放射性125I粒子治疗食管鳞癌的安全性及疗效

doi:10.11569/wcjd.v18.i29.3065

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出版物名称

世界华人消化杂志

ISSN

1009-3079

本文章的出版商

Baishideng Publishing Group Inc, 7041 Koll Center Parkway, Suite 160, Pleasanton, CA 94566, USA

基础研究 Open Access

世界华人消化杂志. 2010-10-18; 18(29): 3065-3071
在线出版日期: 2010-10-18. doi: 10.11569/wcjd.v18.i29.3065

放射性¹²⁵I粒子治疗食管鳞癌的安全性及疗效

吕进, 曹秀峰, 朱斌, 纪律, 肖建, 王冬冬, 陶磊, 王山, 安红银

吕进, 曹秀峰, 朱斌, 纪律, 王冬冬, 陶磊, 南京医科大学附属南京第一医院肿瘤外科江苏省南京市 210006

肖建, 复旦大学附属中山医院青浦分院上海市 201700

王山, 安红银, 盐城市肿瘤医院胸外科江苏省盐城市 224002

吕进, 硕士, 主治医师, 主要从事胸腹部肿瘤以手术为主的综合治疗.

作者贡献分布: 此课题由曹秀峰与吕进设计; 研究过程由吕进、朱斌、纪律、肖建、王冬冬、陶磊、王山及安红银操作完成; 研究所用试剂及分析工具由曹秀峰提供; 数据分析由吕进、朱斌及纪律完成; 本论文写作由吕进完成.

通讯作者: 曹秀峰, 教授, 主任医师, 博士生导师, 210006, 江苏省南京市, 南京医科大学附属南京第一医院肿瘤外科. cxf551101@sina.com.cn

收稿日期: 2010-06-17
修回日期: 2010-08-24
接受日期: 2010-08-31
在线出版日期: 2010-10-18

摘要

目的: 探讨¹²⁵I粒子在体内外对人ESCC的疗效和作用机制以及植入治疗胸段中晚期食管鳞癌(ESCC)的安全性及疗效.

方法: 细胞及动物实验: ¹²⁵I粒子植入体外培养的人食管鳞癌Eca-109细胞, 分A组不加粒子(对照组); B组0.2 mCi(低剂量组); C组0.4 mCi(中剂量组); D组0.8 mCi(高剂量组). 分析细胞克隆形成率、细胞凋亡指数和细胞周期分布情况; 建立裸鼠皮下移植性食管癌模型后, 对照组(A组, 不做任何处理)、假手术组(B组, 穿刺瘤体1次, 但不植入粒子)、低剂量组(C组, 0.2 mCi)、中剂量组(D组, 0.4 mCi)和高剂量组(E组, 0.8 mCi), 计算各组抑瘤率. 临床试验: 前瞻性研究, 入组时间为2000-2004年. 根据ESCC术前CT分期标准, 298例Ⅱ-Ⅲ期胸段ESCC患者随机分为术中联合125I粒子植入组及单纯手术组. 依据TPS所确定的剂量, A组术中直视下植入¹²⁵I粒子. 选用0.5 mCi的¹²⁵I粒子20-40粒, 总活度在10-30 mCi, 肿瘤匹配周边剂量60-70 Gy, 术后行粒子验证和质量评估. 观察患者术后并发症、监测局部复发情况、评价患者疗效.

结果: 细胞克隆形成率B、C、D组均低于A组(P<0.05); C、D组均低于B组(P<0.01); C、D组无统计学差别(P>0.05). 细胞凋亡指数B、C、D组均高于A组(P<0.01); C、D组均高于B组(P<0.01), C、D组无统计学差别(P>0.05). 随粒子剂量增加, G2/M期细胞所占比例增高, 各组之间均有统计学意义(P<0.01). 动物实验中, 瘤体积C、D、E组明显小于A组(P<0.05), D、E组均小于C组(P<0.05), 但D、E组之间无统计学意义(P>0.05); B、A组瘤体积相比无统计学意义(P>0.05). 临床试验中, 术中联合¹²⁵I粒子植入组术后粒子验证无移位、脱落, 质量评估满意. 术中联合¹²⁵I粒子植入组与单纯手术组局部复发率分别为14.9%、38.7%, 差异有统计学意义(P<0.05). 术中联合¹²⁵I粒子植入组术后3 mo有效率(CR+PR)高于单纯手术组, 差异有统计学意义(78.8% vs 30.3%, P<0.05). 二组并发症比较无统计学意义(P>0.05). 术中联合¹²⁵I粒子植入组与单纯手术组1年生存率之间的差异无统计学意义(P>0.05), 术中联合¹²⁵I粒子植入组3、5、7年生存率均高于单纯手术组, 差异有统计学意义(64% vs 52%, 42.7% vs 34.5%, 25.1% vs 12.6%, 均P<0.05).

