修回日期: 2010-03-30
接受日期: 2010-04-20
在线出版日期: 2010-05-18
部分患者无明显临床症状, 故当从病机出发探讨非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)的中医病名, 如"肝癖". NAFLD的发病与饮食、劳逸及精神因素等有关, 但目前对不同病因之间的区别缺乏深入研究. 痰瘀互结、痹阻肝络是NAFLD的病机共性, 但不同阶段之间的具体病机存在差异, 目前对此研究不足. NAFLD的治疗有辨证论治、专法专药, 以及辨病辨证相结合等, 但均缺乏严谨有效的评价体系, 对患者生存质量也不够重视. 实验研究集中体现在证候及单味药物治疗机制的研究上, 但存在造模方式未体现中医特色, 以及中药安全性和中药复方机制研究不足的问题.
引文著录: 李军祥, 陈润花, 苏冬梅, 李立. 中医药治疗非酒精性脂肪性肝病研究述评. 世界华人消化杂志 2010; 18(14): 1443-1451
Revised: March 30, 2010
Accepted: April 20, 2010
Published online: May 18, 2010
As some patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) have no obvious clinical symptoms, we propose that NAFLD should be named "Ganpi" in Chinese medicine (CM) since it better reflects the pathogenesis of the disease. Although it is believed that the development of NAFLD is related to improper diet, irregular lifestyle habits and emotional disturbance, there is no thorough research on the differences among the syndromes resulting from these causes. The accumulation of phlegm and blood stasis in the liver collateral is the common pathogenesis of various types of NAFLD. At present, there are insufficient data concerning detailed pathological changes in different stages of NAFLD. The therapies for NAFLD include: treatment based on syndrome differentiation, specific recipes and drugs, and treatment based on the combination of disease differentiation and syndrome differentiation. However, the efficacy evaluation system is not rigorous and effective, and little importance is attached to the quality of life of NAFLD patients. Most experimental studies concentrate on syndrome and therapeutic mechanism of a single herb, and few studies focus on the safety of herbs and the mechanism of compound prescriptions.
- Citation: Li JX, Chen RH, Su DM, Li L. Advances in management of nonalcoholic fatty liver disease by Chinese medicine. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2010; 18(14): 1443-1451
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v18/i14/1443.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v18.i14.1443
非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的, 病变主体在肝小叶的, 以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变性和脂肪贮积为病理特征的临床病理综合征, 包括非酒精性单纯性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver, NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)和非酒精性脂肪性肝硬化(non-alcoholic cirrhosis)三种主要类型[1]. 研究发现, NAFLD在普通人群中的发病率约为20%, NASH为2%-3%, 2型糖尿病和肥胖患者发病率高于此值[2]. 近年来, 随着我国社会经济的发展, 人们生活习惯和饮食结构的改变以及B超等影像检查的普及, NAFLD的发病率及检出率逐年增加, 已经严重威胁着我国人民的身体健康. 20世纪90年代开始, NAFLD已成为发达国家和地区最常见的肝脏疾病之一, 成为健康体检者血清转氨酶异常的首要原因[1,3], 其重要性得到广泛重视. NAFLD的中医药研究也逐渐兴起, 尤其是近年来, 中医药对NAFLD的研究进一步深化, 取得了一些新进展, 但还存在许多问题, 需要进一步研究及探讨. 现对中医药治疗NAFLD研究进展作一评述.
NAFLD是现代医学中的一种病理学概念, 在传统中医学中目前尚无统一规范的病名. 从文献报道来看, 诸医家或从症状命名, 或从病因病机命名, 将其归属于"胁痛"、"痞满"、"肝胀"、"肝痞"、"肝癖"、"肝着"、"积聚"、"痰证"、"痰浊"、"湿阻""瘀证"、"肥气"、"积证"等范畴. 我们认为, NAFLD临床表现有轻有重, 部分患者没有明显的临床症状, 因此不宜以症状进行命名, 而应从病因病机角度进行命名. 虽然NAFLD呈慢性过程, 在不同时期, 其病因病机有一定差别, 但痰瘀痹阻肝络的病因病机贯彻始终, 故我们认为以"肝癖"作为本病的病名, 基本概括了其病位、病机特点.
现代医家对于NAFLD的病因病机的认识, 大多根据自己的临床经验, 提出了各自的观点. 就病因而言, 袁洋等[4]通过对112例NAFLD患者的分析, 认为NAFLD的发病与饮食、劳逸、精神、他病失治转变、手术创伤等因素相关; 张冀萃等[5]认为NAFLD的病因为过食肥甘厚味、情志失调以及久病体虚; 石拓等[6]总结梅国强教授的经验, 认为NAFLD的发病与饮食失节、情志不畅、好逸恶劳、脾胃本虚以及感受湿热之邪等有关; 王微等[7]认为NAFLD的发病外责之于嗜食肥甘, 内则责之于脾失健运. 许兵华等[8]认为除与饮食不节、起居无常等因素有关之外, NAFLD的发病还与体质因素有关; 朱小区等[9]也认为NAFLD的发病与先天禀赋相关.
