中药单体氢溴酸槟榔碱对糖尿病胃轻瘫大鼠胃动力的影响

摘要

目的: 应用放射性核素单光子发射断层显像技术胃排空测定法(SPECT)观察中药单体氢溴酸槟榔碱(ARE)对糖尿病胃轻瘫(DGP)大鼠胃动力的影响及可能的作用机制.

方法: 清洁级(SPF)♂Wistar大鼠95只, 随机分为正常对照组(n = 20)、实验组(n = 75). 正常对照组以普通饲料喂养20 wk, 实验组以高脂高糖饲料喂养6 wk后, 小剂量链脲佐菌素(STZ)腹腔注射建立糖尿病模型, 以高糖高脂饲料及饮食失节法继续诱导20 wk后, 应用SPECT筛检出DGP大鼠模型, 随机分为模型组、氢溴酸槟榔组(ARE)及红霉素组(ERY), 而后进行药物尾静脉注射, 前后再次测定胃排空. 实验结束时各组大鼠空腹12 h(禁食不禁水)后采血用生物化学方法测定血脂、血糖.

结果: 正常对照组、DGP模型组胃半排空时间(GET_1/2)分别为71.96 min±14.60 min、161.9 min±10.61 min, 模型组GET_1/2显著高于正常对照组, 差异有统计学意义(P<0.05), ARE组大鼠治疗后GET_1/2(165.8 min±18.30 min)缩短为99.6 min±16.60 min, ERY组大鼠治疗后GET_1/2(164.1 min±20.71 min)缩短为133.3 min±19.70 min, 与本组治疗前比较均显著缩短, 差异有统计学意义(P<0.05). ARE组GET1/2较ERY组缩短显著, 组间比较差异有统计学意义(P<0.05), 模型组治疗前后比较差异无统计学意义. 实验结束时模型组大鼠空腹血糖(GLU)、三酰甘油(TC)较正常对照组明显升高, ARE组及ERY组治疗后TG较模型组下降, 差异有统计学意义(P<0.05), GLU、TC、LDL-C均有下降趋势, 差异无统计学意义.

结论: ARE及ERY均可促进DGP大鼠的GET_1/2, 其中ARE的治疗效果优于ERY; 给予ARE及ERY治疗后TG水平下降.

关键词: 中药单体氢溴酸槟榔碱; 红霉素; 糖尿病胃轻瘫; 放射性核素胃排空测定法; 大鼠

Traditional Chinese medicine monomer arecoline promotes gastric motility in diabetic gastroparesis rats

Xin-Hua Zhang, Feng Gao, Xiang Yan, Ming Chen, Chun Liu

Xin-Hua Zhang, Department of Diagnostic Ultrasound, Gansu Province People Hospital, Lanzhou 730000, Gansu Province, China

Feng Gao, Department of Blood Transfusion, Gansu Province People Hospital, Lanzhou 730000, Gansu Province, China

Xiang Yan, Department of Geriatrics, the First Hospital of Lanzhou University, Lanzhou 730000, Gansu Province, China

Ming Chen, Chun Liu, Department of Nuclear Medicine, the First Hospital of Lanzhou University, Lanzhou 730000, Gansu Province, China

Supported by: the Medical Research Foundation of Lanzhou University, No. LZVYX200641.

Correspondence to: Feng-Gao, Department of Blood Transfusion, Gansu Province People Hospital, Lanzhou 730000, Gansu Province, China. zxh97@yahoo.cn

Received: January 4, 2010
Revised: March 6, 2010
Accepted: March 9, 2010
Published online: April 8, 2010

Abstract

AIM: To investigate the effects of traditional Chinese medicine (TCM) monomer arecoline (ARE) on gastric emptying in diabetic gastroparesis (DGP) rats by single-photon emission computed tomography (SPECT).

METHODS: Ninety-five specific pathogen-free male Wistar rats were divided randomly into two groups: control group (n = 20) and experimental group (n = 75). The control group was fed a normal diet for 20 wk, while the experimental group was fed a fat- and caloric-rich diet for the same duration and injected with small dose of streptozotocin (STZ) at week 6 to induce diabetes. Gastric emptying half-time (GET_1/2) was measured by SPECT. DGP rats were then subdivided into three groups: model group (n = 20), ARE group (n = 20) and erythromycin (ERY) group (n = 20). These three groups were intravenously injected with normal saline, ARE and erythromycin, respectively. GET_1/2 was measured again. Blood glucose (GLU), total cholesterol (TC), triglyceride (TG), high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), and low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) were measured using biochemical method.