结论: 术中联合¹²⁵I粒子植入治疗中晚期ESCC是简单、安全、有效的方法, 可降低局部复发率, 延长患者生存期.

关键词: 食管鳞癌; 近距离放射疗法; ¹²⁵I粒子; 胸外科

引文著录: 吕进, 曹秀峰, 朱斌, 纪律, 肖建, 王冬冬, 陶磊, 王山, 安红银. 放射性¹²⁵I粒子治疗食管鳞癌的安全性及疗效. 世界华人消化杂志 2010; 18(29): 3065-3071

¹²⁵I seed implantation brachytherapy for esophageal squamous cell carcinoma

Jin Lv, Xiu-Feng Cao, Bin Zhu, Lv Ji, Jian Xiao, Dong-Dong Wang, Lei Tao, Shan Wang, Hong-Yin An

Jin Lv, Xiu-Feng Cao, Bin Zhu, Lv Ji, Dong-Dong Wang, Lei Tao, Department of Oncological Surgery, Nanjing First Hospital Affiliated to Nanjing Medical University; Oncology Center of Nanjing Medical University, Nanjing 210006, Jiangsu Province, China

Jian Xiao, Qingpu Branch of Zhongshan Hospital Affiliated to Fudan University, Shanghai 201700, China

Shan Wang, Hong-Ying An, Department of Thoracic Surgery, Yancheng Tumor Hospital, Yancheng 224002, Jiangsu Province, China

Correspondence to: Professor Xiu-Feng Cao, Department of Oncological Surgery, Nanjing First Hospital Affiliated to Nanjing Medical University; Oncology Center of Nanjing Medical University, Nanjing 210006, Jiangsu Province, China. cxf551101@sina.com

Received: June 17, 2010
Revised: August 24, 2010
Accepted: August 31, 2010
Published online: October 18, 2010

Abstract

AIM: To evaluate the safety and efficacy of intraoperative ¹²⁵I seed implantation for advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC).

METHODS: Eca-109 cells cultured in vitro were divided into four groups: cells untreated (control group) and those treated with low- (0.2 mCi), medium- (0.4 mCi) and high-dose ¹²⁵I seeds (0.8 mCi). After ¹²⁵I seed implantation, the cloning efficiency, apoptotic index and cell cycle of Eca-109 cells were detected. For animal experiment, Eca-109 cells were inoculated subcutaneously in the right femoribus internus of nude mice. ESCC-bearing mice were then divided into five groups: mice untreated (control group), mice undergoing spurious operation (prick into the tumor without implanting seeds), and those treated with low- (0.2 mCi), medium- (0.4 mCi) and high-dose ¹²⁵I seeds (0.8 mCi). Tumor volume was then evaluated. For clinical trial, 298 patients with phase II to III ESCC were randomized into two groups: patients undergoing both surgery and intraoperative ¹²⁵I seed implantation and those undergoing surgery alone. Postoperative complications were observed. The short- and long-term efficacy of ¹²⁵I seed implantation was followed up.

