修回日期: 2009-09-10
接受日期: 2009-09-21
在线出版日期: 2009-10-08
如何诱导肿瘤细胞凋亡, 以阻止肿瘤的无限生长一直是近年来肿瘤研究领域里的热点. 研究表明, 中药及其提取物对诱导肝癌细胞凋亡具有确切的作用, 已引起学术界的普遍关注. 本文将通过对近年来有关文献的回顾与复习, 就中药及其提取物诱导肝癌细胞凋亡的相关研究进展作一综述.
引文著录: 郑炜望, 华海清. 中药诱导肝癌细胞凋亡的研究进展. 世界华人消化杂志 2009; 17(28): 2915-2918
Revised: September 10, 2009
Accepted: September 21, 2009
Published online: October 8, 2009
Induction of apoptosis to prevent unlimited growth of tumor cells has become a hot spot in the field of tumor research in recent years. Previous studies have shown that some Chinese medicines and their extracts can induce apoptosis of hepatocellular carcinoma cells, which has aroused widespread concern. In this article, we will provide an overview of recent advances in research on Chinese medicines that can induce apoptosis of hepatocellular carcinoma cells.
- Citation: Zheng WW, Hua HQ. Advances in research on Chinese medicines that can induce apoptosis of hepatocellular carcinoma cells. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2009; 17(28): 2915-2918
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v17/i28/2915.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v17.i28.2915
细胞凋亡的概念自1972年Kerr和Wyllie提出后, 已成为当前生命科学的研究热点. 近年的研究证实, 凋亡与肿瘤的发生、发展、消退等存在着紧密的联系. 肝癌的发病机制与细胞增殖和凋亡的失衡密切相关. 肝癌的迅速生长是癌细胞增殖旺盛与凋亡减少的结果. 国内外已将细胞凋亡作为评估抗肿瘤药物疗效的一个重要指标. 中药与传统的手术、放疗及化疗相比, 具有多成分、多环节、多靶点效应的特点, 因此成为近年研究的热点. 本文就近年来研究较多的单味中药及其提取物对诱导肝癌细胞凋亡的研究进展作一综述.
苦参碱为豆科植物苦参中提取的有效成分, 为一种生物碱, 其基本结构为苦参次碱-15酮, 具有抗炎、抗氧化、免疫抑制及抗肿瘤等作用. 研究[1]发现, 苦参碱能诱导人肝癌SMMC-7721细胞凋亡. 在苦参碱浓度为1.0 g/L时, 作用48 h的凋亡率为29.6%-32.8%, 机制与下调stat3、stat5的基因表达, 抑制JAK-STAT细胞信号转导通路有关. 程向东 et al[2]以HepG2细胞为研究对象, 发现苦参碱0.5 g/L作用48 h后, 凋亡率约为22%. 而苦参碱1.0 g/L作用Bel-7402细胞48 h后, 凋亡率仅为18.01%[3]. 进一步的研究表明, 其作用可能是通过调节细胞内Bax和Bcl-2蛋白的表达, 经线粒体信号转导途径实现的[2], 机制可能与苦参碱能将肝癌细胞周期阻滞在G0/G1期有关[3].
白花蛇舌草为茜草科植物白花蛇舌草的全草, 味甘淡, 性凉, 内含多种类型的化学成分, 主要为蒽醌、萜类、多糖、微量元素和甾醇及其苷类化合物, 具有清热利湿、解毒抗癌之功效. 研究表明, 100 mg/L白花蛇舌草乙醇提取物对SMMC-7721的增殖抑制率达到39.40%, 有效靶基因达20条, 考虑是其多途径抗肿瘤所致[4]. 白花蛇舌草提取物也可抑制人肝癌细胞Bel-7402的生长, 诱导细胞凋亡, 且呈剂量依赖性, 其机制可能与激活抑癌基因P53、抑制原癌基因Bcl-xL表达、直接影响肿瘤细胞能量代谢有关[5]. 亦有研究显示, 在小鼠体内, 白花蛇舌草在50 mg/kg时对H22的抑瘤率可达48.6%[6].
半枝莲又名狭叶韩信草, 为唇形科黄芩属植物的干燥全草, 性辛、苦、寒, 具有清热解毒、活血化瘀、消肿止痛等功效. 半枝莲提取物对肝癌细胞的凋亡率为24.03%-36.3%. 研究表明, 其诱导H22细胞凋亡的机制可能与降低肿瘤细胞线粒体膜电位有关[7]. 而对于诱导肝癌SMMC-7721细胞凋亡, 研究显示其能够上调caspase-3蛋白表达以及下调Bcl-2和Survivin蛋白的表达[8]. 另外, 半枝莲提取物还可诱导HepG2及QGY-7701等细胞发生凋亡[9].
