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世界华人消化杂志. 2010-01-08; 18(1): 58-64
在线出版日期: 2010-01-08. doi: 10.11569/wcjd.v18.i1.58
胃肠道间质瘤病理诊断新进展
梁建芳, 郑绘霞, 肖虹, 武丽娜, 王宏坤
梁建芳, 郑绘霞, 肖虹, 武丽娜, 王宏坤, 山西医科大学第一医院病理科 山西省太原市 030001
作者贡献分布: 此课题由梁建芳与肖虹设计; 论文写作由郑绘霞、武丽娜及王宏坤完成.
通讯作者: 梁建芳, 博士, 主任医师, 教授, 硕士生导师, 030001, 山西省太原市解放南路85号, 山西医科大学第一医院病理科. jfliang2000@yahoo.com.cn
电话: 0351-4639639
收稿日期: 2009-11-16
修回日期: 2009-12-17
接受日期: 2009-12-21
在线出版日期: 2010-01-08

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors, GIST)是一类胃肠道最常见的间叶源性肿瘤, 由于特异的酪氨酸激酶受体c-kit或血小板转化生长因子(PDGFRA)突变而引起的. GIST病理诊断必须依据大体病理学、组织病理学、免疫组织化学检测结果以及基因检测结果综合判断, 正确的术前病理诊断和危险度判定对患者进行个体化治疗有着非常重要的意义. 本文系统阐述近年来关于GIST病理诊断的最新进展, 以及国际国内对GIST危险度分级方案的最新共识. 此外本文还总结了对GIST生物学行为评估有一定参考价值的分子生物学指标, 供同道参考.

关键词: 胃肠道间质瘤; 分子生物学; 诊断

引文著录: 梁建芳, 郑绘霞, 肖虹, 武丽娜, 王宏坤. 胃肠道间质瘤病理诊断新进展. 世界华人消化杂志 2010; 18(1): 58-64
Advances in pathological diagnosis of gastrointestinal stromal tumors
Jian-Fang Liang, Hui-Xia Zheng, Hong Xiao, Li-Na Wu, Hong-Kun Wang
Jian-Fang Liang, Hui-Xia Zheng, Hong Xiao, Li-Na Wu, Hong-Kun Wang, Department of Pathology, the First Hospital of Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, Shanxi Province, China
Correspondence to: Professor Jian-Fang Liang, Department of Pathology, the First Hospital of Shanxi Medical University, 85 Jiefang South Road, Taiyuan 030001, Shanxi Province, China. jfliang2000@yahoo.com.cn
Received: November 16, 2009
Revised: December 17, 2009
Accepted: December 21, 2009
Published online: January 8, 2010

Gastrointestinal stromal tumors (GIST) are the most common mesenchymal tumors of the gastrointestinal tract. The pathogenesis of GIST may be associated with the mutations of oncogenic c-kit or platelet-derived growth factor receptor alpha (PDGFRA). The pathological diagnosis of GIST needs a combined approach of macropathology, histopathology, immunohistochemistry and gene testing. Preoperative diagnosis is very important for patients with GIST, especially for those needing individualized treatment. In this article, we will review the recent advances in pathological diagnosis of GIST and the consensus criteria for risk stratification of GIST. Besides, we will also summarize the molecular biological parameters used for evaluation of the biological behavior of GIST.

Key Words: Gastrointestinal stromal tumors; Molecular biology; Diagnosis


0 引言

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors, GIST)是一类较为罕见但在胃肠道却是最常见的间叶源性肿瘤, 于1983年首次作为一类具有独立病理特征的肿瘤被人们认识[1]. 传统的放化疗对GIST患者几乎无效, 手术切除成为治疗的主要手段, 但术后5年生存率仅50%-65%[2]. 酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼(格列卫)的临床应用使GIST的治疗发生了重大改变, 尤其对恶性程度高、难以手术切除的患者带来延长生存期的疗效[3]. 近年来, 由于对GIST的认识不断深入, 特别是对其基因突变的认识加深, GIST诊断率有了显著提高, 治疗方面也有了很大进展. 但由于格列卫价格昂贵, 而且原发性及继发性耐药时有发生, 有着严格的适应证, 因此, 术前正确的病理诊断和危险度判定对患者进行个体化治疗有着非常重要的意义. 2008年, 欧洲临床肿瘤学会(ESMO)修订了2004年公布的《GIST诊断与治疗欧洲共识》[4], 同年美国国家综合癌症网(NCCN)也修订了2007年公布的《GIST诊疗临床实践指南》, 2009年, 我国胃肠道间质瘤病理专家组也对2007年公布的《中国胃肠道间质瘤病理共识意见》进行了审定和修订[5]. 本文对GIST病理诊断进展作一综述, 以期能够对该领域有一个较为全面的认识, 为进一步指导临床治疗提供参考依据.

