复方甘草酸苷联合拉米夫定治疗乙型肝炎相关性肾炎40例

摘要

目的: 观察复方甘草酸苷和拉米夫定治疗乙型肝炎相关性肾炎的临床疗效.

方法:  80例乙型肝炎相关性肾炎患者随机分为治疗组和对照组各40例, 治疗组给以复方甘草酸苷50 mg tid po, 拉米夫定100 mg qd po, 2种药物联合使用, 疗程1年; 对照组给以拉米夫定100 mg qd po, 疗程1年. 治疗期间停用其他免疫抑制剂及细胞毒药物. 观察治疗前后临床指标变化, 用药期间尿蛋白排泄情况、血清白蛋白及肝肾功能和所有不良反应. 

结果: 3 mo、6 mo、12 mo治疗组与对照组比较, 每24 h尿蛋白有显著差异(4.31 g±2.18 g vs 5.89 g±3.01 g, 2.34 g±1.57 g vs 4.25 g±2.27 g, 1.59 g±0.64 g vs 3.43 g±2.12 g, 均P<0.05), 血白蛋白也有显著差异(28.26 g/L±2.15 g/L vs 23.65 g/L±6.13 g/L, 30.54 g/L±2.58 g/L vs 27.36±2.23 g/L, 35.46 g/L±2.12 g/L vs 31.35 g/L±3.35 g/L, 均P<0.05).

结论:  复方甘草酸苷联合拉米夫定治疗乙型肝炎相关性肾炎疗效好, 不良反应少, 随着时间的延长拉米夫定出现耐药, 须及时加用阿德福韦酯.

关键词: 拉米夫定; 复方甘草酸苷; 乙型肝炎相关性肾炎; 联合治疗

Treatment of hepatitis B virus-associated glomerulonephritis with compound glycyrrhizin and lamivudine: an analysis of 40 cases

Dao-Kun Yang, Yi-Feng Sun, Hai-Jun Liang, Bao-Sheng Shen, Han-Chen Qiao

Dao-Kun Yang, Yi-Feng Sun, Hai-Jun Liang, Bao-Sheng Shen, Han-Chen Qiao, Department of Infection Diseases, the First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical University, Weihui 453100, Henan Province, China

Correspondence to: Professor Han-Chen Qiao, Department of Infection Diseases, the First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical University, Weihui 453100, Henan Province, China. hanchenqiao@yahoo.com.cn

Received: January 25, 2010
Revised: April 19, 2010
Accepted: April 27, 2010
Published online: May 8, 2010

Abstract

AIM: To observe the efficacy of compound glycyrrhizin in combination with lamivudine in the treatment of hepatitis B virus-associated glomerulonephritis (HBV-GN).

METHODS: Eighty HBV-GN patients were randomly and equally divided into two groups: control group and treatment group. The treatment group was treated with compound glycyrrhizin in combination with lamivudine, while the control group was treated with lamivudine alone. The treatment lasted one year. During treatment, the use of other immuosuppressive agents or cytotoxic agents was forbidden. The levels of urinary protein and serum albumin, liver and kidney function and adverse reactions were monitored.

RESULTS: In months 3, 6 and 12, the 24-h urinary protein (4.31 g ± 2.18 g vs 5.89 g ± 3.01 g, 2.34 g ± 1.57 g vs 4.25 g ± 2.27 g, and 1.59 g ± 0.64 g vs 3.43 g ± 2.12 g, all P < 0.05) and serum albumin (28.26 g/L ± 2.15 g/L vs 23.65 g/L ± 6.13 g/L, 30.54 g/L ± 2.58 g/L vs 27.36 ± 2.23 g/L, and 35.46 g/L ± 2.12 g/L vs 31.35 g/L ± 3.35 g/L, all P < 0.05) differed significantly between the treatment group and the control group.

CONCLUSION: Compound glycyrrhizin in combination with lamivudine has better efficacy and less adverse effects than lamivudine alone in the treatment of HBV-GN. Some HBV-GN patients may develop HBV resistance to lamivudine with the prolongation of treatment duration. Once lamivudine resistance is noted, adefovir should be given promptly.