RESULTS: The GET_1/2 was significantly longer in the DGP model group than in the normal control group (161.90 min ± 10.61 min vs 71.96 min ± 14.60 min, P < 0.05). Treatment with both ARE and ERY significantly shortened GET_1/2 (99.60 min ± 16.60 min vs 165.80 min ± 18.30 min and 133.30 min ± 19.70 min vs 164.10 min ± 20.71 min, both P < 0.05). The shortened GET_1/2was more significant in the ARE group than in the ERY group (P < 0.05). At the end of the experiment, fasting GLU and TG levels were significantly higher in the model group than in the normal control group. In contrast, TG level was significantly lower in the ARE group and ERY group than in the model group (P < 0.05).

CONCLUSION: Both ARE and ERY can promote gastric emptying in DGP rats. ARE is superior to ERY in promoting gastric emptying in DGP rats. Treatment with both ERY and ARE reduces blood TG level.

Key Words: Traditional Chinese medicine monomer arecoline; Erythromycin; Diabetic gastroparesis; Single-photon emission computed tomography; Rat

0 引言

随着人们生活水平的提高, 生活方式的改变及社会的老龄化, 糖尿病患病率逐年增加, 其中各种慢性并发症是导致患者死亡的主要原因[1]. 临床上出现上腹胀、早饱、嗳气、恶心、呕吐等胃肠运动障碍及胃排空功能受损. 1958年Kassander等[2]将其命名为糖尿病性胃轻瘫(diabetic gastroparesis, DGP). 临床治疗主要以控制血糖, 应用促进胃排空的药物缓解上消化系症状, 疗效欠佳. 而DGP在晚期糖尿病患者中高达75%, 由于胃肠运动障碍及胃排空功能受损影响降糖药及其他药物的药代动力学, 使降糖药的吸收迟滞, 与进食后血糖的高峰不匹配, 造成血糖控制不良, 与此同时由于血药浓度高峰的迟滞又可能引起低血糖, 造成血糖不稳定, 影响降糖药的疗效. DGP不仅影响糖尿病患者的生存质量, 更影响糖尿病的有效控制, 长期以来诊断与治疗水平一直徘徊不前, 远期疗效亦不理想. 所以对DGP胃肠动力障碍的研究显得十分重要. 放射性核素单光子发射断层显像技术胃排空测定(single photon emission computer tomography, SPECT)技术由于不影响基本生理、无需插管、试餐应用不受限制、测定间期患者可正常活动, 是一种灵敏的、无创的、符合生理过程的检测方法, 在目前被认为是测定胃排空的金标准[3]. 氢溴酸槟榔碱(arecaline, ARE)对生理状态下胃排空功能的影响, 尤其是应用胃排空测定金标准SPECT技术对DGP大鼠胃排空运动的影响尚未见报道. 本研究应用SPECT技术观察ARE及红霉素(erythromycin, ERY)对DGP大鼠胃动力的影响及其作用机制, 旨在探索治疗DGP胃肠功能障碍的新途径.

1 材料和方法

1.1 材料

SPF级Wistar大鼠95只, ♂, 体质量225 g±15 g, 由甘肃中医学院SPF动物实验中心提供, 动物实验在甘肃中医学院SPF动物实验中心实验室进行, 合格证编号: SCXK(甘)2004-007-0001555. 实验用STZ购自美国Sigma公司; 氢胆固醇和胆酸钠, 淮北市创凯生化原料厂. ARE购自中国药品生物制品检定所; ERY购自上海新先锋药业有限公司. 血糖测定仪及试纸由强生公司提供; 核素锝99mTc2二亚乙三胺五醋酸(DTPA), 中国医学科学院提供. MK-2酶标仪JZW-I-20, 荷兰; 以色列Elscint Helix公司的双探头单光子发射计算机断层照相仪; 台式离心机, 北京医用离心机厂; 超低温冰箱, 日本三洋; LX20型全自动生化分析仪, 美国Beckman; 2510变频振荡器, 上海新波生物技术有限公司; 全自动微孔洗涤机, 上海新波生物技术有限公司.