从上述可知, 虽然诸医家对NAFLD的病因认识有所不同, 但均认为饮食、劳逸、精神以及他病失治等因素与NAFLD的发病相关. 这与许雪荷等[10]系统总结了近10年来关于中医药治疗NAFLD的文献后所得出的结论基本一致. 此外, 虽然有医家提出了脏腑虚损是NAFLD发病的因素, 但相较之下, 诸医家更注重饮食、劳逸、精神等因素. 孟萍等[11]等通过对抚州市2 000名居民体质情况的调查, 发现NAFLD患者中, 痰湿体质所占的比例最高. 这正说明了饮食因素所导致的痰湿内生是NAFLD发病的主要因素. 任何事物的发生发展都是诸多因素共同作用的结果, 但对于不同个体而言, 每一因素所起作用是不同的. 因此, 我们认为对于不同人群而言, 各病因所起作用的程度不一. 对年青人而言, 以饮食、劳逸以及精神等因素为主, 部分幼年及青少年患者则应考虑先天禀赋的因素; 而对于中老年患者, 尤其是老年患者, 则更多考虑内因的主导性, 尤其是随年龄增长而出现, 脾肾亏虚, 而导致肝脾肾功能失调.
就病机而言, 多数医家认为NAFLD为本虚标实之病, 病位在肝, 与肝、脾、肾等密切相关, 其病机为脾肾亏虚, 肝失疏泄、脾失健运、湿热内蕴、痰浊郁结、气滞血瘀、痰瘀互结, 而最终形成湿、痰、瘀、热互结, 痹阻肝脏脉络而发为NAFLD. 但不同医家对NAFLD病机认识的侧重点不同, 或侧重于本虚, 或侧重于邪实. 就侧重本虚而言, 如朱小区等[9]强调脾肾阳虚; 金钊等[12]也认为NAFLD的发病与元气的盛衰密切相关, 元气虚衰, 脏腑功能衰弱, 病理产物随之而生, 痰、瘀、食、脂、气聚积体内, 而元气又与脾肾密切相关; 苏经格[13]则认为NAFLD普遍存在脾虚; 而付静等[14]、刘敏等[15]则指出了NAFLD存在肝肾阴虚的病机. 就侧重邪实而言, 杨晋原等[16]、刘洪波等[17]强调肝郁的普遍性; 闫智勇[18]亦强调肝郁的重要性, 并从肝主疏泄对脾胃功能的影响, 阐述了肝失疏泄对脂质代谢输布的影响; 而张冀萃等[5]强调痰瘀互结; 陈丽华等[19]强调气滞、瘀、痰、湿、食等; 曾映荷等[20]强调气滞湿阻; 王京齐等[21], 凌嫚芝[22]强调痰湿凝滞、血瘀阻络; 党中勤等[23]强调痰瘀膏浊沉积于肝. 黄静娟等[24]、车念聪[25]即指出痰瘀热结是NAFLD病机的关键, 并分别阐述了肝、脾、肾三脏功能失调, 导致痰瘀热结的机制. 更多的医家则认为NAFLD的病机复杂多样, 涉及多脏腑, 且虚实夹杂, 寒热错杂.
虽然诸医家对NAFLD的病机认识各不相同, 但对痰瘀互结, 痹阻肝络发病机制的认识是相同的. 我们认为作为一个病, NAFLD是有其共性的. 即NAFLD为脂肪在肝脏的异常堆积, 而脂肪属痰湿之邪, 因此, 痰湿为患是NAFLD的病机共性. 肝脏的脂肪性病变为有形病变, 故瘀血也是NAFLD的病机共性. 其中, 痰湿属气分, 瘀血属血分, 从气病及血来推断, 当为先痰后瘀. 虽然痰湿的产生与多种因素相关, 但脾虚不运是关键环节, 尤其是NAFLD多见于肥胖、高血脂、糖尿患者群, 从临床来看, 通过健脾及饮食调节可以治疗NAFLD, 也反证了NAFLD脾虚的普遍存在. 因此, 就脏腑虚损而言, 脾虚是NAFLD的病机共性. 至于其他脏腑的虚损, 虽然具有一定的趋向, 但均属个体差异, 是NAFLD的特性病机.
西医治疗NAFLD主要针对病因及相关因素治疗, 效果不甚满意, 而中医药在治疗NAFLD上具有很大的优势. 从文献报道来看, 中医药对NAFLD的治疗主要有以下几种情况.