RESULTS: The cloning efficiency of cells of the three treatment groups was significantly lower than that of control cells (all P < 0.05). The cell cloning efficiency was also significantly lower in cells treated with high- and medium-dose ¹²⁵I seeds than in those treated with low-dose ¹²⁵I seeds (both P < 0.01) though no significant difference was noted between the high- and medium-dose groups (P > 0.05). The apoptotic index (AI) of cells of the three treatment groups was significantly higher than that of control cells (all P < 0.01). The apoptotic index (AI) was also significantly higher in cells treated with high- and medium-dose ¹²⁵I seeds than in those treated with low-dose ¹²⁵I seeds (both P < 0.01) though no significant difference was noted between the high- and medium-dose groups (P > 0.05). The percentage of G₂/M phase cells increased with the enhancement of the ¹²⁵I seed activity (P < 0.01). The reduced rates of tumor growth in mice treated with ¹²⁵I seeds were statistically higher than that in control mice. There was no statistical difference in the reduced rate of tumor growth between control mice and mice undergoing spurious operation (P > 0.05) as well as between mice treated with high- and medium-dose ¹²⁵I seeds. In patients undergoing ¹²⁵I seed implantation, no displacement or loss of seeds occurred. The local recurrence rate was significantly lower (14.9% vs 38.7%, P < 0.05) and the rate of complete response (CR) plus partial response (PR) was significantly higher (78.8% vs 30.3%, P < 0.05) in patients undergoing intraoperative ¹²⁵I seed implantation than in those undergoing surgery alone. There were no statistical differences in the incidence of complications and the 1-year survival rate (both P > 0.05) between the two groups of patients. However, the 3-, 5-, and 7-year survival rates were statistically higher in patients undergoing surgery alone than in those undergoing intraoperative ¹²⁵I seed implantation (64% vs 52%, 42.7% vs 34.5% and 25.1% vs 12.6%, all P < 0.05).

CONCLUSION: Intraoperative ¹²⁵I seed implantation brachytherapy can reduce local recurrence and improve survival in patients with ESCC and therefore represents a safe, effective and simple approach for ESCC.

Key Words: Esophageal squamous cell carcinoma; Brachytherapy; ¹²⁵I seed; Thoracic surgery

Citation: Lv J, Cao XF, Zhu B, Ji L, Xiao J, Wang DD, Tao L, Wang S, An HY. ¹²⁵I seed implantation brachytherapy for esophageal squamous cell carcinoma. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2010; 18(29): 3065-3071
URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v18/i29/3065.htm
DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v18.i29.3065

0 引言

食管鳞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)是世界上常见的恶性肿瘤之一, 居世界癌性死因第7位[1], 居我国癌性死因第4位, 复发转移仍是治疗失败的主要原因. 单纯手术治疗晚期ESCC患者, 其5年生存率只有10%-20%[2,3]. 可否在术中联合永久性植入¹²⁵I放射性粒子治疗ESCC, 尚缺乏系统性研究. 本研究将通过¹²⁵I粒子照射体外培养的人ESCC细胞和体内植入治疗裸鼠移植食管癌, 探讨放射性¹²⁵I粒子组织间植入近距离放疗在体内外对人ESCC的疗效及作用机制, 同时在此基础上对术中联合¹²⁵I粒子植入治疗中晚期ESCC进行前瞻性研究.

1 材料和方法

1.1 材料

人ESCC Eca-109细胞购于中国科学院上海分院细胞研究所, ¹²⁵I放射性粒子中国同位素公司上海欣科医药有限公司提供, ♂BABL/C裸鼠购于中国科学院上海分院实验动物中心. 2000-08/2004-08, 共958例患者均经内镜活检、病理组织学诊断为ESCC. 根据术前CT分期标准[3], 298例Ⅱ-Ⅲ期患者相继入组, 随机分为术中联合125I粒子植入组及单纯手术组. 入组前均与患者签署治疗知情同意书.