1.2 方法

1.2.1 分组及造模: 实验大鼠95只随机分为正常对照组(n = 20)、实验组(n = 75). 正常对照组以标准大鼠饲料喂养, 实验组大鼠每天以高脂高糖饲料喂养, 连续6 wk, 每周定时称质量1次. 喂养6 wk后, 正常对照组经腹腔注射等量枸橼酸钠缓冲液, 实验组经腹腔注射枸橼酸缓冲液配制的链脲佐菌素(STZ), 剂量为30 mg/kg体质量, 72 h后尾静脉采血测定空腹血糖, 以空腹血糖高于16.7 mmol/L确定为糖尿病模型建立成功[4,5], 有65只达标, 8只不达标, 造模过程中死亡2只. 3 d后补注STZ(以15 mg/kg体质量剂量腹腔补注), 测定血糖2只达标, 6只不达标剔除实验. 67只糖尿病大鼠造模成功后, 不用胰岛素和任何降糖药物控制血糖, 以高脂高糖饲料以及饮食失节法[6]继续饲养20 wk, 每周检测血糖和体质量, 20 wk后应用SPECT技术, 以正常对照组为正常范围[7], 筛检出DGP大鼠60只, 而后DGP大鼠再随机分为模型组(n = 20只)、ERY组(n = 20只)及ARE(n = 20只)进行药物治疗后再次测定GET_1/2, 实验结束时各组大鼠空腹12 h(禁食不禁水)后采血用生物化学方法测定血脂、血糖.

1.2.2 药物干预: 正常对照组及模型组均给予等量注射用水尾静脉注射, ERY组经尾静脉给予注射用水配制的ERY 0.5 mg/kg治疗, ARE治疗组经尾静脉给予ARE 1 mg/kg治疗, 每天1次, 连续5 d, 在第5天各组再次以SPECT测定GET_1/2, 进行治疗前后及各组间比较.

1.2.3 核素胃排空功能测定: 大鼠禁食12 h, 禁水6 h后, 应用含有核素锝(99mTc-DTPA 0.5 mCi)标记的蒙牛纯牛奶1.5 mL, 通过灌胃器缓慢注入胃内之后立即将大鼠仰卧绑缚于特制固定架上, 用Elscint Helix公司的双探头单光子发射计算机断层照相仪, 以大鼠腹部为目标区(窗宽20%, 矩阵128×128, 放大倍数30)行放射性活性采集. 各组分别于药物治疗前后采用SPECT技术检测GET_1/2. 前半小时每5 min采集1次, 然后每30 min采集1次, 每次30 s, 共采集240 min, 通过随机软件, 计算出各项指标的校正值及胃的排空曲线.

1.2.4 标本采集与保存检测: 各组大鼠分别于药物干预前(禁食不禁水)在吸入乙醚麻醉后, 心脏采血, 分离血清. 干预后12 h(禁食不禁水)在吸入乙醚麻醉后, 上腔静脉采血, 其中1 mL在4 h内测定生化指标, 其余血浆-80 ℃冰箱保存. GLU、TC、TG、LDL-C、HDL-C采用美国Beckman公司LX20型全自动生化分析仪测定.

统计学处理 各组指标用mean±SD表示, 采用单因素方差分析和q检验, 以P<0.05为有统计学意义. 应用SPSS11.5软件进行数据处理, Sigmaplot10.0软件作图.

2 结果

2.1 各组大鼠体质量

正常对照组大鼠体质量在实验期间由223.0 g±16.4 g增至420.0 g±18.2 g, 实验组大鼠初始体质量为221.0 g±28.9 g, 与正常对照组大鼠体质量差异无统计学意义. 造模前6 wk实验组大鼠体质量增长迅速, 经STZ诱导为糖尿病模型20 wk后, 实验组大鼠体质量较成模前明显下降(P<0.05), 正常对照组大鼠体质量的增长显著高于DGP组(P<0.05). 药物干预后三组大鼠体质量较干预前有下降趋势, 但前后比较差异无统计学意义(图1).

图1 各组大鼠体质量变化.