即根据患者临床表现, 四诊合参, 断识病因病机, 进而处方用药. 如曹建春[26]分3型进行论治: 痰浊中阻型, 治以燥湿化痰祛浊, 方用二陈汤合三子养亲汤加减; 脾气虚弱型, 治以益气健脾化痰, 方用参苓白术散加减; 气滞血瘀型, 治以理气活血、化瘀通络, 方用血府逐瘀汤加减. 治疗脂肪肝60例, 显效38例, 有效18例, 无效4例, 总有效率93.3%. 刘敏等[15]将NAFLD分为痰湿阻滞、肝郁脾虚、瘀血阻络、肝肾阴亏4型, 分别采用理气化痰、祛湿泄浊, 疏肝健脾、理气活血, 活血化瘀、祛痰散结, 养肝益肾、补益精血等不同治法. 罗军[27]则分5型: 脾虚痰湿型, 治以健脾化湿, 方药以参苓白术散或二陈平胃散加减; 肝郁气滞型, 治以疏肝理气, 方药以柴胡疏肝散加减; 湿热蕴结型, 治以清热化湿, 方药以龙胆泻肝汤加减; 瘀血阻络型, 治以活血化瘀通络, 方药以旋覆花汤或复元活血汤加减; 肝肾亏虚型, 治以补益肝肾, 方药以六味地黄丸加减. 刘氏还指出, 脾虚痰湿者脂质沉积较轻, 而痰瘀互结型则较重. 孟萍等[28]等通过对2 000例普通人群的调查, 发现NALFD患者具有8种体质, 其中以痰湿质、湿热质、气虚质和瘀血质为多, 并在此基础上提出了NAFLD患者不同体质的调养方案.
即针对病机共性制定辨病方, 再与辨证论治相结合, 根据患者临床表现加减变化. 如刘文全等[29]认为气滞、痰郁、血瘀是NAFLD的主要病理变化, 并从病程发展的角度, 将本病分为肝气郁滞、痰湿内盛、痰瘀互结3型, 治疗上采用辨病方(丹参、决明子、生山楂、泽泻、桃仁)与辨证论治相结合(肝气郁滞加柴胡、郁金、枳壳、白芍、当归、香附; 痰湿内盛加法半夏、苍术、陈皮、厚朴、车前子、生甘草; 痰瘀互结加海藻、泽兰、莪术、王不留行). 再如杨钦河等[30]将NAFLD分为早、中、晚3期, 每期有不同的病机特点, 早期以疏肝健脾为主加减治疗, 中期以清热祛湿化痰为主加减变化, 晚期则用化痰散结、活血通络之法化裁. 又如盛国光等[31]认为NAFLD早期与后期的病机特点不同, 在早期, 应疏肝健脾、活血化瘀、化痰利湿, 再依临床表现不同而加减变化; 后期则以化痰消瘀、清热利湿、补益肝肾为主, 再依照兼证不同加减化裁. 另外, 陈俊英[32]认为痰瘀热结是NAFLD发病的关键, 而且相关检查如血脂升高, 血液黏稠度增高, 血流缓慢, 肝内近场回声增强, 远场回声衰减, 肝内管状结构模糊等, 都与中医的"痰证"、"瘀证"极为相似, 因此采用活血化痰方(陈皮、法夏、茯苓、丹参、山楂、郁金、赤芍、全蝎、泽泻、决明子)加减治疗NAFLD, 脾气虚者加党参、北黄芪; 肝郁气滞者加柴胡、枳壳; 肝肾阴虚者加首乌、女贞子. 赵汉林等[33]认为NAFLD的病机为肝失疏泄、脾失腱运, 导致湿热内蕴、痰浊郁结, 久则瘀血阻滞, 于是气、血、痰、瘀相互搏结而为积, 所以运用具有益气健脾、养血活血作用的活血降脂汤(枸杞子、山楂、丹参、炒白术、生黄芪、半夏、当归)为主治疗NAFLD, 视患者临证表现不同, 给予相应加减, 湿热痰浊加茵陈、荷叶、胆南星; 气滞血瘀加桃仁、红花、赤芍、郁金; 肝肾阴虚加女贞子、旱莲草、淮山药、制首乌. 张卫星等[34]认为2型糖尿病性非酒精性脂肪肝多因肝肾不足, 痰瘀内阻, 气机不畅所致, 因此以延寿丹(制首乌、决明子、女贞子、墨旱莲、怀牛膝、桑椹、忍冬藤、炒山楂、泽泻、丹参、炒杜仲、菟丝子、桑枝)加减治疗, 大便干结难解者加生大黄(后下); 夹痰湿, 苔见白腻者加用炒苍术、陈皮; 兼肝区刺痛、舌见瘀斑者加制大黄、郁金; 阴虚明显, 口干咽干、舌红少苔者加白芍、石斛; 内热偏盛, 苔黄厚者加黄连、焦山栀; 确诊为脂肪性肝炎者加用垂盆草、虎杖.
即依据医家自身的学识及对NAFLD的认识, 确定治法, 再制定专方进行治疗. 专法专方可分为基础方加减和专方治疗. 专方治疗又有单用一法和多法并用的区别.