1.2 方法

1.2.1 细胞及动物实验: (1)细胞培养: 人ESCC Eca-109细胞培养于高糖型DMEM培养液中, CO₂恒温培养箱培养. 当细胞生长至覆盖瓶壁80%左右时进行传代, 传至4-5代后用于实验. (2)细胞克隆形成率及细胞凋亡和细胞周期分析: 实验细胞0.25%胰酶消化液消化, 吹打, 接种于培养皿, CO₂恒温培养箱培养, 将不同剂量¹²⁵I粒子植入后继续培养, 第1-7天观察形成的细胞团, 计克隆形成数、绝对克隆形成率(absolute colony forming efficiency, CFE)和相对克隆形成率(relative colony forming efficiency, RFE). 粒子照射1 wk后将各组细胞以0.25%胰酶消化液消化, 离心, PBS漂洗, 孵育缓冲液混匀, 室温、避光下孵育15 min, 流式细胞仪定量检测, 计算细胞凋亡指数(apoptotic index, AI). 终浓度悬浮细胞70%乙醇固定, 过夜, 离心, 0.1%的PI染液室温下避光染色30 min, 流式细胞仪进行细胞周期检测. 应用Cell Quest软件分析. (3)体内植入¹²⁵I抑瘤分析: 健康♂SPF级BABL/C裸鼠30只, 实验裸鼠右侧大腿根部外侧注射1×10⁷/mL Eca-109细胞悬液1 mL, 分笼饲养, 观察肿瘤体积长至1 cm×1 cm×1 cm左右后, 取20只随机分为不同剂量¹²⁵I粒子植入组, 分为对照组(A组, 不做任何处理)、假手术组(B组, 植入针穿刺瘤体1次, 不植入粒子)、低剂量组(C组, 瘤体中心植入7.4×106 Bq ¹²⁵I粒子1枚)、中剂量组(D组, 植入14.8×106 Bq ¹²⁵I粒子1枚)和高剂量组(E组, 植入29.6×106 Bq 125I粒子1枚). 30 d后处死裸鼠, 计算瘤体大小和肿瘤抑制率.

1.2.2 临床研究: (1)入组治疗资料: CT等所有检查结果的采集和评估均由肿瘤学专家执行. 应用计算机三维治疗计划系统(treatment planning system, TPS)术前或术中制定治疗计划. 依据TPS所制定的剂量, 术中直视下125I粒子(北京原子高科提供)组织间植入. 选用0.5 mCi的¹²⁵I粒子20-40粒, 总活度在10-30 mCi, 匹配周边剂量(matched peripheral dose, MPD)60-70 Gy, 粒子间距10 mm, 距大血管、支气管、吻合口等重要部位≥5 mm. 对胸中下段食管癌于胃左动脉旁、腹腔动脉旁、隆突前后及瘤床处布源; 对胸中上段食管癌于隆突前后、后纵隔、沿奇静脉以及瘤床处布源. 植入后即刻超声探查, 粒子分布不均时在"冷点"区补种粒子, 术后通过影像学手段(CT、X片)行粒子验证和质量评估. 两组均根据术中情况行食管癌根治术、姑息性减瘤手术或食管胃转流术. 术后患者均采用PF方案, 即顺铂(DDP)20-30 mg, iv, d1-5; 氟尿嘧啶(5-FU)1 000-1 250 mg, iv, d1-5. (2)入组疗效评估: 观察患者术后并发症; 通过CT监测肿瘤影像学、局部复发情况; 近期疗效评定按WHO相关肿瘤评定标准: 肿瘤消失维持1 mo为完全缓解(complete response, CR), 体积缩小50%以上维持1 mo为部分缓解(partial response, PR), 缩小不足50%为无变化(no change, NC)或稳定(stable disease, SD), 肿瘤体积增大>25%或有新病灶出现为进展(progress of disease, PD), 有效为CR+PR. 随访所有患者术后1、3、5、7年生存率.

统计学处理 细胞及动物实验采用STATA 10.0分析统计学数据, 各组数据表示采用mean±SD, 各组间细胞克隆形成率、细胞凋亡率与细胞周期变化率用Chi-square Test法分析, 粒子近距离照射后裸鼠移植瘤体积等各组数据行t检验, 对不同粒子剂量照射的各组裸鼠移植瘤生长抑制率进行χ²检验; 临床研究采用STATA 10.0分析统计学数据, 一般资料组间差异运用χ²检验比较, 绘制Kaplan-Meier生存曲线, 生存分析采用Log-rank检验. P<0.05差异有统计学意义.

2 结果

2.1 细胞及动物实验

2.1.1 细胞克隆形成率: 对照组中克隆形成较为均匀, 各实验组中粒子周围细胞克隆形成相对较少, 远离粒子1 cm以上, 细胞克隆形成明显增多. 7 d后各实验组细胞克隆形成率均低于对照组(P<0.05), 中(0.4 mCi)、高(0.8 mCi)剂量组与低剂量组(0.2 mCi)比较均有统计学意义(P<0.01), 中高剂量比较差别无统计学意义(P>0.05, 图1, 2).