2.2 各组DGP大鼠干预前后核素GET_1/2及胃排空显像

正常对照组大鼠胃半排空时间(GET_1/2)为71.96 min±14.60 min, 以正常对照组为正常范围[7], 筛检出DGP大鼠GET_1/2为161.9 min±10.61 min, 显著高于正常对照组, 差异有统计学意义(P<0.05), ARE组大鼠治疗后GET_1/2 165.8 min±18.30 min缩短为99.6 min±16.60 min, ERY组大鼠治疗后GET_1/2 164.1 min±20.71 min缩短为133.3 min±19.70 min, 与本组治疗前比较均显著缩短, 治疗前后差异有统计学意义(P<0.05), ARE组GET_1/2较ERY组缩短明显, 组间比较差异有统计学意义(P<0.05), 模型组治疗前后比较差异无统计学意义(表1, 图2, 3).

表1 DGP各组治疗前后GET _1/2比较 (n = 20, mean±SD, min).

分组	治疗前	治疗后
MOD组	161.9±10.61	159.7±18.21
ARE组	165.8±18.30	99.6±16.60a
ERY组	164.1±20.71	133.3±19.70a

^aP<0.05 vs 模型组、治疗前.

图2 ARE组治疗前后胃排空显像及排空曲线. A: 治疗前; B: 治疗后.

图3 ERY组治疗前后胃排空显像及排空曲线. A: 干预前; B: 干预后.

2.3 各组大鼠血清生化指标组间比较

实验结束时模型组大鼠GLU、TG较正常对照组明显升高, 差异有统计学意义(P<0.05), ARE组和ERY组治疗后, TG较模型组及治疗前明显下降, 差异有统计学意义(P<0.05); GLU、TC、LDL-C较模型组及治疗前有下降趋势, 但差异无统计学意义, HDL-C较模型组及治疗后有升高趋势, 但差异无统计学意义(表2).

表2 各组大鼠血清生化指标组间比较 ( n = 20, mean±SD).

血糖、血脂(mmol/L)	对照组	模型组	ARE组		ERY组
			治疗前	治疗后	治疗前	治疗后
GLU	5.70±0.80	21.50±4.70	19.08±0.42	17.02±0.98	18.08±0.22	15.02±0.98
TG	0.64±0.24	2.21±0.35	1.29±0.54	0.79±0.25a	2.29±0.58	1.09±0.57a
TC	2.56±0.31	3.07±2.07	2.20±0.59	2.10±0.67	2.82±0.59	2.68±0.24
LDL-C	0.96±0.16	2.02±1.08	1.23±0.15	1.21±0.80	1.23±0.26	1.16±0.60
HDL-C	0.98±0.18	0.89±0.39	1.11±0.33	0.99±0.69	1.01±0.23	0.94±0.26

^aP<0.05 vs 模型组、治疗前.

3 讨论

中医中药是祖国传统医学的瑰宝, 许多研究证实中药方剂及其单体对胃肠运动具有较强的促进作用. 其中槟榔是具有开发前景的促胃肠动力中药[8,9]. 槟榔有杀虫、消积、行气化湿、利湿通便的功用, 主要治疗食积气滞, 腹痛胀满, 腹水, 痢疾, 虫证等病症[10,11]. 槟榔系棕榈科植物干燥成熟种子, 历代本草多有记载. 如《新修本草》认为其"治腹胀, 生捣末服, 利水谷道". 《明医别录》说其"消谷除水, 除痰癖". 《本草明言》认为"槟榔入胸腹破滞气而不停". 《用药心法》认为槟榔"苦以破滞, 辛以散邪, 专破滞气下行". 槟榔的主要有效成分槟榔碱为M受体激动剂[12,13], 化学名为N-甲基-1, 2, 5, 6-四氢烟酸甲醋. 近年来的研究已证实, ARE是一种M受体激动剂, 通过激动M2受体, 槟榔碱可兴奋神经元[8], 有较强的促胃肠运动作用, 可作为合成其他M受体激动剂的原料[14,15]. 可引起胃肠道平滑肌蠕动增加, 并促进胃肠腺体分泌, 促胃肠动力效应以增强胃排空最为显著[16,17]. 有研究报道[18], 可引起结肠平滑肌细胞收缩, 增加细胞内钙离子浓度[19], 其收缩效应可以被M受体阻断剂阿托品所抑制[20,21]. 还可兴奋大小鼠离体小肠平滑肌条[22], 促进小鼠胃肠推进率[23,24], 促进家兔十二指肠肠管的运动, 增高肠管张力, 减小收缩波平均振幅[25].