3.3.1 基础方加减: 如王京齐等[21]以四生降脂方(生黄芪、山楂、草决明、荷叶、薏苡仁、焦神曲、丹参)为基本方, 肝郁加柴胡、枳壳、郁金; 湿热偏重者加黄芩、车前子、川木通; 血瘀偏重加桃仁、红花、当归, 治疗NAFLD 64例, 并与辛伐他汀对照, 结果显示治疗组肝功能酶学变化以及血脂水平均优于对照组. 陈丽华等[19]以肝脂康(姜黄、生首乌、枸杞子、山楂、泽泻、决明子、生蒲黄)为基本方, 腹胀不适加枳实、佛手; 便秘加熟大黄; 右胁胀闷加柴胡、枳壳; 神疲乏力加党参、茯苓; 转氨酶升高加五味子; 黄疸加田姜黄, 治疗NAFLD 45例, 有效率达93.3%. 再如浦忠平等[35]以加味温胆汤(法半夏、枳实、泽泻、茯苓、陈皮、山楂、大腹皮、竹茹、神曲、丹参、甘草)加减治疗脾虚湿阻, 痰瘀热结型NAFLD, 乏力加黄芪、白术; 肝区胀痛加川楝子、延胡索; 腹胀加厚朴、香附. 治疗有效率为86.79%, ALT、AST、TC、TG均有明显改善. 杜慧芳[36]以调脂疏肝汤(山楂、半夏、泽泻、柴胡、枳壳、黄芪、茯苓、白术、赤芍、丹参、制首乌、菟丝子、枸杞子)为基本方进行加减, 腹胀甚者, 加莱菔子; 大便秘结者, 加生大黄、决明子; 肝肾阴虚明显者, 去黄芪, 加白芍; 肝阳上亢明显者, 去黄芪, 加决明子、钩藤、天麻; 脾肾阳虚明显者, 加党参、仙灵脾. 刘中文[37]以降脂护肝汤(山楂、鸡内金、柴胡、郁金、茵陈蒿、茯苓、白术、丹参、赤芍、制大黄)加减治疗NAFLD, 脾虚倦怠者加生黄芪、党参; 右上腹胀满、隐痛不适者加延胡索、白芍、甘草; 胁痛甚者加川楝子; 腹泻者加薏苡仁. 谢体学[38]以降脂舒肝汤(田基黄、垂盆草、苍术、泽泻、草决明、三七粉、荷叶、三棱、莪术、佛手、地龙、丹参、赤芍、黄芪、当归)加减治疗NAFLD, 腹胀者加木香、白蔻仁、木瓜; 胁痛者加玄胡、川楝子、鸡血藤.
3.3.2 单用一法: (1)疏肝健脾: 韩素萍等[39]用舒肝健脾化瘀颗粒(柴胡、枳壳、泽泻、山楂、黄芪、草决明、赤芍、郁金、丹参、姜黄等)治疗NASH患者70例, 总有效率88.6%, 在症状、肝功能、血脂及B超改善等方面均有显著效果. 朱初良等[40]采用疏肝健脾活血法治疗50例脂肪肝, 主药为: 柴胡12 g, 枳壳l0 g, 白芍15 g, 白术15 g, 茯苓15 g, 赤芍15 g, 山楂20 g, 郁金15 g, 泽泻15 g, 三七粉( 冲服) 2 g, 薏苡仁30 g, 党参15 g, 昆布15 g. 结果发现此法有明显的保肝和降血脂的作用, 总有效率为88%. (2)清热化湿: 陈利群[41]应用丹栀逍遥散加减(丹皮、柴胡各9 g, 山栀7 g, 炙甘草5 g, 白术、当归、白芍、泽泻、郁金各10 g, 茯苓、决明子各15 g)治疗湿热内蕴型NAFLD 60例, 结果在改善肝功、血脂、体质量指数(BMI)、腰围/臀围(WHR)、ISI及血压方面有显著疗效. 蔡虹[42]用清热利湿健脾化痰法(茵陈30 g, 黄芩15 g, 虎杖15 g, 郁金l5 g, 苍术10 g, 泽兰、泽泻各15 g, 姜黄15 g, 桃仁、杏仁各15g, 薏苡仁30 g, 丹参15 g)治疗肥胖型脂肪肝18例, 总有效率达96.7%. (3)化痰祛瘀: 陶琳等[43]自拟疏肝化浊活血方(柴胡10 g, 白芍药10 g, 枳壳10 g, 炒白术10 g, 茯苓10 g, 香附10g, 泽兰10 g, 泽泻10 g, 郁金10 g, 丹参15 g, 山楂10 g)加减治疗NAFL30例, 总有效率达87.5%. 陈利群等[44]以逍遥散合当归芍药散(柴胡9 g, 当归10 g, 白芍10g, 生白术10 g, 茯苓15 g, 川芎6 g, 赤芍10 g, 泽泻10 g, 炙甘草6 g)治疗痰瘀互阻型NAFLD 60例, 总有效率达88.33%, 在B超、肝功及血脂方面也有显著疗效. (4)益气活血: 刘燕[45]用扶正通络胶囊(含黄芪、何首乌、川芎、地龙、生山楂、丹参、赤芍)治疗非酒精性脂肪肝38例, 结果发现扶正通络胶囊可显著降低患者伴随的高脂血症及异常的肝功能, 可提高肝脏B超的复常率, 临床疗效总有效率达89.4%. 王兵等[46]用舒肝活血化痰方(柴胡、茯苓、郁金、茵陈、泽泻、半夏、姜黄、参三七、赤芍药、生山楂等)治以疏肝健脾、化痰活血软坚, 治疗NASH 56例, 结果显效40例, 有效10例, 总有效率为89.3%. (5)补益肝肾: 卑其新[47]用益肾调脂护肝汤(桑寄生、制首乌、泽泻、丹参各15 g, 生山楂30 g, 枸杞子、僵蚕、醋柴胡、郁金各10 g) 加减, 以补益肝肾之阴, 活血化瘀、利水祛浊、舒畅气机之法, 达到调节脂代谢的目的, 治疗脂肪肝46例, 总有效率达93.48%. 祁颖欣等[48]用益肾法(当归12 g, 女贞子6 g, 五味子9 g, 熟附子6 g, 车前子6 g, 续断9 g, 茯神12 g, 龟板15 g, 谷精9 g, 龙骨9 g, 幼鹿茸9 g, 西洋参12 g, 苁蓉9 g, 大蛤蚧1对, 熟地9 g, 淮牛膝15 g, 龙眼肉9 g, 淮山9 g, 党参15 g, 川巴戟12 g, 红枣30 g, 大海马1对, 黄精15 g, 远志6 g, 锁阳12 g, 炙芪12 g, 覆盆子15 g, 枸杞子15 g, 山楂15 g)治疗脂肪肝60例. 结果发现血脂、肝功、超声显像比治疗前显著改善, 总有效率为60%.