1 GIST的病理诊断依据

GIST的病理诊断应依据大体病理学、组织病理学、免疫组织化学检测结果以及基因检测结果综合判断.

1.1 GIST大体病理学特征

GIST可以发生在胃肠道的任何部位, 65%发生在胃, 25%发生在小肠. 大约5%-10%的GIST发生在结直肠, 小于5%的GIST发生在食管[6]. 罕见的GIST可见于网膜、肠系膜、膀胱、胆囊、胰腺、腹膜后腔及子宫[7]. 在胃肠道外发生的GIST可能与Cajal细胞也在这些组织中存在有关[8]. GIST通常表现为孤立、界限清楚的结节, 体积范围可以从微小到巨大, 大体表现为内翻形式, 切面可见出血、坏死, 囊性变, 质地脆或硬韧.

1.2 GIST组织病理学特征

GIST细胞形态依据组织学主要分为3型: 梭形细胞为主型, 上皮样细胞为主型, 混合细胞型(梭形细胞和上皮样细胞型混合存在), 极少数表现为多种形态的细胞[9]. 有学者将发生于胃的GIST以前两型为主又细分为4种亚型, 梭形细胞为主型分为: 硬化性梭形细胞型, 栅栏状和有核旁空泡梭形细胞型, 富裕细胞性梭形细胞型, 肉瘤样梭形细胞型等; 上皮样细胞为主型又分为硬化性上皮样细胞型, 细胞黏附不良性上皮样细胞型, 富裕细胞性上皮样细胞型, 肉瘤样上皮样细胞型[6]. 发生于小肠的GIST大多数为梭形细胞型, 且其超过半数包含有特征性的圆形、椭圆形或长形的嗜酸性的细胞和PAS染色阳性的沉积在细胞外的胶原纤维. 只有少数的病例发现有肉瘤样细胞型, 多形性罕见[10]. 另外发现在小肠发生的GIST中有些肿瘤细胞无细胞核, 形似神经纤维组织, 该形态在胃中则较少见[11]. 其他部位如发生于网膜的GIST与胃的GIST相似, 梭形细胞型和上皮样细胞型均常见, 而发生于肠系膜的GIST则有小肠GIST的特征[12].

