修回日期: 2010-04-12
接受日期: 2010-04-20
在线出版日期: 2010-05-08
目的: 探讨幽门螺杆菌(H. pylori)感染、血清胃泌素(GAS)与结肠腺瘤的相互关系
方法: 采用放射免疫法(RIA)测定结肠腺瘤(n = 48)及对照组(n = 43)的血清胃泌素水平, 用ELISA法检测H. pylori IgG抗体. 给予结肠腺瘤患者口服塞来昔布6 mo, 分别在2、4、6 mo检测血清胃泌素及抗H. pylori IgG抗体.
结果: 腺瘤组患者H. pylori感染阳性率、血清胃泌素水平明显高于对照组(P<0.05), 结肠腺瘤组血清胃泌素水平与H. pylori IgG抗体显著相关(r = 0.854, P<0.001); 远端结肠腺瘤患者H. pylori阳性率显著高于近端结肠(P<0.05), 同时高胃泌素血症患者比例明显高于近端结肠 (72.7% vs 37.8%, P<0.05). 口服塞来昔布后, H. pylori阳性率、血清胃泌素水平均趋向下降并且随着服药时间的延长进一步降低.
结论: H. pylori感染可诱导高胃泌素血症与结肠腺瘤形成; COX-2可能介导胃泌素诱导的结肠腺瘤形成;口服COX-2抑制剂塞来昔布可以降低H. pylori阳性率及血清胃泌素水平, 从而发挥抑制结肠腺瘤生长的作用.
引文著录: 张雪梅, 刘丽娜, 马红霞, 高勇. 幽门螺杆菌、高胃泌素血症对结肠腺瘤形成的作用. 世界华人消化杂志 2010; 18(13): 1390-1394
Revised: April 12, 2010
Accepted: April 20, 2010
Published online: May 8, 2010
AIM: To investigate the association among gastrin level, Helicobacter pylori (H. pylori) infection and the development of colonic adenoma.
METHODS: Fasting serum samples from 48 patients with colonic adenomas and 43 demographically matched colonoscopy-negative controls were assayed for anti-H. pylori IgG and serum gastrin levels. Colonic adenoma patients received oral celecoxib for 6 months. At the end of the second, fourth and sixth months, serum gastrin levels were measured by radioimmunoassay (RIA) and H. pylori IgG antibody was analyzed by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA).
RESULTS: The prevalence of H. pylori seropositivity was significantly higher in patients with colonic adenomas than in controls (68.8% vs 9.30%, P < 0.05). Similarly, median gastrin level was significantly higher in patients with colonic adenomas than in controls (72.7% vs 37.8%, P < 0.05). There was a positive correlation between H. pylori IgG antibody and serum gastrin level in colonic adenoma patients (r = 0.854, P < 0.001). Of note, hypergastrinemia was associated with distal colon distribution of adenomas, but not with adenoma number, size, grade or histological features. After celecoxib treatment, there were parallel falls in serum gastrin levels and H. pylori seropositivity in colonic adenoma patients.
CONCLUSION: Hypergastrinemia induced by H. pylori infection is associated with increased cyclooxygenase-2 (COX-2) expression in colonic adenoma, suggesting the possibility that gastrin up-regulates COX-2 expression in colonic adenoma. Celecoxib can obviously decrease H. pylori seropositivity and gastrin levels and inhibit the growth of colonic adenomas by down-regulating COX-2 expression.
- Citation: Zhang XM, Liu LN, Ma HX, Gao Y. Effects of Helicobacter pylori infection and hypergastrinemia on the growth of colonic adenoma. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2010; 18(13): 1390-1394
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v18/i13/1390.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v18.i13.1390
最近研究显示, 幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)感染阳性的结肠腺瘤患者往往伴随血清胃泌素(Gastrin)水平显著升高[1], 结肠腺瘤组织中环氧化酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)过表达[2]. 而COX-2不仅在癌前病变、原位癌中表达增高, 还与肿瘤血管新生有关[3,4]. 因此, H. pylori感染可能是形成结肠腺瘤的危险因素[2,5]. 然而, 目前对结肠腺瘤与H. pylori感染的关系的研究很少, H. pylori感染、高胃泌素血症、COX-2与结肠腺瘤之间的关系尚无报道, 本研究试图揭示: (1)H. pylori诱导高胃泌素血症与结肠腺瘤形成是否相关; (2)结肠腺瘤患者H. pylori感染与组织病理学类型的潜在关系; (3)选择性COX-2抑制剂-塞来昔布(celecoxib)对结肠腺瘤有明显的抑制作用, 长期干预治疗后, 结肠腺瘤患者H. pylori阳性率与血清胃泌素水平的变化, 从而在结肠腺瘤防治过程中能否将COX-2抑制剂逐步合理地运用于临床.