3.3.3 多法并用: 由于NAFLD病机复杂, 往往肝郁、脾虚、痰瘀、肾亏等多种病机并存, 因此多数医家主张治疗NAFLD应多法并用, 标本兼顾. 但在具体治疗时, 依病机认识不同, 其侧重有所不同. (1)疏肝健脾、化痰祛瘀: 冯宇等[49]等运用疏肝健脾、活血化痰的肝脂消, 治疗NAFLD 30例, 临床主要症状缓解率达92.6%-96.3%, 并且血清总胆固醇、甘油三酯均下降, 各项治疗指标明显优于对照组. 闫镛等[50]使用散瘀化浊汤治疗NAFLD, 临床症状、体征改善, 以及影像学和血脂改善均优于对照组(P<0.05-0.01). (2)疏肝健脾、清热利湿: 吴厚琼[51]所使用的益有降脂汤, 具有疏肝健脾, 清利湿热的作用, 治疗脾虚湿盛及湿热内蕴型NAFLD患者, 可保护肝细胞, 增强肝脏代谢功能, 加速肝内脂质的转输, 提高肝细胞对脂质的清除能力, 又能降低血脂, 促进脂质的排泄, 减少脂质的吸收. (3)疏肝健脾, 祛湿化痰: 胡苏妹[52]以疏肝健脾化痰为主, 兼用清热, 治疗NAFLD 40例, 治愈15例, 显效20例, 有效3例, 无效2例, 总有效率为95.00%, 明显优于对照组. 邓达荣[53]采用自拟疏肝健脾化痰方药治疗NAFLD, 并设立对照组, 结果显示治疗组无论是临床症状、体征, 还是血脂水平、肝功能及B超结果均明显优于对照组. (4)健脾益肾、活血化痰: 吴其恺等[54]通过随机对照分组观察, 治疗组使用脂炎消煎剂后, 其总有效率、降转氨酶及降血脂作用均优于对照组. 李海军等[55]使用健脾补肾中药治疗NAFLD具有减轻临床症状、改善肝功能、降低血脂等疗效. (5)清热化痰, 疏肝解郁: 赵晓琴等[56]使用排毒降脂胶囊治疗NAFLD 69例, 其有效率达88.4%, 并在降低血脂、改善肝功能方面均优于对照组(P<0.01). 史宏江等[57]采用祛脂调肝饮治疗非酒精性脂肪肝42例, 并以脂必妥作为对照组. 结果显示, 治疗组疗效优于对照组. 刘洪波等[10]使用脂平汤治疗NAFLD 98例, 结果显示脂平汤可明显降低血脂, 且可提高肝脏B超复常率. (6)清泻肝热, 活血化痰. 如李英等[58]运用清肝化痰活血方药治疗NAFLD, 可明显减轻患者临床症状、体征, 而且可以改善NASH患者肝脏影像学变化, 降低血清TG、TC的含量, 改善和恢复肝功能.
从相关文献报道来看, 由于对NAFLD病因病机认识不同, 以及医家自身的经验、学识等不同, 对NAFLD的治疗呈多样化. 这虽然极大地丰富了NAFLD的治疗经验, 但部分医家的治疗方案趋于大而全, 尤其是运用专法专方治疗者. 这导致了对NAFLD的认识变得混乱, 不利于NAFLD的进一步细化研究. 这种治疗的随意性必然导致诸医家观点的分歧, 缺乏规范, 不利于协作攻关. 针对以上现状, 我们认为, 可采用辨病辨证相结合的思路对NAFLD进行研究. 以辨病(即辨病机共性)为基础, 汇总、分析、参考医家运用专法专方的治疗经验, 对比分析, 创制有效的针对性方药. 如本病的病机共性为脾虚及痰瘀互结, 可制定健脾、化痰、活血方药. 再参考辨证, 进行相应的加减变化. 如本病常见气滞、郁热等病机特性, 分别治以理气、清热等. 有学者许雪荷等[10]总结分析了近10年来运用中医药治疗NAFLD的文献后, 发现在辨病治疗中, 使用频率最高的药物有柴胡、丹参、茵陈、山楂、泽泻、郁金、何首乌等. 许氏的研究为进一步筛选有效的针对性方药提供了有益的借鉴, 但尚不能完全反应临床实际情况. 我们在研究NAFLD的证候规律研究中发现, 单纯的辨证论治无法揭示NAFLD的证候规律, 而采用辨证与辨病相结合, 可有效解决研究过程中所存在的问题.