SPECT是一种灵敏的、无创、符合生理过程的检测技术, 其用于GET_1/2测量被认为是胃排空定量分析的金标准. 可采取液体胃排空、固体胃排空以及液体-固体胃排空联合测定, 方法简单、安全、重复性好.

ERY是临床常用的一种大环内酯类抗生素, 因用药后常见腹部不适、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道刺激症状, 使某些患者不能耐受, 影响了其在临床的广泛应用. 近来的研究[26,27]表明ERY及其衍生物是胃动素受体激动剂, ERY分子电荷及空间结构与胃动素完全相同, 直接与平滑肌细胞膜胃动素受体结合后, 可阻断细胞外钙离子内流, 同时细胞内钙离子外流增加, 使胃窦收缩, 促进胃排空. ERY表现为全胃肠道促动力作用, 这一作用呈量效关系, 小剂量诱发消化间期移行性复合运动, 大剂量使胃肠平滑肌强烈收缩, 引起恶心、呕吐、腹痛等[27].

本研究采用高糖高脂饲料、饮食失节法及腹腔注射STZ成功复制DGP模型, 应用SPECT技术观察, 实验结果表明ARE有显著的促大鼠胃排空的作用, 研究结果与文献提示结果一致, 进一步证实了ARE的药效, 表明其促胃排空作用强于ERY, 是一种较强的胃肠动力中药单体. 本研究结果说明ARE及ERY可以不同程度降低高脂、高糖饮食诱发的高TC、GLU、TG、LDL-C, 机制可能与其促进DGP胃肠动力, 加速胃排空, 降低肠腔pH值, 促进胆汁酸代谢, 降低胆固醇, 提高胰岛细胞外周敏感性等有关[28,29]. ARE促胃排空作用强于ERY, 可用于DGP的治疗及进一步研究开发, 但其可产生肌震颤、共济失调和肌强直等增强副交感活动的不良反应[30]. ARE对胃肠动力的影响也引起了人们的重视, 安全实验结果表明, ARE是较为安全的药物[31]. 近来国内外学者研究显示, 长期大量食用槟榔有导致口腔癌和口腔黏膜纤维化等不良反应[32-36], 槟榔促胃肠运动的量效关系、作用机制、药效成分与不良反应的关系仍有待于进一步研究.

评论

背景资料

随着糖尿病发病率逐年增加, 糖尿病胃轻瘫的诊断与治疗水平一直徘徊不前, 远期疗效不理想, 临床应用促进胃排空的药物缓解症状, 疗效欠佳, 因对心血管的不良反应使其应用受限. 而中医中药是祖国传统医学的瑰宝, 有许多研究证实中药方剂及其单体对胃肠运动具有较强的促进作用, 其中槟榔是具有开发前景的促胃肠动力中药, 本研究应用胃排空测定金标准SPECT技术观察氢溴酸槟榔碱促胃肠动力作用, 旨在探索治疗DGP胃肠功能障碍的新途径.

同行评议者

任超世, 研究员, 中国医学科学院生物医学工程研究所

研发前沿

目前促胃排空药物治疗糖尿病轻瘫, 疗效欠佳, 长期以来诊断与治疗水平一直徘徊不前, 远期疗效亦不理想, 故探讨其发病机制, 探索其有效治疗具有重要意义.

相关报道

目前, 胃肠动力的研究多为有创腔内压测定、胃电图和胃张力测定等, 应用ARE多为观察离体大小肠平滑肌条、平滑肌细胞收缩功能.

应用要点

本研究应用SPECT技术观察中药单体ARE促胃肠动力的作用, 其疗效、安全性及其治疗DGP可能的作用机制, 旨在探索治疗DGP胃肠功能障碍的新途径.

同行评价

本实验设计合理, 方法得当, 具有一定的学术价值.

备注

编辑:李军亮 电编:何基才

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