongshan Hospital of Dalian University, Dalian 1165001, Liaoning Province, China. dllxg@yahoo.com.cn

Received: November 29, 2009
Revised: January 4, 2010
Accepted: January 4, 2010
Published online: February 28, 2010

Abstract

AIM: To explore the effects of different nutritional support regimens on hepatic injury in patients with severe acute pancreatitis (SAP).

METHODS: Eighty-six SAP patients with hepatic injury were randomly divided into three groups: parenteral nutrition (PN) group (n = 28), enteral nutrition (EN) group (n = 29) and ecoimmunonutrition (EIN) group (n = 29). All the patients received nutritional support for 14 days. The changes in plasma endotoxin and serum cytokine levels and hepatic function were determined.

RESULTS: The baseline levels of plasma endotoxin and serum tumor necrosis factor-α (TNF-α) and interleukin-6 (IL-6) had no significant differences among the three groups. After 14 days of nutrition support, the levels of plasma endotoxin and serum TNF-α and IL-6 in the EIN group were 1.28 ng/L ± 0.17 ng/L, 30.13 ng/L ± 8.12 ng/L and 36.43 ng/L ± 8.24 ng/L, respectively, all significantly lower than those in the PN group and EN group (all P < 0.01 or 0.05). The hepatic function in the EIN group returned to normal levels after 14 days of nutrition support. The improvement in hepatic function achieved in the EIN group was significantly better than that achieved in the EN group.

CONCLUSION: EIN can help recover the balance of normal flora in the gut, reduce bacterial translocation, modulate immunological function, and attenuate the level of plasma endotoxin and serum cytokines, thereby alleviating hepatic injury in patients with SAP.

Key Words: Severe acute pancreatitis; Hepatic injury; Parental nutrition; Enteral nutrition; Enteral ecoimmunonutrition

0 引言

重症急性胰腺炎(server acute pancreatitis, SAP)是临床常见的急危重症, 死亡率高达20%-40%. SAP主要死于全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)导致的多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS), 其中肝损害是SAP最常见的并发症之一, 其损害可进一步加重SAP的病情, 因此保护肝脏功能并中断其损害非常重要. 动物实验表明[1], 肠内免疫微生态营养可以补充肠道正常菌群, 维持肠道通透性, 减少细菌及内毒素易位. 本研究拟通过对SAP肝损害的患者应用肠内免疫微生态营养, 观察其对SAP肝损害时的治疗作用.

1 材料和方法

1.1 材料

2004-09/2009-09我院急诊外科收治SAP肝损害患者86例, 所有入选患者均符合2007年中华医学会外科学会胰腺学组重症急性胰腺炎诊断标准[2], 同时入院时血清总胆红素(TB)水平≥34 μmol/L, 谷丙转氨酶(ALT)≥2倍正常值且为第1次发病者. 同时凡需外科手术干预者、病情过重者(APACHEⅡ评分>25分)、有严重代谢性疾病者、胰腺恶性肿瘤、ERCP后急性胰腺炎、发病前肝功能不全或其他影响肝功能的慢性疾病、继发感染的患者均不在本研究之列. 采用随机数字法将所有患者随机分为3组, 即肠外营养组(parenteral nutrition, PN组, n = 28), 其中男13例, 女15例, 平均年龄62.0岁±6.5岁; 肠内营养组(enteral nutrition, EN组, n = 29), 其中男18例, 女11例, 平均年龄61.2岁±4.9岁; 免疫微生态肠内营养组(ecoimmunonutrition, EIN组, n = 29), 其中男15例, 女14例, 平均年龄60.4岁±5.4岁. 86例患者年龄、性别、APACHEⅡ评分、Balthazar CT评分等差异比较均无统计学意义.

