修回日期: 2009-03-10
接受日期: 2009-03-15
在线出版日期: 2009-03-28
转化生长因子β(transforming growth factor beta, TGF-β)是一种对细胞生长、分化和多种生理、病理过程起重要调节作用的细胞因子. TGF-β-Smad信号通路是肿瘤发生机制中的重要通路, Smad4在TGF-β-Smad通路中处于核心地位. 近来大量研究发现, Smad4在肿瘤的侵袭和转移过程中发挥重要作用, 本文就此予以综述.
引文著录: 黄晓丹, 张发明, 季国忠. Smad4在肿瘤侵袭和转移中的作用. 世界华人消化杂志 2009; 17(9): 849-853
Revised: March 10, 2009
Accepted: March 15, 2009
Published online: March 28, 2009
Transforming growth factor beta (TGF-β) is a ubiquitous and essential regulator of cellular and physiologic processes including proliferation, differentiation, migration, cell survival, angiogenesis and immunosurveillance. The tumor suppressor gene Smad4 (DPC4) is the central intracellular mediator of transforming growth factor-β-Smad(TGF-β-Smad) signaling, which is a key pathway in cancer invasion and metastasis. This review focuses on the mechanisms whereby the Smads are modified and regulated, and summarizes current views on the role of Smad4 in tumorigenesis, with emphasis on cancer invasion and metastasis.
- Citation: Huang XD, Zhang FM, Ji GZ. Role of Smad4 in cancer invasion and metastasis. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2009; 17(9): 849-853
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v17/i9/849.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v17.i9.849
由于进化的发展和多细胞生命的出现, 严控细胞的运动、分裂、分化和参与组织形成成为必须. 错综复杂的细胞间通讯系统确保单个细胞在整个有机体中表现出"得体"的行为. 在这些通讯方式之中, 最普遍的是与转录调节因子配对的膜受体所识别的分泌调节因子. 转化生长因子β(transforming growth factor β, TGF-β)就是这些分泌调节因子中最重要的一种, 发挥激素样活性的多功能多肽作用[1-2]. TGF-β家族包括TGF-β、骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein, BMP)、Activin、Inhibin等[1,3]. TGF-β信号通路的核心是Smad转录因子, 人和鼠基因组中编码8种Smad蛋白, Smad4在TGF-β通路中处于中枢地位[1,4]. 目前, Smad4在胰腺癌[5]、结肠癌[6]、胃癌[7]、肝癌[8-9]等肿瘤中的发生机制得到了深入的研究. 我们曾对这方面的进展予以综述[10]. 但是, Smad4在肿瘤进展和转移中机制的研究越来越多, 我们也在此领域获得了一定的研究进展. 因此, 本综述进一步回顾Smad4在肿瘤侵袭和转移中作用的研究进展.
TGF-β于19世纪80年代早期得以鉴定, 现被认为是一种重要的组织内稳态和胚胎发育的调节因子[2]. TGF-β引起的生理反应因受体细胞的内在特性不同而表现各异. 所有TGF-β细胞因子的信号转导都通过一种相当简单而高度保守的机制介导[1]. Smad蛋白家族成员作为TGF-β下游受体激酶, 在TGF-β信号通路中扮演所必须的介导作用. 研究发现, Smad是Ⅰ型TGF-β受体激酶的底物以及磷酸化的Smad聚集于细胞核[11], 证实了有活性的TGF-β受体和Smads之间的联系, 明确了Smad是TGF-β信号通路的中枢"变换器".
迄今为止, 在哺乳动物中发现了8种不同的Smads家族成员[1]. 根据他们的结构和功能不同, Smads被分为3个亚族[1]: (1)受体激活的Smads(receptor-regulated smads, R-Smads), 包括Smad1、2、3、5、8, 其肽链竣基端含有保守的磷酸化位点SSxS基序, 可与TGF-β受体直接作用并磷酸化, 之后与Smad4结合为二聚体转位入核. R-Smads与信号通路的特异性有关: Smad2和Smad3介导TGF-β的信号, Smad1、5、8则介导BMP的信号; (2)通用型Smad(common-mediator smad, Co-Smad), 目前在人类仅发现Smad4, 他是所有R-Smads的结合配体,并促进R-Smads转移入细胞核, 可与Smads家族其他成员相互作用形成稳定的异源多聚体, 转位入核后调节靶基因转录; (3)抑制型Smads(inhibitory-smads, I-Smads), 包括Smad6、7, 为TGF-β-Smad信号转导通路的负调节因子, 可与R-Smads竞争性结合受体, 阻止R-Smads磷酸化, 从而阻断TGF-β的生物学效应. Smads家族成员的结构十分相似. 其中, 最引人重视的是其氨基末端和羧基末端区域, 即分别为mad homology domain 1(MH1)结构域和mad homology domain 2(MH2)结构域[2]. R-Smads和Co-Smad的MH1和MH2域高度同源. MH1域具有序列特异的DNA结合能力, MH2域是形成同源/异源聚合物的结合位点, Smad4的MH2域同时还具有转录激活和核定位功能[2]. Smad4在Smads介导信号时主要起协同作用, 他自己并不能传递信号. Smad4与不同Smads蛋白的协同作用是TGF-β超家族信号转导途径中的关键环节, 如同交通枢纽, 涉及Smad4下游调控或者交互对话信号通路, 如mitogen-activated protein kinase(MAPKs)、cyclin-dependent kinases(CDKs)、phosphatidylinositol 3-kinase(PI3K)以及最近发现的调节上皮细胞间充质转化(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)和细胞外基质重塑和肿瘤细胞细胞运动等方面[12].
