文献综述 Open Access
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世界华人消化杂志. 2009-04-28; 17(12): 1212-1217
在线出版日期: 2009-04-28. doi: 10.11569/wcjd.v17.i12.1212
胃脂肪细胞因子在非酒精性脂肪性肝病中的作用
沈红, 郑培永, 季光, 邢练军
沈红, 郑培永, 季光, 邢练军, 上海中医药大学附属龙华医院 上海中医药大学脾胃病研究所 上海市 200032
基金项目: 教育部新世纪优秀人才支持计划基金资助项目, No. NCET 07-0563; 国家自然科学基金资助项目, No. 30772802, 30873260; 上海市教委重点学科基金资助项目, No. J50305.
作者贡献分布: 本文文献检索、资料分析由沈红完成; 选题、指导、审校由郑培永, 季光及邢练军完成.
通讯作者: 邢练军, 200032, 上海市, 上海中医药大学附属龙华医院肝科. xingdoctor@163.com
电话: 021-64385700-4308 传真: 021-64385700
收稿日期: 2009-02-25
修回日期: 2009-03-20
接受日期: 2009-03-23
在线出版日期: 2009-04-28

非酒精性脂肪性肝病的发生与肥胖、脂质代谢异常和胰岛素抵抗密切相关. 脂肪细胞具有内分泌功能, 其分泌的瘦素、脂联素、肿瘤坏死因子、过氧化物酶体增殖物激活受体、抵抗素、白介素-6、白介素-8、内脏脂肪素、纤溶酶原激活抑制物-1等在非酒精性脂肪性肝病的发生发展中起重要作用. 本文对其深入研究为临床治疗提供新的思路与方法.

关键词: 非酒精性脂肪性肝病; 细胞因子; 发病机制
引文著录: 沈红, 郑培永, 季光, 邢练军. 胃脂肪细胞因子在非酒精性脂肪性肝病中的作用. 世界华人消化杂志 2009; 17(12): 1212-1217
Roles of adipocytokines in the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease
Hong Shen, Pei-Yong Zheng, Guang Ji, Lian-Jun Xing
Hong Shen, Pei-Yong Zheng, Guang Ji, Lian-Jun Xing, Institute of Digestive Diseases, Longhua Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200032, China
Supported by: the Program for New Century Excellent Talents in University, No. NCET07-0563; National Natural Science Foundation of China, No.30772802, 30873260; and the Shanghai Leading Academic Discipline Project, No. J50305.
Correspondence to: Lian-Jun Xing, Liver Section, Longhua Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200032, China. xingdoctor@163.com
Received: February 25, 2009
Revised: March 20, 2009
Accepted: March 23, 2009
Published online: April 28, 2009

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is closely associated with obesity, abnormal lipid metabolism and insulin resistance. Adipocytokines, which secrete leptin, adiponectin, tumor necrosis factor, peroxisome proliferator-activated receptor, resistin, interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8), visfatin, plasminogen activator inhibitor-1, play important roles in the pathogenesis and development of NAFLD. This paper tries to further discuss the roles of adipocytokines in the purpose of providing new ideas and methods for clinical research.

Key Words: Non-alcoholic fatty liver disease; Adipocytokines; Pathogenesis
0 引言

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是一种与肥胖、高胰岛素血症、2型糖尿病密切相关的临床病理综合征, 包括单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎和脂肪性肝硬化3种类型[1]. NAFLD已成为目前仅次于慢性病毒性肝炎和酒精性肝病的肝硬化前期病变. 但其发病机制仍不完全清楚, 较为流行的是Day et al提出的"二次打击"学说, 初次打击主要为胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)促使肝脏甘油三酯(triglyeride, TG)蓄积, 导致肝细胞对内外源性损害因子的敏感性增强. 而炎症因子产生, 游离脂肪酸(free fatty acids, FFA)增多, 肝细胞内TG氧化增多, 肝细胞能量储备不足, 内毒素、铁蓄积等因素则通过诱发氧化应激导致脂质过氧化损伤, 对肝脏进行第二次打击. 除非能及时阻止炎症坏死循环, 否则将进展为肝纤维化和肝硬化[2-4].