1.2 方法

1.2.1 治疗: 所有患者均采取保守治疗, 使用抗生素, 胃肠减压, 禁食, 抑制胰腺分泌等综合治疗. 入院后48 h内, 对患者实施中心静脉置管, X线透视下置管或内镜下鼻-空肠营养管置管, 分别实施营养治疗2 wk. 本研究经医院伦理委员会批准, 实施前均签定知情同意书. (1)PN组: PN经中心静脉输注, 以10%、50%葡萄糖和20%脂肪乳(力能)提供能量, 供热量每日110-130 kcal/kg, 糖脂供能比1-2:1; 以8.5%乐凡命供氮, 供氮量为每日0.12-0.15 g/kg. 同时加入水溶性维生素(水乐维他), 微量元素(安达美)和K⁺、Na⁺等电解质; 按葡萄糖:胰岛素 = 4-5 g:1加入胰岛素, 所有营养混入3 L袋中, 营养液输入时间不少于12-14 h. (2)EN组: 80%能量和氮源由PN提供. 20%由EN提供, EN组采用百普素(每袋126 g)为主要能源. EN开始后第1-2天予百普素30-60 g/d, 逐量增加, 3 d后予百普素252 g/d. 热、氮不足部分由PN补充. (3)EIN组: 在EN基础上同时合并使用L-谷氨酰胺(L-Gln)、L-精氨酸(L-Arg)、三联活菌制剂(双歧杆菌、嗜酸乳杆菌及肠球菌, 上海信谊制药厂). 用前测定活菌量: 1×10⁹ CFU/mL. 使用剂量: L-Gln 0.4 g/(kg·d)、L-Arg 0.25 g/(kg·d)、三联活菌制剂100 mL/d, 将上述三药经空肠营养管每天3次(分别于8:00, 12:00, 20:00)注入.

1.2.2 指标观察: 入院时及治疗后7、14 d晨起空腹各抽静脉血2 mL, 离心取血清、血浆, -80 ℃保存备用. 血浆内毒素检测严格按说明书操作(试剂盒和内毒素检测用水购自天津一瑞生物工程有限公司); 应用ELISA法检测血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)(试剂购自Sigma公司); 血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、谷胺酰转肽酶(GGT)、胆红素(TB、DB)采用日立7600全自动生化分析仪检测.

统计学处理 采用SPSS14.0进行分析, 计量资料用mean±SD表示, 并采用方差分析、t检验; 计数资料用χ²检验; P<0.05有统计学差异.

2 结果

2.1 3组患者治疗前后血浆内毒素、TNF-α、IL-6结果比较

入院时3组内毒素水平无明显差异, 7 d后, EIN组内毒素开始缓慢下降, 到14 d时EIN组与PN组比较, 统计学上有明显差异(P<0.01), 与EN组比较, 亦有统计学差异(P<0.05). 入院时3组细胞因子水平基本上一致, 无明显差异; 至营养后14 d, TNF-α、IL-6浓度均呈下降趋势, EIN组TNF-α、IL-6水平下降明显, 与PN组及EN组比较有显著性差异(P<0.05或0.01, 表1).

表1 3组治疗前后血浆内毒素、TNF-α、IL-6比较 (mean±SD, ng/L).

指标	分组	n	入院时	7 d	14 d
内毒素	PN组	28	2.77±0.37	3.25±0.32b	2.43±0.21b
	EN组	29	2.79±0.28	3.06±0.17c	1.97±0.24c
	EIN组	29	2.83±0.35	2.70±0.13	1.28±0.17
TNF-α	PN组	28	486.45±140.56	313.42±144.65a	135.76±31.25b
	EN组	29	483.34±143.71	245.39±90.39	97.46±39.95d
	EIN组	29	471.59±128.52	116.46±47.34	30.13±8.12
IL-6	PN组	28	345.17±34.46	324.15±31.4	158.29±25.67b
	EN组	29	339.43±29.83	284.49±20.75	93.97±18.64d
	EIN组	29	356.26±34.68	286.32±18.39	36.43±8.24

^aP<0.05,

^bP<0.01 vs 同组入院时PN组;

^cP<0.05,

^dP<0.01 vs 同组入院时EN组.

2.2 3组治疗前后肝功能结果比较

入院时3组肝功能均处于异常状态; 7 d后, 3组肝功能均有一定程度的改善, 然EIN组改善程度明显优于PN组(P<0.05); 14 d后, EIN组肝功能均已恢复正常, 与PN组及EN组比较均有显著性差异, 有统计学意义(P<0.05或0.01, 表2).