Key Words: Lamivudine; Glycyrrhizin; Hepatitis B virus-associated glomerulonephritis; Combination treatment

0 引言

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)可引起肝外各脏器的病变与损害, 肾脏为HBV感染的重要脏器之一, 1989-10北京座谈会上, 将此病命名为HBV相关性肾炎(HBV associated glomerulone phritis, HBV-GN), 我国是HBV感染的高发区, HBV-GN在人群中发病率较高, 目前尚无规范化和有效的治疗方案. 本文对确诊的80例HBV-GN患者采用复方甘草酸苷和拉米夫定联合治疗, 取得了一定疗效, 现报道如下.

1 材料和方法

1.1 材料

收集我院2004-01/2008-12门诊和住院慢性肝炎患者43例, 肝硬化患者17例, 其中男60例, 女20例, 平均年龄30.62岁±8.23岁. 患者入选标准: (1)血清HBV抗原阳性; (2)患肾小球肾炎, 并可除外狼疮肾炎等继发性肾小球疾病; (3)肾组织切片中找到HBV抗原; (4)肝功能异常.

1.2 方法

1.2.1 治疗: 治疗组给以复方甘草酸苷50 mg tid po, 拉米夫定100 mg qd po, 2种药物联合使用, 疗程1年; 对照组给以拉米夫定100 mg qd po, 疗程1年. 治疗期间停用其他免疫抑制剂及细胞毒药物, 观察治疗前后临床指标变化, 用药期间尿蛋白排泄情况及肝肾功能和所有不良反应, 所选病例肌酐清除率基本正常.

1.2.2疗效观察: 完全缓解: 临床症状消失, 尿蛋白定量<0.3 g/d, 肾功能稳定, AIB、ALT正常; 部分缓解: 尿蛋白定量较治疗前下降>50%, 肾功能稳定, ALB较治疗前升高>30 g/L, ALT较治疗前下降>50%; 无效: 临床症状及实验室检查无明显改善.

统计学处理 所有数据以mean±SD表示, 治疗前后观察结果差异进行配对t检验.

2 结果

2.1 治疗组和对照组尿蛋白的变化

治疗组3、6、12 mo与治疗前相比较尿蛋白明显减少, 差异显著[(4.31±2.18) g/24 h, (2.34±1.57) g/24 h, (1.59±0.64) g/24 h vs (6.71±3.15) g/24 h, P<0.05)], 对照组治疗前尿蛋白为(6.75±3.18) g/24 h, 3 mo时[(5.89±3.01) g/24 h]与治疗前比较, 差异无显著性(P>0.05), 6、12 mo[(4.25±2.27) g/24 h, (3.43±2.12) g/24 h]与治疗前比较, 差异显著(P<0.05); 治疗组与对照组3、6、12 mo相比较, 差异显著(P<0.05).

2.2 治疗组和对照组血白蛋白的变化

治疗组3 mo、6 mo、12 mo与治疗前相比较白蛋白明显增加, 差异显著[(28.26±2.15) g/L, (30.54±2.58) g/L, (35.46±2.12) g/L vs (22.13±6.21) g/L, P<0.05)], 对照组治疗前白蛋白为(23.14±5.18) g/L, 3 mo时[(23.65±6.13) g/L]与治疗前比较, 差异无显著性(P>0.05), 6、12 mo[(27.36±2.23) g/L, (31.35±3.35) g/L]与治疗前比较, 差异显著(P<0.05); 治疗组与对照组3、6、12 mo相比较, 差异显著(P<0.05).

2.3 治疗组和对照组血胆固醇和三酰甘油的变化

治疗组3、6 mo与治疗前相比较血胆固醇、血三酰甘油下降不明显, 差异不显著[血胆固醇: (6.21±2.1) mmol/L, (5.12±1.5) mmol/L vs (6.75±1.3) mmol/L, 血三酰甘油: (2.64±0.5) mmol/L, (2.15±0.4) mmol/L vs (2.72±0.8) mmol/L, P>0.05], 12 mo时下降明显, 差异显著[血胆固醇: (4.23±1.3) mmol/L vs (6.75±1.3) mmol/L, 血三酰甘油: (1.91±0.35) mmol/L vs (2.72±0.8) mmol/L, P<0.05].