1 脂肪细胞的内分泌功能

脂肪组织不仅主动参与能量平衡, 而且脂肪细胞具有内分泌功能, 通过自分泌、内分泌、旁分泌等形式, 可分泌多种细胞因子[5]. 脂肪细胞分泌产生的具有血管活性的激素和细胞因子统称为脂肪细胞因子(adipocytokin), 主要包括瘦素(leptin)、脂联素(adiponectin)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor, TNF-α)、抵抗素(resistin)、纤溶酶原激活物抑制物-1(plasminogen activator inhibitor type 1, PAI-1)、白介素-6(interleukin 6, IL-6)、白介素-8(interleukin 8, IL-8)、转化生长因子-β(transforming growth factor beta, TGF-β)、内脏脂肪素(visfatin)、过氧化物酶体增殖物活化受体(peroxisome proliferator-activated receptor, PPARs)等. 从已知的脂肪组织内分泌功能中发现, 其分泌依赖于以下几个因素: (1)TG贮存的大小: 与其他脂肪库相比, 腹内的脂肪库产生的脂肪细胞因子数量更大; (2)近期全身能量平衡和胰岛素/葡萄糖信号; (3)来自交感神经和其他诸如下丘脑-垂体轴和生长激素轴等内分泌系统的"下传式"的影响[6]. 脂肪组织通过这些分泌因子与许多器官、组织, 如肝脏、肌肉、胰腺、下丘脑等进行对话, 从而广泛影响和调节机体能量代谢及各种功能. 已知许多脂肪细胞因子与NAFLD有关, 现将其在NAFLD中的作用研究综述如下.

2 脂肪细胞因子与NAFLD
2.1 瘦素与NAFLD

瘦素是1994年首次通过定向克隆技术成功克隆的一种代谢性激素[7], 主要由白色脂肪组织分泌合成, 通过与瘦素受体(ob-R)结合发挥作用, 瘦素受体主要在下丘脑表达, 在人和啮齿类动物的心、肝、脂肪、肌肉、肾等组织也有少量表达. 女性血清瘦素浓度远高于男性, 这可能与性激素、脂肪分布部位有关[8]. 瘦素由脂肪组织释放入血, 通过血液循环分布到全身各种组织, 与相应受体结合, 通过Janus家族酪氨酸激酶/信号传导与转录激活因子(JAK/STAT, 其中最主要的是JAK/STAT3)途径产生生物学效应[9]. Saxeua et al[9]发现活化的肝星状细胞能够表达ob-Rb,与瘦素结合后通过JAK/STAT途径介导瘦素信号转导. 活化的肝星状细胞还大量表达瘦素mRNA和蛋白, 通过自分泌促进自身活化, 参与肝纤维化的发展.

瘦素主要作用于下丘脑受体, 抑制增食欲肽及刺激抑制食欲肽, 导致摄食减少, 耗能增加及交感神经活性增高以消耗脂肪. 其调节体脂的途径主要有3种: 抑制食欲、减少能量摄取并抑制脂肪合成和增加能量消耗. 另外瘦素通过调控磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase, PEPCK)基因的表达, 抑制丙酮酸羧基酶活性, 减少TG合成, 影响肝脏脂质代谢. 瘦素可通过: (1)刺激脂肪组织内的巨噬细胞分泌TNF-a及IL-6、IL-12, 并促进肝星状细胞分化及内脏脂肪积聚, 从而促进单纯性脂肪肝向非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)和肝纤维化转变[10]. (2)激活肝内星状细胞释放TGF, 激活肝实质细胞增殖及Ⅰ型胶原表达, 同时抑制前者凋亡, 激活的星状细胞又可分泌瘦素. (3)促进星状细胞产生去甲肾上腺素, 并激活血管紧张素系统发挥致纤维化作用. 故瘦素不仅能引起肝的脂肪变性, 且可促进纤维的发生和发展. Leclercq et al[11]发现瘦素缺乏的ob/ob小鼠脂肪肝没有发展成纤维化, 但给小鼠补充外源性瘦素至生理水平, 则发生肝纤维化, Ⅰ型胶原增生, 提示瘦素是肝纤维化发生的不可少因素. 而另一种观点则认为瘦素可以通过长型瘦素受体上调肝星状细胞Ⅱ型胶原基因的表达, 促进肝纤维化的发生[9,12]. 有研究报道, 血清瘦素水平不是NAFLD肝损害严重度的独立预测因子[10].