2008-01-01/06-30在我院行结肠镜检查的患者, 其中结肠腺瘤组患者48例, 男26例, 女22例; 以上病例均由结肠镜检查及病理证实. 对照组43例, 男22例, 女21例, 由缺铁性贫血及腹痛患者组成, 经结肠镜检查无胃肠道疾病. 所有患者既往均无结肠癌, 结肠增生性息肉, 慢性肠炎, 淋巴瘤, 消化性溃疡及胃肠手术病史, 无长期服用非甾体抗炎药、糖皮质激素病史, 无H. pylori根除治疗病史.
全部入组人员均在结肠镜检查前2 d清晨空腹抽外周静脉血10 mL, 立即离心分离血清,置-70 ℃保存待测. 血清胃泌素测定采用放射免疫分析法(中国原子能研究所提供药盒); 血清抗H. pylori IgG抗体用ELISA法检测(美国Maxin Biotech Inc产试剂盒), 抗H. pylori IgG含量大于40 EU/mL诊断为H. pylori IgG抗体阳性. 结肠腺瘤组患者给予塞来昔布口服400 mg每日2次, 共计6 mo. 其中2, 4, 6 mo分别检测血清胃泌素及抗H. pylori IgG抗体.
统计学处理 所有变量均以mean±SD的形式表示. 多组均数比较采用方差分析, 变量方差不齐时采用变量变换后再行方差分析, 组间两两比较采用LSD法. 血清胃泌素水平与H. pylori IgG抗体的相关性用线性回归分析法. 多变量分析用Logist回归模型. 独立变量: 高胃泌素血症(血清胃泌素>110 ng/L)(是: 1, 否: 0); 吸烟(是: 1, 否: 0); 饮酒(是: 1, 否: 0); 吸烟(是: 1, 否: 0); 体质量指数(高: 1, 低: 0); H. pylori感染情况(+: 1, -: 0). 采用统计软件SPSS17.0进行数据的统计学分析, 取P<0.05为有统计学意义.
结肠腺瘤组与对照组流行病学特征无显著性差异(表1). 两组在年龄、性别、体质量指数、经济状况方面相匹配, 腺瘤组患者吸烟(45.8%)与饮酒(35.4%)比例较高. 其中, H. pylori感染阳性的患者腺瘤组(68.8%)明显多于对照组(9.30%), 两组有显著性差异(P<0.05).
| 参数 | 结肠腺瘤(n = 48) | 对照组(n = 43) | P值 |
| 中位年龄(岁) | 62(33-81) | 61.2(29-76) | 0.590 |
| 性别 | |||
| 男 | 26 | 22 | 0.470 |
| 女 | 22 | 21 | |
| 经济状况 | |||
| 高 | 21 | 20 | 0.240 |
| 低 | 27 | 23 | |
| 吸烟史n(%) | |||
| 是 | 22(45.8) | 14(32.5) | 0.004 |
| 否 | 26(54.2) | 29(67.5) | |
| 饮酒史n(%) | |||
| 是 | 17(35.4) | 10(20.8) | 0.003 |
| 否 | 31(64.6) | 33(79.2) | |
| 体质量指数n(%) | |||
| 高 | 25(52.0) | 23(53.4) | 0.400 |
| 低 | 23(48.0) | 20(46.6) | |
| H. pylori感染n(%) | |||
| 阳性 | 33(68.8) | 4(9.30) | 0.001 |
| 阴性 | 15(31.2) | 39(90.7) |
血清胃泌素水平腺瘤组明显高于对照组(112.30 ng/L±29.47 ng/L vs 77.65 ng/L±20.31 ng/L, P<0.05), 同时高胃泌素血症患者的比例亦有显著性差异(37.4% vs 12.9%, P<0.05). 而在腺瘤组中, 远端结肠腺瘤患者H. pylori阳性率(90.9%)明显高于近端结肠(9.1%), 二者有显著性差异(P<0.05); 同时高胃泌素血症患者比例明显高于近端结肠(72.7 vs 37.8%, P<0.05). 但是, 结肠腺瘤患者H. pylori阳性率与结肠腺瘤大小、数量、组织类型、分级无明显相关. 此外, 本组结果显示, 结肠腺瘤不同病理类型间, 其血清胃泌素水平无显著差异(表2).