2.4 肝功能谷丙转氨酶的变化

治疗组肝功能3 mo时已经明显好转, 谷丙转氨酶(89.46 U/L±25.46 U/L)降为(30.24 U/L±10.57 U/L), 对照组肝功能3 mo无明显好转, 6 mo时肝功能才好转, 谷丙转氨酶(88.46 U/L±24.46 U/L)降为(36.54 U/L±12.57 U/L).

2.5 治疗组和对照组HBV DNA的变化

80例患者治疗前HBV DNA滴度均超过1.0×10⁵ copies/L, 治疗 3 mo时20例降为1.0×10³ copies/L, 6 mo时56例降为1.0×10³ copies/L, 12 mo时60例降为1.0×10³ copies/L. 两组3、6、12 mo HBV DNA降低相一致.

2.6 疗效评价

治疗组40例患者中治疗3 mo时完全缓解6例(15%), 6 mo时完全缓解20例(50%), 12 mo时完全缓解30例(75%), 总有效率(96.25%); 对照组40例患者中治疗3 mo完全缓解2例(5%), 治疗6 mo时完全缓解12例(30%), 12 mo时完全缓解18例(45%), 总有率为(68.23%), 两者总有率相比差异显著(P<0.05).

2.7 不良反应

治疗组有2例患者出现一过性高血压, 对照组无任何不良反应.

3 讨论

HBV除了侵犯肝脏外, 还可对其他组织器官造成损伤[1], HBV对肾脏的损伤, 不仅与病毒复制有关, 更主要的是与免疫应答有关[2]; HBV-GN是HBV感染引起的免疫复合物性肾炎或由病毒直接侵犯人体所引起的肾炎, 主要由细胞毒CD8+CTL细胞介导的免疫复合物损伤[3]; 所以治疗上着重强调抗病毒和免疫抑制治疗.

免疫抑制治疗经典药物是糖皮质激素, 但对于HBV复制引起的免疫性肾损伤, 激素抑制了免疫反应但同时又减弱了对病毒复制的抑制, 出现了肝炎再燃、HBV复制再度活化和极少见的肝脏失代偿[4]; 我国学者报道, 使用激素和/或免疫抑制剂治疗HBV-GN取得一定疗效, 但完全缓解率低(28%-44.4%)[5,6], 本研究采用复方甘草酸苷替代糖皮质激素疗效显著, 肝功能谷丙转氨酶在3 mo内正常, 尿蛋白明显减少, 血白蛋白明显升高在6 mo时基本正常; 而无明显不良反应.

复方甘草酸苷是由甘草酸苷、盐酸半胱氨酸和甘氨酸组成的复方制剂. 现代药理学研究显示甘草酸苷抑制磷脂酶A2的活性, 阻止花生四烯酸在初始阶段的代谢水平, 使得前列腺素等炎性介质无法产生, 调节T细胞活性, 诱生α-干扰素, 调节NK细胞活性, 抑制乙型肝炎表面抗原分泌, 防止脂质过氧化物刺激胶原基因转录, 抑制纤维化产生及发展而具有保护肝细胞、抗炎、抗病毒、免疫调节、抗肝纤维化等作用; 我国学者李勇等[7]研究结果表明: 复方甘草酸苷不仅有保肝作用而且有较好抗病毒及抗肝纤维化作用. 复方甘草酸苷化学结构上与肾上腺皮质激素相似对肝脏类固醇代谢△4-5-还原酶具有强亲和力抑制可的松和醛固酮在体内的灭活, 减缓类固醇的代谢速度, 发挥类固醇样作用, 且对下丘脑-肾上腺轴无明显影响, 故可作为糖皮质激素替代药物或糖皮质激素减量或撤退过程中的替代治疗药[8]. 体外研究发现, 甘草酸苷可显著抑制抗原提呈细胞对T细胞的过度激活作用, 抑制有肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)介导的细胞免疫作用, 从而调节免疫反应. 李芳等[9]研究结果表明: 复方甘草酸苷注射液治疗原发性干燥综合征疗效显著, 不良反应少.