1.3 GIST免疫组织化学检测

组织学上典型, CD117阳性即可做出GIST的诊断. 研究表明CD117的表达模式可能与其状态有关, 野生型CD117主要在胞膜表达; 突变后的CD117会引起该蛋白亚细胞定位的改变, 使其主要表达在内质网和高尔基复合体[13]. 所以目前认为CD117在GIST肿瘤细胞的胞膜和/或胞质着色都为阳性结果. 近来研究发现CD117的表达还与GIST的预后相关, 接受格列卫治疗后的GIST病例, 其CD117的表达出现了下降或是丢失, 可能与GIST的复发有关[14]. 约5%的GIST病例CD117免疫组织化学染色阴性. 对于组织形态学上符合GIST诊断而CD117阴性患者可用免疫组织化学检测DOG1和(或)血小板源性生长因子受体α(platelet-derived growth factor receptor alpha, PDGFRA)的表达来辅助诊断. DOG1是新发现的GIST诊断标志之一, 认为其敏感性甚至优于CD117, 尤其是对于CD117表达阴性但形态上可疑的GIST可与PDGFRA一起或选择性使用来辅助诊断, 约36% CD117阴性的GIST DOG1表达阳性[15]. DOG1是由人类11q13上的CCND1-EMS1基因座所编码的8次穿膜蛋白, 最近的研究表明其可能是钙离子调节相关的门控蛋白[16,17]. 对于上皮样胃间质瘤、Pdgfr-a突变间质瘤、胃肠道外间质瘤、转移性间质瘤以及儿科间质瘤DOG1都有着良好的敏感性及特异性[15,18]. 最近DOG1单抗的应用更加确定了DOG1诊断的准确性和特异性[19]. Cajal细胞也呈DOG1免疫反应阳性, DOG1可能参与了Ⅲ型酪氨酸激酶受体信号传导通路, 提示DOG1可能成为GIST治疗的潜在靶点. 但目前对GIST中DOG1基因全部的26个外显子进行检测, 尚未发现存在任何突变[20]. PDGFRA由定位于人类4q12的Pdgfr-a基因编码, 与CD117同属于Ⅲ型酪氨酸激酶家族, 有着与CD117相近的信号转导途径. 2003年Heinrich等[21]报道了GIST中存在Pdgfr-a基因激活突变, 并进一步通过Western blot证实了GIST中PDGFRA蛋白的表达, 使得PDGFRA成为一种诊断GIST的新的标志物. CD117表达阴性的GIST患者, 约35% PDGFRA表达阳性[22], 阳性病例主要见于胃部的GIST而且大多为上皮样细胞型[10]. 另外CD34、SMA、desmin和S100等分子标志物, 可作为GIST的辅助诊断及鉴别诊断. 细胞间黏附糖蛋白-CD34约在60%-80%的GIST中表达阳性, 小肠GIST和恶性GIST, CD34的阳性率稍低; 平滑肌肌动蛋白(SMA)和结蛋白(desmin)分别在20%-40%和<2%的GIST中局灶表达, 与二者在平滑肌瘤中的弥漫表达相鉴别; S100在GIST中的阳性率不足5%, 且呈散在局灶阳性[9,10], 与其在神经鞘瘤中的弥漫阳性相鉴别.

1.4 c-kit和PDGFRA的突变检测

此外, 对于组织形态学上符合典型GIST诊断而CD117阴性的患者, 条件许可的实验室可进行c-kit和PDGFRA的突变检来辅助诊断, 而且对于要使用格列卫进行靶向治疗的患者还有着指导治疗的重要作用. 免疫组织化学CD117阴性并不等于不存在c-kit的突变, 常用的突变检测位点主要包括11、9、13、17号外显子. 这些突变主要集中在CD117的近膜区并且不在同一位点[3,23,24]. 在高级别的GIST中最常见的为11号外显子的突变, 其突变多发生于密码子557-558[25]. 11号外显子主要编码CD117的近膜区, 对CD117活性起负性调节作用; 突变后其负性调节功能丢失, 被认为是GIST预后不良的指标之一[26,27]. 但11号外显子突变的GIST患者对格列卫治疗反应良好, 可能是因为格列卫竞争性替代近膜区而使突变CD117的失活[28]. 9号外显子的突变与不良预后及格列卫的原发耐药相关, 但同野生型c-kit对苹果酸舒尼替尼有着较11号外显子突变患者更好的敏感性[29]. 13号外显子和17号外显子的突变较前两种突变少见, 主要发生在梭形细胞型的GIST和小肠的GIST[30]. 13号外显子突变为1945A>G处的642赖氨酸与谷氨酸发生替换; 17号外显子突变为2487T>A处的822天门冬酰胺与赖氨酸发生替换[31]. 8号和9号外显子突变为新近发现的CD117胞外区较为罕见突变[31], 与GIST患者预后的关系尚需进一步研究. 研究认为c-kit的突变可能为GIST发生发展的早期事件[32,33], 但Nakajima等[34]采用显微切割技术获得了GIST肿瘤旁的Cajal细胞, 却没有发现有c-kit或Pdgfr-α的突变, 提示GIST的发生可能是肿瘤旁的Cajal细胞获得性多基因突变, 多个事件共同参与的结果. 研究发现Pdgfr-a突变可能与GIST的预后相关, Pdgfr-a基因突变的GIST具高度侵袭危险性, Pdgfr-a D842V被认为会引起格列卫的原发耐药[21]. Pdgfr-a的18、12和14号外显子为较为常见的检测位点[21,24,35].