图1 植入¹²⁵I放射性粒子3 d后各组细胞克隆形成率. 各组细胞克隆形成率逐渐趋于平稳, 差距渐趋明显.

图2 Eca-109细胞克隆形成(×200). A: 未经粒子照射, 细胞呈典型鳞状细胞癌表现, 癌细胞异形明显, 细胞团较紧密; B: 经0.2 mCi粒子照射后, 可见被照射细胞有坏死表现, 出现少量核碎裂; C: 经0.4 mCi粒子照射后, 可见明显细胞坏死, 核碎裂、核溶解、细胞模糊无结构, 细胞克隆形成较松散; D: 经0.8 mCi粒子照射后, 细胞坏死、核碎裂、核溶解、细胞模糊无结构, 细胞克隆形成更加松散.

2.1.2 细胞凋亡: 各实验组与对照组的AI值差异均有统计学意义(P<0.01), 中高剂量组与低剂量组比较均有统计学意义(P = 0.000), 中高剂量组比较无统计学意义(P = 0.209).

2.1.3 细胞周期变化: 随粒子剂量的增加, G₂/M期比例增高, S期细胞逐渐减少, 各组之间均有统计学意义(P<0.01); 各实验组细胞G₀和G₁期百分比与对照组比较无统计学意义(P>0.05).

2.1.4 抑瘤率分析: 实验组瘤体1 wk左右生长趋停止, 约10 d后体积开始缩小, 对照组肿瘤继续生长. 30 d后各实验组抑瘤率均高于对照组(P<0.05), 中高剂量组与低剂量组相比均有统计学意义(P<0.05), 中高剂量组之间相比无统计学意义(P = 0.150). 空白剂量组和对照组相比无统计学意义(P = 0.255).

2.2 临床研究结果

术前患者资料见表1. 观察时间从术后截止2008-08-31(中位随访时间42 mo, 95%CI: 37-55), 298例患者中290例获随访, 8例失访(统计列为截尾数据), 目前仍继续随访中. ¹²⁵I粒子植入组术后粒子验证无移位、脱落; MPD 60-70 Gy, 100%剂量的靶体积(V₁₀₀)>90%, 90%的靶区剂量(D₉₀)>MPD, 提示应用剂量合理可行, 质量评估满意, 无需补种粒子. 随访中无患者死于手术及粒子治疗, 69.4%死于局部复发和远处转移, 术中联合¹²⁵I粒子植入组及单纯手术组局部复发率分别为14.9%和38.7%, 比较差异有统计学意义(χ² = 10.0719, P = 0.002). 术中联合¹²⁵I粒子植入组手术切除率94.7%, 25例行减瘤手术, 8例行转流手术; 单纯手术组手术切除率95.3%, 26例行减瘤手术, 7例行转流手术. 两组根治性切除率(78.0% vs 77.7%)、姑息性切除率(16.7% vs 17.6%)、转流手术率(5.3% vs 4.7%)比较差异无统计学意义(χ² = 0.0901, P = 0.956). 对于食管癌无法切除者(转流手术), 术中联合¹²⁵I粒子植入组有效率(CR+PR)78.8%(26/33), 与单纯手术组有效率30.3%(10/33)比较差异有统计学意义(χ² = 15.6444, P = 0.000); 术中联合¹²⁵I粒子植入组发生反流性食管炎26例(17.3%), 肺部感染1例(0.6%), 单纯手术组发生反流性食管炎28例(18.9%), 吻合口漏、吻合口狭窄、肺部感染各1例(0.7%), 并发症比较差异无统计学意义(χ² = 1.8068, P = 0.613). 两组间1年生存率比较差异无统计学意义(χ² = 0.72, P = 0.3970), 但3、5、7年生存率比较差异有统计学意义(χ₁² = 4.67, P₁ = 0.0307; χ₂² = 5.85, P₂ = 0.0156; χ₃² = 10.76, P₃ = 0.0010), 中位生存期比较差异有统计学意义(55 mo 95%CI: 48-62 vs 37 mo 95%CI: 32-45, χ² = 7.98, P = 0.004, 图3). 亚组中pTNM分期为Ⅱ期患者术中联合¹²⁵I粒子植入组和单纯手术组中位生存期比较差异有统计学意义(51 mo 95%CI: 40.6-54.7 vs 47 mo 95%CI: 37.3-54.9, χ² = 5.57, P = 0.0183, 图4). 食管癌术后病理分期及并发症、死因见表2, 食管癌术后近期疗效评价见表3, 影像学检查(CT)见图5.