由于中成药携带服用方便, 符合现代人的生活方式和节奏, 而且疗效显著, 临床应用广泛. 常用的中成药有水飞蓟素胶囊、当飞利肝宁胶囊、血脂康、消脂护肝胶囊等. 黄欣等[59]用当飞利肝宁胶囊治疗NASH 42例, 并益肝灵片对照组, 疗程均为12 wk. 结果显示两组患者治疗前后血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)及天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平差异有显著性意义(P<0.01). 治疗组患者治疗前后血清总胆固醇(TC)及甘油三酯(TG)差异有显著性意义(P<0.01), 对照组TC及TG的改变不显著(P>0.05). 治疗组可显著改善肝脏影像学变化(P<0.05). 证明当飞利肝宁胶囊可改善NASH 患者的临床症状, 且治疗疗效显著. 邓银泉等[60]用水飞蓟素胶囊治疗NASH 64例, 对照组用易善复胶囊, 疗程均为3 mo, 结果显示, 水飞蓟素胶囊能改善患者的临床症状、恢复肝功能、降低血脂、对抗脂质过氧化状态, 从而减轻或阻止NASH进展. 张分明[61]用血脂康治疗伴有高脂血症的NASH患者35例, 结果显示, 血脂康能够显著改善血脂异常, 增加胰岛素敏感性, 逆转肝脏脂肪化进展,且无明显不良反应. 安全、有效. 赵文霞等[62]在对消脂护肝胶囊的临床及实验研究中发现, 消脂护肝胶囊不仅可以改善NASH患者右肋不适、乏力、腹胀、纳呆、厌油腻等临床症状, 而且可以减轻体质量, 改善患者的肝功能、血脂等各项生化指标.
中医药治疗疾病方法、手段多样, 很多研究人员运用针灸治疗NAFLD亦取得了满意的疗效. 王骏等[63]将30例肥胖性脂肪肝患者采用电针(滑肉门、天枢、外陵、水道、大横、足三里、上巨虚、丰隆、三阴交) 配合耳穴(脾、胃、肝、交感、内分泌、三焦、饥点、大肠、便秘点)治疗, 观察临床疗效、体质量指数、腰臀比、肝功能、血脂变化, 总有效率为86.7%. 周丽等[64]观察NASH患者108例, 电针组(60例)取穴足三里、丰隆, 电针治疗, 留针10 min, 每天治疗1次, 连续6 d后休息1 d. 西药对照组(48例)每天给予西药阿托伐他汀片及肝泰乐片口服, 观察8 wk后, 发现两组临床治愈率及总有效率比较差异有显著差异(P<0.01, P<0.05), 电针在使ALT、GGT恢复正常, 降低TC、TG及肝纤维化指标血清Ⅲ型前胶原蛋白(PCⅢ)、层粘连蛋白(LN)、透明质酸(HA)和Ⅳ型胶原(CⅣ)方面与治疗前相比差异非常显著(P<0.05或0.01), 与西药对照组比较差异非常显著(P<0.01). 电针具有明显的改善NASH患者的临床症状、改善肝功能、降低血脂及抗肝纤维化的作用. 再如梁学琳等[65]以多烯磷脂酰胆碱胶囊、水飞蓟宾葡甲胺片治疗NAFLD, 治疗组再给予中药结肠透析(苍术、藿香、佩兰、制半夏、香附、枳壳、牡蛎、丹参、山楂、生大黄). 结果显示, 治疗组的临床疗效及B超改变明显优于对照组. 又如杨露梅等[66]采用HD肝病治疗仪结合中药导入, 并配合饮食运动疗法治疗NAFLD, 治疗仪取穴为: 肝区疼痛选期门、日月、章门、肝俞; ALT升高选足三里, 药物选用补脾益肾、活血化痰之品. 夏棣其等[67]认为电针丰隆及足三里具有保护肝细胞、减轻炎症反应、改善肝功能等作用.
研究发现, 最常用的中药多具有活血化瘀、祛湿化痰、疏肝解郁、导滞通便、健脾养肝等作用, 且大多数药物归肝、胆、脾、胃、大肠经, 如山楂、丹参、泽泻、柴胡、决明子、首乌、郁金、茯苓等等. 很多学者对单味药防治本病的作用进行了实验研究.