2 局限性GIST危险度的评估
2.1 组织形态学的危险度评估

GIST可在腹腔内扩散形成多发性的肿瘤结节, 最常见的远处转移部位为肝脏, 罕见转移至淋巴结、肺、骨及皮肤[36-38], 对于这类病例可直接诊断为恶性. 而对于原发局限性GIST生物学行为评估就较为复杂, 经历了一个从不成熟到逐渐成熟的过程. 早在1995年, Franquemont等[39]提出将GIST分为良性(肿瘤最大直径<5 cm及核分裂相<2个/10 HPF)、恶性(肿瘤最大直径≥5及核分裂相≥2个/10 HPF)和交界性(肿瘤最大直径≥5或核分裂相≥2个/10 HPF). 但是后来研究发现GIST即使体积很小, 也会发生复发或转移, 因此人们对良性GIST的诊断产生了疑问. 随着病例的积累, 人们对GIST的认知不断得到更新, 在2002年Fletcher等[9]提出: 依据肿瘤大小和核分裂相作为指标, 应用危险度代替良恶性, 将GIST危险度分为4级, 即极低、低、中和高度侵袭危险性, 而不再用良恶性划分GIST(表1). 该方案认为肿瘤直径小于2 cm, 其生物学行为是非侵袭危险性或仅具有极低的侵袭危险性, 而一旦肿瘤超过2 cm则就增加了其复发或转移的可能. 经过大宗病例的随访和回顾性研究, 学者们发现该标准对评价GIST预后有显著性意义, 是有效的预测GIST危险度的方案.

表1 确定局限性GIST危险程度的Fletcher分级方案(2002年).
Fletcher分级肿瘤大小(cm)核分裂(/50 HPF)
极低<2<5
2-5<5
<56-10
5-10<5
>5>5
>10任意
任何>10

Miettinen等[10]对大量病例研究后发现, GIST预后不但与肿瘤大小和核分裂数有关, 而且与肿瘤发生的部位有关, 如肿瘤体积和核分裂数几乎相同的情况下, 小肠发生的GIST其侵袭危险性明显高于胃发生的GIST, 相应又对GIST危险度提出了新的方案(表2), 这项新的方案整合了肿瘤大小、核分裂相及肿瘤发生的部位, 更能对发生于胃和小肠的GIST作出较为准确的危险度评价. 但对于发生于其他少见部位如食管、结肠和直肠等的GIST, 从预后的角度讲, 可能与发生于小肠的GIST结果相似. 由于肿瘤破裂引起腹腔内积血是一项非常有价值的临床预后指标, 在此基础上, 美国国立卫生研究院(NIH)最近又重新讨论并报道原发GIST的危险度分级方案(表3)[40], 将肿瘤破裂列为高度危险性GIST, 认为不论肿瘤大小和核分裂数, 一旦肿瘤发生了破裂即认为具有高度危险性, 该方案在中国人群中同样适用.

表2 确定局限性GIST危险程度的Miettinen分级方案(2006年).
分组肿瘤参数
在随访期出现病情进展的患者(%)及恶性潜能
大小(cm)核分裂(/50 HPF)GIST小肠GIST
1≤2≤50.0极低0.0极低
2>2且≤5≤51.94.3
3A>5且≤10≤53.624.0
3B>10≤512.052.0
4≤2>50.0a50.0a
5>2且≤5>516.073.0
6A>5且≤10>555.085.0
6B>10>586.090.0
表3 NIH确定GIST危险度分级(2008年).
危险度分级肿瘤大小(cm)核分裂(/50 HPF)肿瘤原发部位
极低<2≤5任何部位
2.1-5.0≤5任何部位
2.1-5.0>5
<5.06-10任何部位
5.1-10.0≤5
任何大小任意肿瘤破裂
>10任意任何部位
任何大小>10任何部位
>5.0>5任何部位
2.1-5.0>5非胃来源
5.1-10.0≤5非胃来源
2.2 一些与GIST危险度评估相关的分子生物学标记

虽然GIST危险度评估分级方案日趋完善, 但仍然不能完全对GIST生物学行为作出评价, 一些肿瘤体积小于2 cm, 核分裂数小于5/50 HPF, 虽经手术完整切除的GIST, 几年后仍发生了复发或转移, 因此国内外学者试图借助分子生物学指标的方法来完善GIST危险度评估. 下面介绍几种与GIST危险度评估相关的分子生物学标记.