鸦胆子系苦木科植物鸦胆子属植物的成熟果实, 其醇提取物即为鸦胆子油乳. 油乳主要成分为油酸和亚油酸, 具有抗肿瘤及增强机体免疫功能的作用. 鸦胆子油乳对肝癌细胞的抑制率约为20%-30%, 可将细胞阻滞于G0-G1期, 其诱导凋亡的作用与抑制P53和Bcl-2的表达密切相关, 其中P53途径起主导作用[10].
是青蒿叶中分离的抗疟有效成分, 具有过氧基团的倍半萜内醋. 近年研究发现, 青蒿素及其衍生物包括青蒿琥酯等均对肿瘤细胞有明显的杀伤作用. 青蒿琥酯100 mg/L对肝癌细胞的抑制率约为16%, 凋亡率不超过12%. 其分子机制是P53非依赖性的, 与凋亡调节基因Bcl-2下调有关[11].
人参是五加科人参属的植物, 具有大补元气, 补气益肺, 安神益智的作用, 主要活性成分是人参皂苷. 人参皂苷中有多种有效成分, 研究最多的是Rh2和Rg3两种单体. 体外实验显示Rh2在浓度为100 mg/L、作用48 h, 对Bel-7404细胞的凋亡率为39.6%, 虽与浓度、时间呈正相关, 但到达一定浓度后不再随浓度增加而增加. 其作用与上调Bax和下调突变型P53表达有关[12]. 另外, Rh2对SMMC-7721细胞亦有一定的诱导凋亡作用. Rg3是参一胶囊的主要成分, 文献[13]报道其对肝癌细胞株抑瘤率不超过67.76%, 凋亡率不超过43.39%. 机制可能与其能直接诱导细胞凋亡, 并能抗肿瘤血管生成有关. 最近一项研究显示人参皂苷Rg3还可抑制Pim-3(丝/苏氨酸蛋白激酶Pim家族)表达而阻止细胞生长[14].
黄芪为豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥根, 为补气的代表药物之一. 黄芪含有多种多糖、黄酮、氨基酸、微量元素等物质, 具有抗肿瘤、调节免疫、抗辐射等作用, 研究[15]表明, 黄芪多糖对各种肝癌细胞凋亡率为11.97%-54.76%, 可以将细胞周期阻滞于G1期, 上调与凋亡密切相关的wtP53(野生型P53)和Bax基因的表达.
姜黄素是从姜科姜黄属植物姜黄根茎中提取的一种酚性色素, 是姜黄的主要成分. 姜黄素诱导肿瘤细胞凋亡的效应随作用时间延长而衰减, 而脂质体-姜黄素则不会衰减, 优于一般的姜黄素水溶制剂[16]. 孙立群 et al[17]研究表明, 姜黄素对肝癌细胞株HepG2细胞有明显的生长抑制作用. 浓度在15 mg/L时对HepG2的抑制率为34.52%, 而凋亡率只有5.4%. 其机制与抑制HepG2细胞端粒酶hTERT mRNA的转录可能相关. 而10 mg/L脂质体-姜黄素抑制率为38.67%, 凋亡率可达68.9%. 其机制与Bax、Bcl-2的表达无明显相关性, 可能与其通过转录后机制和蛋白酶体途径抑制细胞中HIF-1α蛋白表达有关[18].
As2O3是中药砒霜的主要成分, 以毒攻毒的代表药物, 长期以来被认为是一种致癌剂, 能抑制细胞DNA和RNA的合成, 干扰细胞代谢, 致染色体畸变. 首次应用砷制剂是治疗急性早幼粒细胞白血病, 取得了显著疗效. 进一步的研究证实, As2O3应用于肝癌的疗效亦令人满意. As2O3可诱导人肝癌细胞株HepG-Ⅱ、Bel-7402与SMMC-7721发生凋亡, 凋亡率随着浓度变化波动在9.74%-77.41%之间, 而抑制率则稳定40%-80%之间[30-31]. 其引起凋亡的机制复杂, 主要是启动凋亡基因Bcl家族、激活caspase酶、抑制端粒酶活性等[32]. 亦有研究[33]认为与上调P27kip1蛋白及下调Skp2、CDK2有关.