孙朝霞等[68]研究丹参注射液对高脂饮食大鼠脂肪性肝炎的影响, 结果发现, 丹参组血清TG下降, 肝脂肪变程度有所减轻, 肝内炎症、坏死程度明显改善. 江庆澜等[69]发现虎杖水提液能够调整和改善NAFLD大鼠的脂肪和糖代谢. 李晶等[70]用析因设计方法, 对生山楂、泽泻、莪术进行多因素、多水平及交互作用的研究, 探讨其对脂肪肝模型大鼠药效学作用, 实验结果显示: 生山楂、莪术、泽泻单味药有明显的降酶、抗脂肪肝作用. 莪术和泽泻、生山楂和泽泻、生山楂和莪术合用抗脂肪肝有协同作用. 莪术和泽泻合用降肝酶有协同作用, 三药合用保肝效果最佳. 戴兆云等[71]用自制山豆根醋浸液治疗NASH患者20例, 结果提示山豆根醋浸液在降低ALT、AST及降低TG方面, 有一定的初步疗效. 山豆根化学成分复杂, 含有苦参碱、苦参素, 有一定的保肝作用, 也具体降酶及降脂作用, 值得进一步研究. 余轶群等[72]认为何首乌、三七有补肾活血之功效, 应用何首乌及三七提取物治疗NASH大鼠10 wk, 并与易善复对照组相比较, 结果中药组大鼠血清LDL、TG、AST、ALT明显降低, 而肝组织中PPARα mRNA、PGC-1α mRNA表达明显增多, 提示何首乌、三七提取物对肝脏脂质代谢有改善和促进作用, 并可改善NASH大鼠炎症反应. 张永华等[73]应用枳椇子水提取液治疗后NASH大鼠实验发现, 与凯西莱联合易善复组相比, 枳椇子组大鼠肝脏脂肪病变、炎症程度明显改善, ISI指数明显提高, 血清肝功能、TNF2α、IIL28、FFA和肝组织MDS、SOD水平均明显下降(P<0.05), 提示枳椇子水提取液对NASH具有较好治疗作用, 其作用机制可能与提高胰岛素敏感性、抗氧化、抑制炎症细胞因子等有关.
近年来, 随着医学分子生物学的进一步发展, 中医药对于非酒精性脂肪肝的实验研究也进一步拓展, 其侧重点也由生化、病理学转移到细胞和分子生物学, 由对作用机制的探讨到对作用靶点、调控环节的分析, 研究水平日趋深入. 谢春娥等[74]研究拟动态观察肝脂消胶囊对高脂血症大鼠血清TC、TG、LDL、HDL及体质量的影响, 并观察对大鼠高血脂30 d时肝TC、TG、LDL、HDL含量, 肝指数、肝脂肪面积与厚度的变化, 发现肝脂消胶囊有明显降血脂、拮抗HDL降低、升高肝指数、降低肝脂的作用. 栗凤霞等[75]研究复方中药(夏枯草, 海藻, 何首乌, 金钱草等)对NAFLD模型大鼠的影响, 检测血及肝组织中总TG、TC、FFA及血中ALT、AST的含量, 观察肝组织学变化, 并测定酰基辅酶A氧化酶(AOX)的表达. 认为中药治疗NAFLD有明显疗效, 可能是通过激活PPAR-α使AOX上调实现的. 施军平等[76]研究理气化痰祛瘀方对NASH大鼠肝组织PPAR和CPT-1表达的影响, 结果发现理气化痰祛瘀方能明显增强NASH大鼠肝组织PPARα和CPT-1基因表达, 抑制肝组织PPARγ蛋白和基因表达, 王晓素等[77]观察清肝化痰活血方对NASH模型大鼠过氧化物酶体增殖物激活受体α基因表达的影响, 结果提示: 清肝化痰活血方可能是通过增加PPARα的表达而改善肝脏的脂质代谢, 起到抗脂肪变性和保护肝细胞的作用.
总结近年来NAFLD的中医药研究现状, 可以看出, 中医药学界在NAFLD的病名探讨、病因病机、临床治疗及实验研究等方面做了大量的工作, 拓宽了思路, 积累了经验, 为进一步深化研究奠定了基础. 展望未来, 我们就目前存在问题及今后的对策提出以下看法. (1)重视病因分类对比研究: 肥胖、糖尿病、高脂血症、胰岛素抵抗所致脂肪肝同属NAFLD, 到底是上述哪种病因所引起, 对不同病因所导致的脂肪肝较少区分, 这样不利于对疾病的病理本质进行深入研究. 因此, 应区分脂肪肝是酒精性还是非酒精性, 其病因是肥胖、糖尿病、高脂血症、胰岛素抵抗哪一种或几种合并存在, 以便进行病因分类对比研究. (2)重视NAFLD中医病机演变的深入研究: 本病有多种致病因素, 可继发于多种疾病, 个体差异性较大, 现代医学认为脂肪肝的发病开始为肝脏脂肪沉积, 再由氧应激, 脂质过氧化, 内毒素等引起的细胞因子释放而引起肝损伤, 然后向脂肪性肝炎及肝硬化发展. 中医病机是疾病一个阶段性的演变过程, 不同的病因完全有可能在病机和证型方面存在差异, 因此在临床设计上要考虑对不同病因和不同病理阶段的脂肪肝区分, 对不同病因和不同病理阶段的脂肪肝患者的临床治疗效果进行分析, 找出其规律. (3)重视建立各项诊断和疗效评定标准: 由于缺乏统一的诊疗标准及规范化研究, 关于NAFLD的中医药研究存在一定的重复、遗漏及失误, 某种程度上浪费了有限的科研资源, 而且未能很好的指导临床, 也使相互之间的交流存在一定的障碍. 