2.2 脂联素与NAFLD

脂联素最早由Scherer et al[13]发现, 是肝脂肪组织分泌的血浆蛋白质, 具有参与血脂血糖代谢、炎症等病理生理过程, 有胰岛素增敏、抗高血糖、抗动脉粥样硬化等作用. 最近的研究表明脂联素在循环中以多种多聚体形式存在[14-15], 其中高分子质量的聚合体是脂联素降低血糖活性最强的形式[16]. Yamauchiet et al[17]研究发现, 脂联素受体1(AdipoR 1)在骨骼肌有丰富表达, 脂联素受体2(AdipoR 2)主要在肝脏表达.

脂联素的分泌与其他脂肪因子不同, 随着脂肪容量增大, 其分泌反而减少. 脂联素在肥胖儿童NAFLD的发生中起到保护作用, 脂联素水平的测定可能作为肥胖儿童评估的一项指标, 同时有助于预测NAFLD的发生[18]. 在NAFLD患者中, 脂联素水平降低和IR相关, 且独立于体质量和腹部体脂分布[19]. 脂联素与体质量指数, 谷丙转氨酶负相关, 控制体质量后, 脂肪肝得到改善[20]. Xu et al[21]喂小鼠高脂食物后, 血浆脂联素下降, 再将脂联素注射给肥胖小鼠后肝肿大、脂肪变性得到改善, 炎症程度减轻. 推测脂联素抑制脂肪合成的两个关键酶: 乙酰辅酶A和脂肪合成酶, 抑制肝脏合成TNF-α, 促进肝脏脂肪氧化. 因此, 脂联素可能在NAFLD治疗领域有较好的前景.

已知脂联素通过激活腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase, AMPK)途径影响糖脂代谢. 脂联素和受体结合刺激AMPK的磷酸化, 激活PPARα, 促进肝脂肪酸氧化, 抑制脂肪酸合成酶活性, 上述这种作用可以被抵抗素抑制[20,22]. 脂联素改善糖代谢和IR的作用源于他能增加骨骼肌脂肪酸氧化, 并抑制肝糖异生, 抑制TNF-α的合成, 减少肝脏中脂肪堆积和炎症介质作用, 发挥抗炎作用, 对肝细胞有保护作用. Hotta et al[23]发现血浆脂联素水平的下降与IR的发展相平行, 血浆脂联素水平, 与体质量、体脂质量和剩余胰岛素呈负相关, 而与M-代谢率呈强正相关, 提示脂联素与胰岛素敏感性降低密切相关. 最近的研究还发现, 四氯化碳诱导的NASH大鼠模型肝脏中有脂联素表达, 且其表达的上调是被四氯化碳打击所诱导的, 提示在NASH发病过程中, 脂联素可能是具有一定作用.

2.3 TNF-α与NAFLD

TNF-α是肿瘤坏死因子家族中的重要一员, 除脂肪细胞外, 多种细胞如单核细胞、巨噬细胞等均可合成、分泌TNF-α, 并且TNF-α也可以引起其他细胞因子的释放. 其主要功能是激活其他细胞因子和调节细胞的分化、增殖、坏死或凋亡, 对脂肪代谢有重要作用.