抗病毒治疗, Fabrizi等[10]研究认为: HBV-GN发病机制的根本原因主要HBV感染, 且肾炎症状的好转主要取决于HBV的清除, Zhang等[11]研究认为: 抗病毒治疗, 能减少尿蛋白, 且尿蛋白的清除率明显与HbeAg的清除呈正相关; 目前认可的药物主要有三种: α-干扰素、拉米夫定、阿德福韦. 拉米夫定是近年出现的抗病毒药, 属核苷类药物, 作用靶点是HBV的前基因组RNA指导的DNA聚合酶, 通过与dNTP竞争结合于中的DNA, 使病毒DNA合成链终止, 从而抑制HBV DNA的逆转录和复制, 降低血清HBV DNA水平, 改善肝组织学病变, 是当前推荐治疗慢性乙型肝炎安全有效的药物, 并已获得较明显的临床效果[12,13]. Tang等[14]研究显示: 使用拉米夫定治疗HBV-GN可以有效地使HBV DNA转阴, 蛋白尿缓解, 其12 mo的完全缓解率高达60%, 耐受性较好而且服用方面. 血清谷丙转氨酶正常且血清HBV DNA测不出, α-干扰素治疗无效, 失代偿肝病患者和拟行移植的患者不能使用, α-干扰素对HBV-GN可能有益, 尤其对儿童及非流行区成人患者, 但对流行区成人患者则几乎无效[15]. Fabrizi等[16]研究表明: 应用拉米夫定后, 病毒血症清除率在67%和100%之间, 谷丙转氨酶正常率在50%和100%, 但其作用短暂, 停药后易于复发, 故必须长期用药, 6 mo后可能出现耐药, 应定期监测, 及时加用阿德福韦酯等; Li等研究证实阿德福韦酯治疗HBV-GN是有效和安全的[17], 在本研究中, 76例患者中均表现出良好的控制病毒复制作用, 表现为HBV DNA定量明显下降, 表现出良好的抑制病毒复制作用, 这与国外报道一致.

总之, 该方案对于HBV-GN合并肝功能损害的患者有一定的疗效, 不良反应少, 临床可以借鉴, 但样本小, 应进一步大样本, 随机双盲对照实验和长期随访加以验证.

评论

背景资料

乙型肝炎病毒感染后, 肾炎的发生率约占肾小球肾炎的10%-65%, 随着肾活体组织穿刺的广泛开展, 诊断率较前明显提高; 但发病机制尚未完全清楚, 临床治疗上较为棘手.

同行评议者

潘秀珍, 教授, 福建省立医院消化内科.

研发前沿

乙型肝炎病毒相关性肾炎临床上尚无统一有效的治疗方案, 目前着重强调抗病毒和免疫抑制剂治疗.

相关报道

以往研究显示拉米夫定单独或联合糖皮质激素或/和其他免疫抑制剂治疗, 均取得一定疗效, 但缓解率相对较低, 尤其对肝功能不正常的患者.

创新盘点

糖皮质激素抑制了免疫反应但同时又减弱了对病毒复制的抑制, 出现了肝炎再燃、HBV复制再度活化和极少见的肝脏失代偿, 本研究采用复方甘草酸苷替代糖皮质激素疗效显著, 缓解率高达90%以上, 尤其是肝功能不正常患者, 此方案为最佳.应用要点

本文通过对拉米夫定联合复方甘草酸苷治疗乙肝相关性肾炎的研究, 尤其是肝功能不正常或肝硬化患者, 此方案为最佳, 临床医生可借鉴.

同行评价

本文立题有依据, 设计合理, 结果可信, 讨论简洁集中, 对乙型肝炎病毒感染引起的免疫复合物性肾炎的治疗有参考意义.

备注

编辑: 李军亮 电编: 吴鹏朕

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