表1 298例ESCC患者术前一般资料.

	术中联合¹²⁵I粒子植入组(n = 150)	单纯手术组(n = 148)	χ²值	P值
男:女	81:69	82:66	0.0594	0.807
年龄(岁)			0.1100	0.991
40-	23	21
50-	45	44
60-	59	59
70-	23	24
肿瘤分段			0.9863	0.610
上胸段	27	29
中胸段	78	69
下胸段	45	50
CT分期			0.0072	0.932
Ⅱ	31	30
Ⅲ	119	118

术前CT分期按照以下标准: Ⅰ: 肿瘤局限于食管腔内或管壁厚度在3-5 mm; Ⅱ: 管壁厚度>5 mm, 但未侵犯纵隔, 无远处转移; Ⅲ: 肿瘤侵犯邻近纵隔结构; Ⅳ: 出现远处转移.

表2 食管癌术后病理分期及并发症、死因 n(%).

	术中联合¹²⁵I粒子植入组(n = 150)	单纯手术组(n = 148)	n = 298	χ²值	P值
手术切除				0.0901	0.956
根治性	117(78.0)	115(77.7)	232(77.9)
姑息性	25(16.7)	26(17.6)	51(17.1)
无法切除(转流手术)	8(5.3)	7(4.7)	15(5.0)
病理分期				0.5139	0.773
Ⅱa	9(6.0)	10(6.7)	19(6.4)
Ⅱb	19(12.7)	15(10.1)	34(11.4)
Ⅲ	122(81.3)	123(83.1)	245(82.2)
并发症				1.8068	0.613
反流性食管炎	26(17.3)	28(18.9)	54(18.1)
死因				18.5837	0.000
局部复发	20(14.9)	55(38.7)	75(27.2)
远处转移	65(48.5)	67(47.2)	132(47.8)
后续治疗(化疗)	26(19.4)	10(7.0)	36(13.0)
不相关原因	23(17.2)	10(7.0)	33(12.0)

表3 未行根治术的食管癌患者近期疗效评价 n(%).

	术中联合¹²⁵I粒子植入组(n = 33)	单纯手术组(n = 33)	n = 66	χ²值	P值
近期疗效				15.6444	0.000
CR	6(18.2)	0(0.0)	6(9.0)
PR	20(60.6)	10(30.3)	30(45.5)
SD	5(15.2)	1(3.0)	6(9.0)
PD	2(6.1)	22(66.7)	24(36.4)

CR: 全缓解; PR: 部分缓解; SD: 无变化; PD: 进展.

图3 术后食管癌患者总体生存曲线.

图4 术后食管癌患者pTNM分期为Ⅱa+Ⅱb生存曲线.

图5 CT示某患者食管癌术后病灶的变化. A: 姑息性切除后术中植入粒子1 wk; B: 3 mo后病灶渐消失; C: 1年后病灶与前片比较基本无变化.

3 讨论

¹²⁵I粒子植入组织间近距离放疗具有高度适形放疗的特点, 同时拥有微创、损伤轻微、并发症少、使用便易等优势, 在治疗一些恶性实体肿瘤方面已取得满意疗效[4-9]. 然而, ¹²⁵I粒子植入治疗ESCC目前仍少有报道. 本研究显示, ¹²⁵I粒子可明显抑制人ESCC Eca-109细胞克隆形成, 随放射剂量的增加对细胞凋亡的诱导越明显, 随距离增加渐降低, 可使G₂-M期比例增高, 并与粒子剂量成正比. 体内植入可使移植瘤体积明显缩小, 抑瘤率随剂量的增加而增大. 说明¹²⁵I粒子可有效抑制人ESCC Eca-109细胞克隆形成率, 诱导细胞凋亡, 并通过把细胞阻滞在G₂/M期而延迟细胞分裂, 抑制其增殖能力, 且裸鼠瘤体内植入可有效缩小肿瘤体积, 杀伤ESCC细胞. 虽中高剂量组疗效无差异, 但考虑到高剂量副作用较大, 应以中剂量为宜. 单枚¹²⁵I粒子的推荐剂量为0.4-0.8 mCi.