因此, 今后的工作重点是建立和完善各项诊断和疗效评定标准, 以便更好地揭示中医药治疗NAFLD的疗效, 提高临床学术水平. (4)重视NASH动物模型的研究: NAFLD的病因多端, 因此在进行动物造模时, 所采用的方法也应多样化, 比如通过改变饲料的方式来造模与人类饮食结构变化的病因相类似, 但显然这一方法与人类生活作息习惯的改变、情志变化等病因就相差较大. 另外缺乏体现中医药特点的"病"、"证"结合的动物模型, 不能充分体现中医辨证论治的特色. 目前国内NASH模型的建立多采用高脂饮食诱导的方法, NAFLD、肥胖症、Ⅱ型糖尿病和高脂血症均属于代谢综合征之一, 临床上往往同时存在, 因此在动物造模时需要考虑动物既要出现NASH, 同时大鼠体质量超重, 并伴有糖尿病与高脂血症的存在. 同时在实验造模研究过程中必须具备病证结合的动物模型. (5)重视患者生存质量的研究: 重视药物治疗, 忽视合理膳食营养、体育锻炼等生活指导; 过分强调血脂、肝功等客观指标疗效评价, 忽视中医药对患者生存质量的提高. 中医药治疗本病可以明显改善患者的生活质量, 目前国内采用汉化版SF-36健康调查量表进行评价较普遍, 但缺乏中医特色; 患者报告结局指标(PRO)是近些年来国外在健康相关的生存质量之上发展起来的评价指标. PRO量表, 即患者报告结局指标的测评量表. 在慢性病领域, 从患者报告结局指标的角度入手, 以量表作为工具来评价中医临床疗效, 已经逐渐被认可. 借鉴量表的制作原则和方法, 研制具有中医特色的NAFLD的PRO量表, 对本病的疗效评价有借鉴意义. (6)重视中药安全性研究: 研究证实长期大剂量服用中药, 特别是中药复方, 也会导致肝肾功能损害等. 多数的研究报道都重视临床疗效, 忽视了中药毒性的研究, 导致患者及家属存在"中药无毒"的思想误区. 不少临床研究报道所使用的中药剂量远远超出其安全使用范畴, 在今后的科研及临床实践中应予以重视. (7)重视中药复方的作用机制研究: 目前, 关于中药疗效的实验研究以单味中药以及活性成分居多, 对于复方制剂研究不足, 而中药复方的疗效与各药物之间的相互作用密切相关, 故将复方中的每一味药孤立研究, 并不符合临床实际. 此后的研究, 应注意中药复方配伍、化裁对疗效的影响, 以明确中药复方的作用机制.
近年来, 学者对中医药治疗NAFLD进行了一系列研究, 取得较多的成绩, 但同时也暴露了一些问题. 为了进一步的深入研究, 有必要对现有的研究成果加以总结, 并指陈得失.
王凯, 教授, 山东大学齐鲁医院肝病科
目前, NAFLD中医药研究所面临的重要问题, 以及亟待解决的问题主要有两个: 其一, 对现有治疗方案的确切疗效进行系统评价; 其二, 规范完善实验研究, 为进一步筛选有效方药打好基础.
孟萍等通过居民体质情况的调查, 阐明了NAFLD发病与患者体质的关系. 再如杨钦河对NAFLD早、中、晚3期的病机特点及治疗方药等进行了论述, 并附有相关的实验研究, 揭示了NAFLD不同阶段的特点.
本文在系统回顾文献报道的基础上, 对研究工作中所存在的问题以及研究方法的上缺陷进行总结, 并尽量提供了相应的解决方案, 如从病机角度研究相关病名; 分年龄段研究病因病机; 临床治疗中要注意疗效评价等.
文章在分析总结现有成果的基础上, 重点指出了目前研究中所存在的问题, 并尽量提供了解决方法, 指明了下一步研究的方向.
PRO: 即"患者报告的临床结局(PRO)", 是一种直接来自于患者(即没有医生或其他任何人对于患者反应的解释)的对于患者健康状况的各个方面的测量.
作者对非酒精性脂肪性肝病的病名、病因病机、临床研究及实验研究进展进行了总结归纳, 就目前存在问题及今后的对策提出了自己看法, 可读性较好.
编辑: 李军亮 电编: 吴鹏朕
| 6. | 石 拓, 叶 勇, 时 昭红, 李 轶西, 刘 怡. 化痰活血方治疗高脂非酒精性脂肪肝患者50例. 中国中西医结合消化杂志. 2007;15:344-345. |
| 14. | 付 静, 杨 素珍. 中西医结合治疗非酒精性脂肪肝的临床观察. 中国中西医结合急救杂志. 2004;11:185. |
| 15. | 刘 敏, 李 佳明. 非酒精性脂肪肝(NAFLD)辨治体会. 中国社区医师: 综合版. 2005;7:48. |
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| 48. | 祁 颖欣. 温肾升阳法治疗脂肪肝临床观察60例. 中华临床医学研究杂志. 2005;11:1410-1411. |
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