华蟾素提取自干蟾皮中的脂溶性成分, 运用蟾毒治疗恶性肿瘤已取得很好的疗效. 顾伟 et al[34]通过小鼠实验发现, 给予蟾毒后小鼠的肝癌细胞凋亡显著增加, 1.5 mg/kg蟾毒作用24 h后对癌细胞的抑制率为79.3%, 其机制可能与上调Bax表达有关.
斑蝥酸钠为斑蝥素的衍生物, 是从斑蝥中运用现代药理技术提取的抗癌药物. 其对肝癌细胞有明显的凋亡作用, 凋亡率可达40.02%, 机制可能是通过下调Survivin表达和激活caspase-3来实现的[35].
由于中药种类繁多, 成分复杂, 涉及面广, 目前的研究还多集中在单体或主要成分上, 对复方的研究较少; 实验手段和实验条件的差异, 亦影响了实验结果的可重复性, 甚至出现相反的结论, 因此今后如何更系统、科学、客观地深入研究中药诱导肝癌凋亡的机制还有待于我们做深入的探索.
肝癌是临床常见恶性肿瘤, 起病隐匿, 发病迅速, 预后极差, 死亡率高, 在全球发病率呈上升趋势. 运用药物诱导肝癌细胞凋亡是重要的治疗手段. 中药在这方面作用有其特点, 对其进行探讨有助于为肝癌的治疗提供新的思路和理论基础.
王学美, 研究员, 北京大学第一医院中西医结合研究室
自从发现中药具有明显的抗癌活性后, 各种中药及相关单体对肿瘤细胞的作用效果、分子机制就一直是研究的热点, 但仍未有统一的认识, 需要进一步研究.
本文选题一般, 但内容较新, 具有一定的可读性.
编辑:李军亮 电编:何基才
| 6. | 张 硕, 宋 衍芹, 周 三, 杨 志宏, 刘 占涛, 倪 同尚, 岳 旺. 白花蛇舌草总黄酮对肝癌的体内外抑制作用及对小鼠移植性肝癌H22细胞增殖周期、凋亡、免疫环境的影响. 世界华人消化杂志. 2007;15:1347-1352. [DOI] |
| 7. | 代 志军, 王 西京, 薛 茜, 纪 宗正, 刘 小旭, 康 华峰, 管 海涛, 马 小斌, 任 宏涛. 半枝莲含药血清对肝癌H22细胞凋亡及线粒体膜电位的影响. 中西医结合学报. 2008;6:821-826. |
| 14. | 简 捷, 刘 利珍, 李 小燕, 胡 志方, 王 稻, 黄 缘. 人参皂苷Rg3对人肝癌细胞Pim-3及Bad凋亡蛋白表达的影响. 世界华人消化杂志. 2008;16:2229-2233. [DOI] |
| 22. | 李 琦, 王 炎, 范 忠泽, 冯 年平, 高 虹, 南 艺蕾, 倪 雷, 鲍 文磊, 隋 华. 丹参酮ⅡA及其纳米粒诱导肝癌细胞凋亡及对p38 MAPK、TGFβ_1信号蛋白表达的影响. 肿瘤. 2008;28:8-12. |
| 23. | 钟 志宏, 陈 文贵, 柳 永和, 李 启星, 邱 月. 丹参酮ⅡA抑制HepG2细胞生长及诱导其凋亡的实验研究. 中南大学学报 (医学版). 2007;32:99-103. |
| 31. | 李 航宇, 钟 鑫平, 隋 春阳, 孔 凡民, 董 明, 张 浩, 刘 金钢. JNK/SAPK信号转导系统在三氧化二砷诱导肝癌细胞凋亡中的作用. 世界华人消化杂志. 2007;15:688-693. [DOI] |
| 33. | 秦 军, 钱 海鑫, 王 酉, 沈 爱国, 陈 莉, 陆 牡丹, 樊 勇, 邱 晓霞. 三氧化二砷对人肝癌细胞株SMMC-7721中p27kip1及其相关分子Skp2表达的影响. 苏州大学学报(医学版). 2008;28:191-193. |
| 35. | 桂 尤胜, 曹 献英, 陈 筠. 斑蝥酸钠体外诱导肝癌细胞凋亡的实验研究. 武汉大学学报(医学版). 2004;25:493-496. |
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