| 变量 | H. pylori阳性率n(%) | 胃泌素(ng/L) | |
| >110 | ≤110 | ||
| 部位 | |||
| 近端结肠 | 3(9.1) | 14 | 23 |
| 远端结肠 | 30(90.9) | 8 | 3 |
| 数量 | |||
| 1 | 29(87.9) | 12 | 25 |
| >1 | 4(12.1) | 2 | 9 |
| 大小(cm) | |||
| <1 | 9(27.3) | 5 | 12 |
| ≥1 | 24(72.7) | 13 | 18 |
| 组织类型 | |||
| 管状腺瘤 | 10(30.3) | 5 | 18 |
| 混合型 | 23(69.7) | 9 | 15 |
| 绒毛状腺瘤 | 0(0.0) | 0 | 0 |
| 分级 | |||
| 低级 | 6(18.2) | 2 | 10 |
| 中级 | 27(81.8) | 14 | 19 |
| 高级 | 0(0.0) | 1 | 2 |
未口服塞来昔布的结肠腺瘤患者(0 mo组)与对照组比较, H. pylori阳性率、胃泌素水平有显著差异. 而口服塞来昔布后, H. pylori阳性率在各组均趋向下降并且随着服药时间的延长进一步降低. 与0 mo组相比较, 2 mo组下降2.2%(P>0.05), 4 mo组下降8.4%(P>0.05), 6 mo组下降27.2%(P<0.05); 此外, H. pylori阳性率在2 mo组与4 mo组间无显著性差别(表3).
胃泌素水平与0 mo组相比, 在6 mo组显著降低(P<0.05); 然而, 在4 mo组与6 mo组GAS无显著差异. 随着H. pylori阳性率下降, GAS下降(表3). 结肠腺瘤组血清胃泌素水平与H. pylori IgG抗体显著相关(r = 0.854, P<0.001, 图1).
胃泌素是胃肠道G细胞所分泌的一种多肽激素, 不仅能促进胃酸分泌, 还可以通过自分泌、旁分泌和神经内分泌方式发挥促进胃肠黏膜上皮细胞增生的作用. 最近研究显示, 高水平胃泌素可能会促发结肠上皮组织增生, 增加结肠腺瘤形成的风险[6-8], Mizuno等[9]更是认为GAS(尤其是前胃泌素和甘氨酸胃泌素)自分泌调节机制激活是促进结肠息肉发生甚至癌变的早期事件. 但其中机制并不清楚. 我们研究显示, 结肠腺瘤组H. pylori感染阳性率显著高于对照组, 同时伴随高胃泌素血症患者比例明显增加. 这个结果与Mizuno等[9]等通过结肠镜检查332位患者评估发现, H. pylori IgG血清阳性的患者结肠腺瘤发病率较正常人明显升高的结果一致. 此外, 我们发现, 结肠腺瘤患者血清胃泌素水平与H. pylori IgG抗体显著相关(r = 0.854, P<0.001). 因此, 我们推测, H. pylori感染阻抑了胃酸对G细胞分泌的负反馈作用, 从而引起血清胃泌素水平升高, 加剧结肠黏膜细胞经历凋亡后萎缩、肠化生或发育不良. 最终, 在某些情况下, H. pylori感染引起血清胃泌素水平升高, 可能促使结肠腺瘤形成.