表2 3组治疗前后肝功能指标比较 (mean±SD).

指标	分组	n	入院时	7 d	14 d
ALT(U/L)	PN组	28	117.29±58.35	97.29±34.29a	59.28±19.73b
	EN组	29	116.47±64.32	63.47±19.68	40.59±11.75c
	EIN组	29	125.58±69.20	61.32±14.57	34.27±11.38
AST(U/L)	PN组	28	152.29±31.62	115.29±35.28	82.49±28.18b
	EN组	29	156.18±36.74	98.47±24.66	67.31±14.57c
	EIN组	29	137.29±43.68	105.26±16.48	32.17±15.89
GGT(U/L)	PN组	28	325.28±38.19	235.68±15.29a	59.26±11.16b
	EN组	29	324.67±43.08	123.59±20.36	40.37±10.59d
	EIN组	29	304.58±19.35	110.35±16.37	11.36±5.28
TB	PN组	28	89.36±16.38	63.73±15.29	18.21±10.37b
(μmol/L)	EN组	29	89.17±13.64	65.29±10.14	16.39±11.16c
	EIN组	29	90.26±15.87	65.18±11.43	9.72±8.71
DB	PN组	28	72.69±18.36	53.83±15.38	22.75±9.73b
(μmol/L)	EN组	29	69.54±18.58	54.36±10.49	12.23±7.48
	EIN组	29	69.37±16.34	44.27±11.84	11.58±8.42

^aP<0.05,

^bP<0.01 vs 同组入院时PN组;

^cP<0.05,

^dP<0.01 vs 同组入院时EN组.

3 讨论

SAP肝损害发生机制仍不是很清楚, 目前研究认为肠源性内毒素血症在SAP肝损害中发挥重要作用, SAP时肠道组织缺血, 再灌注后产生大量氧自由基, 使肠黏膜受损, 加之SAP患者常采取静脉营养, 肠道缺乏食物刺激, 致肠黏膜萎缩, 使肠道屏障功能减弱, 肠道内的细菌和内毒素易位, 造成内毒素血症, 使SAP时远隔脏器功能受损[3,4]; 同时研究表明炎症因子如NO、NF-κB、IL等在SAP肝损害中亦发挥重要作用, 这些细胞因子参与SIRS和继发的其他脏器功能损害[5].

SAP多伴有肠源性内毒素血症(intestinal endotoxemia, IETM), 内毒素血症与SAP肝损害关系密切[6]. 在本试验中我们发现, 所有的SAP肝损害患者都存在内毒素血症, 且均有一个缓慢上升的过程, 这与邓群等[7]的动物实验研究结果是一致的. 同时我们发现, 使用EIN组的SAP肝损害患者内毒素下降速度明显快于PN及EN组, 显示EIN对肠道内毒素的移位有一定的抑制作用. TNF-α是炎症细胞因子家族中的重要成员, 其为SAP最早升高的细胞因子, 可直接作用于血管内皮细胞, 导致组织出血坏死, 他还可作为始动因子在细胞核亚细胞水平上激发一系列的级联反应, 诱导IL-6、IL-8等及其自身因子的产生[8]. 此外, TNF-α还是损伤远隔脏器的重要因子, 其水平与SAP的严重程度、病死率和预后呈明显正相关[9]. IL-6主要由单核细胞在TNF-α等诱导下产生, 其水平可反映SAP的严重程度, 其有强烈的致炎活性, 可直接作用于血管内皮细胞, 使其通透性增加, 导致大量炎性渗出, 亦可与TNF-α等协同, 构成炎性介质网络, 促使炎症的扩散, SAP时大量的IL-6产生, 通过趋化、激活中性粒细胞, 表达ICAM-1等黏附因子, 释放蛋白水解酶解产生活性氧代谢产物而导致胰腺及外周器官的损害[10]. 在本研究中我们可以发现, SAP肝损害患者均存在炎症因子的过度表达, 然EIN组能够有效地减少及抑制炎症因子TNF-α、IL-6的表达, 从而加快肝功能的恢复, 进一步验证了SAP肝损害的原因与炎症因子的表达密切相关[5].