2.2.1 Pfetin: Pfetin属于钾通道蛋白, 是新近发现与GIST危险度呈负相关的标志之一. Suehara等[41]发现Pfetin阳性的GIST患者5年无病生存率明显高于Pfetin阴性的患者. 进一步的研究验证了Pfetin阳性的GIST恶性程度较低, 并可能成为预防GIST患者复发的潜在治疗靶点[42]. Pfetin在Cajal细胞中免疫组织化学反应阴性[38], 其对GIST的作用仍需进一步研究.

2.2.2 黏着斑激酶(FAK): FAK属于非受体型的酪氨酸激酶, 在多种恶性肿瘤中都表现过度表达, 并且与肿瘤的进展及恶化相关. 在对GIST进行基因表达谱分析时发现FAK明显上调[43], 体外实验证实FAK抑制剂(TAE226)可以抑制GIST细胞生长并诱导细胞凋亡, 格列卫耐药的细胞株FAK具有更高的活性[44], 提示FAK可能参与了GIST的发生发展及恶化, 有望成为GIST治疗的另一靶点.

2.2.3 Ki-67: 增殖指数Ki-67对评价肿瘤增殖率是非常有效的指标, 已经有报道发现Ki-67预测GIST的侵袭行为和恶性潜能是非常有效的标志物, 可作为GIST的一项独立预测指标[45,46]. Di Giorgi等[23]应用生存期分析发现, Ki-67过表达不但与高度危险性相关, 而且与患者的总生存期和无瘤生存期密切相关.

2.2.4 其他: Pauser等[47]研究发现P53表达阳性的GIST患者有着较P53表达阴性的GIST患者更差的预后, 认为P53与高级别GIST高度相关[48]. 有学者[49]应用组织微阵列技术对GIST中P16蛋白的表达情况进行研究, 认为P16缺失为GIST独立预后不良的标志物并且可作为常规的间质瘤预后的分子标志物; 此种P16蛋白表达下调或丢失可能与P16基因启动子区甲基化有关[50]. GIST中抑癌基因Rb的丢失可能与预后不良相关, 13q的丢失可能参与了该事件[51]. 利用比较基因组杂交(CGH)技术研究人员发现染色体的不稳定性还与c-Myc、E2F1等蛋白的过度表达有关, 成为GIST危险度判定的指标之一[52,53].

3 结论

虽然近年来在GIST的研究方面取得了不少进展, 为GIST诊断和危险度判定提供了重要依据, 但准确进行GIST的诊断及危险度分级仍然是临床病理医师面临的重要课题, 寻找切实有效的GIST诊断和预后判断指标仍需进行深入的研究. 胃肠道内GIST的诊断标准是否同样适用于与胃肠道外的GIST也仍需进一步探讨.

评论
背景资料

近年来, 由于对GIST的认识不断深入, 特别是对其基因突变的认识加深, GIST诊断率有了显著提高, 治疗方面也有了很大进展. 但由于格列卫价格昂贵, 而且原发性及继发性耐药时有发生, 有着严格的适应证, 因此, 术前正确的病理诊断和危险度判定对患者进行个体化治疗有着非常重要的意义.

同行评议者

程英升, 教授, 同济大学附属第十人民医院影像临床医学中心.

研发前沿

虽然近年来在GIST的研究方面取得了不少进展, 为GIST诊断和危险度判定提供了重要依据, 但准确进行GIST的诊断及危险度分级仍然是临床病理医师面临的重要课题, 寻找切实有效的GIST诊断和预后判断指标仍需进行深入的研究.

相关报道

Nakajima等采用显微切割技术获得了GIST肿瘤旁的Cajal细胞, 却没有发现有c-kit或Pdgfr-α的突变, 提示GIST的发生可能是肿瘤旁的Cajal细胞获得性多基因突变, 多个事件共同参与的结果.

同行评价

胃肠道(外)间质瘤的认识近年来不断被引起重视, 传统认识是平滑肌瘤或肉瘤, 加强对其病理了解和影像诊断表现或特点非常有意义.

编辑:李军亮 电编:何基才

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