本组结果显示, 结肠腺瘤不同病理类型间,其血清胃泌素水平无显著差异, 可能由于混合腺瘤例数较多, 管状腺瘤和绒毛状腺瘤例数较少. 而结肠腺瘤患者H. pylori阳性率与结肠腺瘤大小、部位、数量、分级亦无明显相关. 但是, 我们注意到高胃泌素血症与末端结肠有明显相关, 腺瘤大多位于结肠脾曲的末端以及直肠乙状结肠交界处, 这可能与H. pylori刺激氨产生, 在末端结肠易引起细胞增殖, 产生氧自由基, 增加NO含量, 刺激干细胞突变, 形成结肠腺瘤[11,12].
COX是催化花生四烯酸合成前列腺素的关键限速酶, 其存在COX-1和COX-2两个亚型. COX-2是一种诱导性即刻反应基因, 大多数正常组织不表达, 但在细胞因子、生长因子、癌基因及各种促癌因素的刺激下迅速上调, 参与肿瘤的发生发展[13]. 近年来, 有报道COX-2抑制剂-塞来昔布(celecoxib)对结肠腺瘤的治疗有极好疗效[14]. 我们也观察到, H. pylori阳性率及血清胃泌素水平随着服用塞来昔布时间的延长逐渐降低, 并呈明显时间依赖性, 口服塞来昔布达6 mo可有统计学差异. 这些研究结果提示, H. pylori感染可能使胃泌素升高(高胃泌素血症), 胃泌素通过CCK-B受体, 使COX-2 mRNA和蛋白质在肠道表达显著升高, COX-2启动子活性增强, 释放前列腺素E2(prostaglandin E2, PGE2). PGE2反作用于表皮生长因子(epidermal growth factor receptor, EGFR), 促进结肠瘤细胞的有丝分裂信号. PGE2对结肠黏膜产生营养作用, 导致结肠过度增殖, 形成腺瘤. 另外, 蔡瑞霞等[15]报道, COX-2在肿瘤组织中新生血管的内皮细胞, 基质的单核巨噬细胞及成纤维细胞内强表达, 参与血管生成. 因此, 塞来昔布也可以抑制结肠腺瘤新生血管的形成从而抑制结肠腺瘤的生长. 所以, 我们认为, 胃泌素可能是一种结肠上皮细胞潜在的COX-2表达刺激物, 通过受体介导产生一种蛋白激酶通路激活作用, 胃泌素诱导COX-2表达上调, 可导致激素依赖性胃肠道新生物形成, 包括结肠腺瘤.
总之, 本实验发现: (1)H. pylori感染可诱导高胃泌素血症与结肠腺瘤形成; (2)胃泌素与COX-2表达有关, COX-2可能介导胃泌素诱导的结肠腺瘤形成; (3)选择性COX-2抑制剂塞来昔布经口服途径给药可以降低H. pylori阳性率及血清胃泌素水平, 从而发挥抑制结肠腺瘤生长的作用. 在本实验过程中没有发现患者存在明显的胃肠道损伤, 为选择性COX-2抑制剂运用于临床肿瘤治疗提供了理论依据.
最近研究显示, 幽门螺杆菌(H. pylori)感染阳性的结肠腺瘤患者往往伴随血清胃泌素水平显著升高, 结肠腺瘤组织中环氧化酶-2(COX-2)过表达. 而COX-2不仅在癌前病变、原位癌中表达增高, 还与肿瘤血管新生有关. 因此, H. pylori感染可能是形成结肠腺瘤的危险因素.
樊晓明, 主任医师, 复旦大学附属金山医院消化科.
目前对结肠腺瘤与H. pylori感染的关系的研究很少, H. pylori感染、高胃泌素血症、COX-2与结肠腺瘤之间的关系尚无报道.
Sotirios等的研究研究显示, H. pylori感染阳性的结肠腺瘤患者往往伴随血清胃泌素水平显著升高, 结肠腺瘤组织中COX-2过表达, 因此, H. pylori感染可能是形成结肠腺瘤的危险因素.
本实验发现: (1) H. pylori感染可诱导高胃泌素血症与结肠腺瘤形成; (2)选择性COX-2抑制剂塞来昔布经口服途径给药可以降低H. pylori阳性率及血清胃泌素水平, 从而发挥抑制结肠腺瘤生长的作用, 为选择性COX-2抑制剂运用于临床肿瘤治疗提供了理论依据.
本文立题较新颖, 设计尚可, 结果可信, 但须进一步深入研究.
编辑: 李军亮 电编: 吴鹏朕
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