Smad4最初是在胰腺癌中发现的, 也被称为Deleted in Pancreatic Carcinoma Locus 4(DPC4), 其缺失和突变率为50%, 并是胰腺癌诊断中的一个重要标志物[13]. 但是, 有人认为TGF-β抵抗的产生和Smad4的缺失可能是相互独立的事件[1,14], 因某些Smad4缺陷的细胞系仍可获得TGF-β转录效应, 且有的Smad4缺陷的肿瘤细胞依然可以通过TGF-β刺激抑制其生长, 而某些TGF-β效应缺陷的细胞系, 恢复Smad4后, TGF-β信号并不能恢复[15].
Smad4在结肠癌中功能性缺失率为30%[16]. Xie et al[17]采用组织Microarray的方法, 研究了瑞典600多例结肠癌样本, 结果提示2.3%的病例不表达Smad4基因, Smad2、pSmad2和Smad4不表达均与进展肿瘤、淋巴结转移和生存时间短有关. 最近研究显示, Smad4对结肠癌的转移有重要作用[18-19], 长期的临床病例随访和病理学资料研究表明Smad4低表达与结肠癌转移和预后不良有相关性[19-20].
韩国一研究小组的随访研究[21]还发现胃癌组织Smad4阳性表达的胃癌患者, 其预后比阴性者好. 临床随访研究[22]也发现了类似的结果. Okano et al[23]检测了2型人类表皮生长因子受体(HER2)和TGF-β两种生长信号系统, 发现Smad4表达减少的HER2阳性胃癌过度表达环氧合酶-2(COX-2)与其预后差有关.
TGF-β-Smad通路在肝细胞性肝癌中的机制研究较少, 人肝细胞性肝癌中Smad4的突变率较低[24], 不同研究的结果差别较大. Longerich et al[25]检测肝细胞性肝癌的Smad4 mRNA水平, 发现Smad4缺失率为10%. Ijichi et al[15]观察了8种肝癌细胞系, 无一发生TGF-β-Smad通路功能受损, 故认为该通路对于肝癌不发挥肿瘤抑制作用. 而Yakicier et al[26]的报道则相反. Tannapfel et al[27]用蛋白芯片检测肝细胞性肝癌上调和下调蛋白时, 也发现Smad4下调. Torbenson et al[24]报道肝癌Smad4表达增加与TβRⅡ过度表达具有显著的相关性. 我们检测了Smad4信号通路中多种分子在肝癌中的表达[9], 通过Smad4 shRNA慢病毒表达载体[28], 转染肝癌细胞后, 细胞凋亡减少, 侵袭能力增强[8].
在食管癌细胞中, 32.2%的肿瘤表达Smad4[29]. 术后随访显示, Smad4低表达的患者比Smad4高表达的患者生存时间长[29]. Smad4的表达可以提示促进肿瘤进展和淋巴结转移的发生[29]. TGF-β-Smad信号通路与肾癌的发生也密切相关[30]. 免疫组化实验发现, Smad蛋白的表达降低参与了肾细胞癌的发生, TGF-β-Smad信号通路的改变可能是肾癌发生的重要因素[30]. 在41例宫颈癌的原发癌组织中, Smad4蛋白的缺失率为24.4%, Smad4低表达占63.4%, 提示Smad4基因的表达改变是宫颈癌发生一个重要因素[31].
此外, Smad4在乳腺癌骨转移的发生中发挥重要作用[32]. 也有人对肺癌[33]、前列腺癌[34]等进行过研究, 都发现有较少的基因缺失率. 然而, 在众多肿瘤中, Smad4在消化系统肿瘤尤其是胰腺癌缺失和突变率最高.