同时在此基础上, 本中心对术中联合¹²⁵I粒子植入治疗胸段中晚期ESCC患者进行了长期随访研究. 由于很少有一种积极的手术方法适用于颈段食管癌, 故并未将其纳入. 研究显示A组及B组术后并发症比较无统计学意义(P>0.05). 对于近期疗效的评价, 食管癌无法切除者A组及B组比较差异有统计学意义(P<0.05). 同时二组死亡率比较差异有统计学意义(P<0.05), 且A组死于局部复发的患者显著降低(P<0.05). 本研究排除了不同手术方法对中晚期ESCC患者生存率的影响, 并排除不适合手术的Ⅳ期食管癌患者. 3、5、7年生存率分析显示A组可显著提高长期生存率, 并具统计学意义(P<0.05), 两组1年生存率之间的差异无统计学意义(P>0.05). 同时亚组分析发现pTNMⅡ期患者A组中位生存期高于B组, 并具统计学意义(P<0.05), 这也提示生存期的延长可能获益于粒子植入后局部复发率的降低, 显示术中联合¹²⁵I粒子植入也适用于Ⅱa或Ⅱb患者, 扩大了相应适应证. 本研究采用¹²⁵I粒子单粒活度0.5 mCi, MPD 60-70 Gy是合理的, 疗效及预后较佳. 相对于外放疗, 术中¹²⁵I粒子植入治疗有以下优点: (1)¹²⁵I粒子植入与手术结合, 有望缩小手术的解剖范围, 扩大治疗范围. 术后残留部位即时得到放射治疗, 尽可能减少癌细胞的再增殖; (2)在瘤床及淋巴结转移途径布源, 可提高治疗效果, 抑制肿瘤细胞的转移, 同时可减轻手术创伤和对正常组织的干扰, 有助术后恢复. 术中行粒子植入时, 靶区完全显露在视野中, 几何丢失几率明显减少, 具有高度适形性、局部控制和持续低剂量等优点, 并减少了外放疗常见并发症的出现; (3)对患者术后恢复无影响, 可明显改善患者生活质量; (4)操作简单易行、安全、有效, 患者易接受. 因此, 手术联合¹²⁵I粒子植入治疗中晚期ESCC简单、安全、有效.

然而, 影响其疗效的因素有多方面. 结果显示术中联合¹²⁵I粒子植入治疗中晚期ESCC虽局部复发率降低, 但仍有大部分患者死于远处转移, 占48.5%. 因此, 合理的后续综合治疗是必须的. 关键问题在于如何区分哪些患者能得益于¹²⁵I粒子植入疗法, 这仍需进一步研究.

总之, 本研究通过体内外及临床研究显示, 选择合适的患者于术中联合125I粒子植入治疗中晚期ESCC可降低局部复发率, 延长患者生存期.

背景资料

ESCC是世界上常见的恶性肿瘤之一, 居世界癌性死因第7位, 居我国癌性死因第4位. 复发转移仍是治疗失败的主要原因. 单纯手术治疗晚期ESCC患者, 其5年生存率只有10%-20%. 可否在术中联合永久性植入¹²⁵I放射性粒子治疗ESCC, 尚缺乏系统性研究.

同行评议者

李华, 副教授, 中山大学附属第三医院肝脏外科

研发前沿

¹²⁵I粒子植入组织间近距离放疗具有高度适形放疗的特点, 同时拥有微创、损伤轻微、并发症少、使用便易等优势, 在治疗一些恶性实体肿瘤方面已取得了满意的疗效. 然而, ¹²⁵I粒子植入治疗ESCC目前仍少有报道.