SAP传统的治疗方式一般都得长期禁食和行PN, 以使胰腺得到充分的休息. 然而, PN导致肠道黏膜屏障功能出现障碍, 诱发细菌易位, 导致内毒素血症的产生[11], 从而对SAP的病情发展极为不利. 故目前都主张早期行EN, 因为肠黏膜的新陈代谢能量主要来自肠道营养物质, EN能有效的保护肠黏膜屏障, 防止细菌和内毒素的易位[12,13]. EIN可以增加肠黏膜和肝脏血流, 抑制肠道透性增加, 维持肠上皮细胞的完整性等, 防止肠道菌群失调, 减少内毒素易位的作用[14]. EIN中的Gln是机体内最丰富的条件非必需氨基酸, 约占总游离氨基酸的60%, 是肠黏膜上皮细胞等的主要能源物质, 能下调肠黏膜上皮细胞的凋亡, 增加肠道SIgA的分泌, 抑制细菌和内毒素的易位起到保护肠道生理屏障[15]; Arg可提高淋巴细胞对有丝分裂原的反应性, 刺激其增殖, 调节淋巴细胞和巨噬细胞分泌细胞因子; 促进NO的合成, 可扩张肠道血管, 改善肠道的缺血状态. Gln和Arg还能促进生长激素的合成和分泌, 通过刺激IL-2的同原受体直接或间接上调免疫功能. 三联活菌制剂能恢复肠道微生态平衡, 修复肠道菌膜屏障, 抑制肠道致病菌生长, 减少内毒素的产生[16].

本研究采用谷氨酰胺和双歧杆菌、乳酸杆菌作为免疫微生态营养的主要成分, 结果显示EIN组内毒素及炎症因子水平明显低于PN组及EN组, 肝功能恢复正常明显快于PN组和EN组. 故我们认为肠内免疫微生态营养可通过减轻肠道内毒素易位, 减轻全身炎症反应, 从而减轻肝脏功能的损害, 对SAP肝损害具有积极的保护作用, 其临床价值值得进一步的研究及应用.

评论

背景资料

重症急性胰腺炎(SAP)常并发全身炎症反应综合征和多器官功能障碍综合征. 肝脏是主要的受累的胰外器官之一, 肝损害与SAP病情发展和预后密切相关. 有效防护SAP肝损害对降低胰外器官损害, 减轻SAP复杂化具有重要意义.

同行评议者

周国雄, 主任医师, 南通大学附属医院消化内科

研发前沿

近年来研究发现, 内毒素及炎症因子在SAP肝损害发生发展中发挥关键作用, 逐渐成为国内外学者研究的热点之一. 同时, SAP肝损害的营养支持方式及其对SAP肝损害的影响作用亦是学者感兴趣的话题之一.

相关报道

徐桂芳等在2005年报道早期肠内免疫微生态营养, 能够补充犬的肠道正常菌群, 减少细菌移位, 从而减轻急性胰腺炎时的肝损害. 陈磊等研究显示肠内免疫微生态营养能够显著性的保护猪肠道屏障功能, 降低肠道的通透性, 减少细菌及内毒素的移位, 降低NF-κB的活性及细胞因子浓度, 维持促抗炎症反应平衡.

创新盘点

本文通过检测SAP肝损害患者的内毒素及炎症因子TNF-β、IL-6以及不同营养支持后的肝脏功能的改变, 从临床角度上探讨了肠内免疫微生态营养对肝损害患者的治疗作用.

应用要点

本研究阐述了内毒素及炎症因子TNF-α、IL-6对SAP肝损害发病中的作用, 并探讨了EIN与PN、EN治疗后的不同效果, 为临床防治SAP肝损害提供了有意义的参考价值, 对SAP肝损害新型营养制剂的研究开发具有一定的指导价值.

同行评价

本文探讨了肠内免疫微生态营养对重症急性胰腺炎肝损害及细胞因子的影响, 选题科学, 方法成熟, 对临床有一定的应用价值.

备注

编辑: 李军亮 电编:何基才

参考文献

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