肿瘤细胞的侵袭和转移是其最重要的生物学行为, 是导致患者死亡的关键. 临床病理资料表明Smad4与肿瘤的侵袭、远处转移、国际抗癌联盟肿瘤TNM分期有密切关系. 日本一个研究小组通过检测大量人胃癌组织Smad4蛋白表达和术后生存分析, 发现Smad4蛋白低表达率为25%, Smad4蛋白保守表达组患者比低表达组患者的预后好; Smad4表达与胃癌侵袭胃壁的深度有关, 侵袭越深, 表达越少; 多因素分析还发现, Smad4表达扮演胃癌独立预后因子的作用. 韩国的一项大宗临床病例研究也报道类似的结果, 并发现Smad4在TNM分期Ⅰ期胃癌组中的表达明显高于中晚期胃癌. 这些研究从临床角度反映了Smad4蛋白与胃癌的侵袭、分期、远处转移有密切关系. 长期的临床病例随访和病理学资料研究表明Smad4低表达与结肠癌患者发生转移和预后不良有相关性[17-19,35].
体外研究表明, 沉默Smad4促进肿瘤细胞运动相关基因一致性上调表达[36]. 该现象首先是日本一个研究小组于2005年在《Oncogene》报道[36], 该研究针对胰腺癌细胞, 用RNAi技术沉默Smad4, 通过与对照细胞系对比, 以基因芯片和蛋白质组学技术, 发现了246个以前未报道的TGF-β下游基因, 多种上调和下调蛋白与细胞运动、细胞骨架调节、细胞周期调节、细胞增殖、核的转运、氧化损伤等有关; 最让人感兴趣是, 他们观察到TGF-β1刺激Smad4基因敲低的细胞系后, 5种有关细胞运动的基因都一致上调, 而与细胞黏附、细胞增殖或抗凋亡、细胞结构、细胞转录、细胞代谢、细胞转运等相应的相关分子, 都没有呈现这一一致性趋势. 这提示抑制肿瘤细胞Smad4蛋白表达, 可能影响肿瘤分子细胞动力学变化. 我们的研究发现, 肝癌细胞Smad4沉默后, 肿瘤细胞凋亡减少、增殖增加、迁徙力增加[8].
影响肿瘤细胞侵袭和转移的因素, 除了细胞内的细胞动力机制外, 还涉及细胞外基质、神经递质等多种因素[37-44]. 细胞外基质蛋白的降解与Smad4与有关, 如基质金属蛋白酶9(MMP9)、基质金属蛋白酶2(MMP2)等[38-40]. 上皮细胞间充质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)是有极性的上皮细胞转化成具有活动能力的细胞的过程, 近年来, EMT被提出参与肿瘤细胞的侵袭和转移[41], 其特征之一是上皮型钙黏蛋白(E-Cadherin)表现丧失[42-43], 有研究显示Smad4与上皮细胞间充质转化有关[5].
Smad4在众多肿瘤中缺失或突变, 尤其是在消化系肿瘤, 发挥抑癌基因功能. 最近, Smad4与肿瘤进展和转移相关的现象正在得到关注, 但是这方面的研究还远远不够. 目前对Smad4的研究尚待深入: 关于Smad4所调节的靶基因及其调控因素还不清楚; 在复杂的胞内信号转导系统中, Smad4是否是其他信号转导通路与TGF-β超家族信号通路间的整合点之一, 并发挥何种作用. 总之, 研究Smad4如何通过介导肿瘤分子细胞动力学变化而影响肿瘤细胞的运动、侵袭和转移, 对于阐明肿瘤发展的机制和提供新的防治策略有重要意义.
转化生长因子β(TGF-β)是一种对细胞生长、分化和多种生理、病理过程起重要调节作用的细胞因子. TGF-β-Smad信号通路是肿瘤发生机制中的重要通路, Smad4在TGF-β-Smad通路中处于核心地位, 在肿瘤的侵袭和转移过程中发挥重要作用.
刘正稳, 教授, 西安交通大学医学院第一附属医院感染科
肿瘤细胞的运动是肿瘤发生转移的重要条件, 研究肿瘤细胞运动的动力学机制, 是目前研究肿瘤转移的重要热点, 大量的研究文献的发表已经凸显该领域的重要性.
体外研究表明, 沉默Smad4促进肿瘤细胞运动相关基因一致性上调表达. 临床病理及追访研究表明, Smad4与肿瘤进展和转移有关.
本文综述Smad4在肿瘤的侵袭和转移过程中的重要作用, 重点回顾Smad4在介导肿瘤分子细胞动力学方面的研究依据.
TGF-β-Smad信号通路是肿瘤发生机制中的重要通路, Smad4在通路中处于关键地位, 针对的Smad4研究不仅可以深入探索肿瘤侵袭、转移的发病机制, 也为肿瘤的防治提供了更多的靶点和策略.
本文综述Smad4在肿瘤的侵袭和转移过程中的重要作用, 重点叙述Smad4通过介导肿瘤分子细胞动力学变化而影响细胞的运动、侵袭和转移与多种肿瘤的关系, 内容有一定新颖性.
编辑:李军亮 电编:吴鹏朕
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