肝脏是TNF-α重要的靶器官, TNF-α通过肝细胞上TNF-α受体影响肝脂肪代谢, 降低胰岛素受体酪氨酸激酶的活性, 从而加重IR, 并与NAFLD的发生密切相关[24]. TNF-α作为IR发生的中心环节之一, 其主要机制包括: (1)TNF-α通过胰岛素受体底物-1(IRS-1)/IRS-2丝氨酸磷酸化, 抑制IRS-1/IRS-2酪氨酸磷酸化, 抑制磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)活性而损害胰岛素信号通路; (2)TNF-α可直接抑制脂肪细胞中葡萄糖转运子(GLUT)4, 使其表达下降, 从而诱发IR; (3)TNF-α可刺激脂肪组织脂解增加, 使血浆FFA浓度增高, FFA又可通过抑制胰岛素信号转导以及对胰岛素分泌的影响从而加重IR; (4)TNF-α通过下调脂肪细胞过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)、脂联素、IRS-1等损害胰岛素敏感性; (5)由TNF-α诱生的其他细胞因子, 如IL-6等可加重IR. 可见TNF-α引发的肝损伤是一多因素, 多机制的复杂过程. 其既能直接损伤肝细胞, 与肝细胞膜上的受体结合, 诱导肝细胞死亡, 又能增加肝内活性氧(ROS)产生, 通过诱生炎症介质激活中性粒细胞等产生间接作用, 加重肝细胞的炎症、损伤. 另外, 破坏TNF-α受体则能恢复胰岛素的敏感性和糖耐量. 研究表明, NAFLD患者TNF-α与脂联素、胰岛素敏感性指数呈显著负相关, 与IR显著正相关, TNF-α作为损害因子在NAFLD的发生、发展中起着重要作用[25].

2.4 抵抗素与NAFLD

抵抗素是Steppan et al[26]2001年首次发现的一种脂肪细胞因子, 因其可影响与胰岛素作用相关的葡萄糖代谢以及脂代谢, 具有对抗胰岛素的作用而被命名.

Palanivel的研究显示抵抗素可使胰岛素刺激条件下的葡萄糖摄取降低50%, 糖原合成酸激酶3(GSK3)、IRS-1、Akt、Akt1的表达产物减少, 从而推测抵抗素可通过IRS-1/Akt1的途径与胰岛素建立联系, 通过降低GLUT4的转运功能, 影响糖的摄取[27]. 体外实验结果显示, 抵抗素可以抑制前体脂肪系3T3L1向成熟脂肪细胞的分化, 提示抵抗素是一种抑制脂肪组织形成的反馈信号[28]. NASH患者血浆抵抗素水平较单纯性脂肪肝患者升高, 反映疾病严重程度的NASH分值(由肝活检病理评价坏死、炎症、纤维化的程度)同抵抗素水平呈正相关, 但抵抗素水平和脂肪变性分值(评价肝脂积聚的指标)之间未发现具有相关性. 多数研究认为抵抗素是一种潜在的致炎因子, 借助于不良的生活模式所导致的其他炎症因子IL-6、TNF-α和某些肝细胞因子的作用, 参与NAFLD发病.

2.5 PPARs与NAFLD

人类PPARs有三种亚型, 即PPARα, PPARβ, PPARγ, 其中分别由不同基因编码、结构、功能各异, 共同的激活配体是过氧化物酶体增殖物、胰岛素、多不饱和脂肪酸和非甾体抗炎药. PPARα的配体包括天然配体和合成配体, PPARα的天然配体包括油酸、软质酸、亚油酸、花生四烯酸等许多饱和、不饱和脂肪酸及炎症介质白三烯(LTB4), 其中与PPARα亲和力最高的多是不饱和脂肪酸. PPARα经由这些生理浓度的天然配体活化后, 能够促进脂肪酸的氧化, 酮体合成和降低血糖, 调节脂质的摄取和贮存. PPARα还减轻促炎症反应基因的激活后与视黄酸类受体(RXR)结合形成异二聚体, 然后与靶基因启动子上游的过氧化物酶体增殖物反应元件(PPRE)结合, 使靶基因活化, 从而调节转录表达[29]. Sanyal et al[30]用高胰岛素正常葡萄糖钳夹试验研究证实, NAFLD存在IR. PPARα被激活后, 通过改善IR, 可以延缓或控制NAFLD的发生. PPARα和腺苷酸激酶(AMP kinase)被活化后, 脂肪酸氧化作用加强, 从而可以调节脂联素提高胰岛素敏感性作用[31]. 目前普遍认为, PPARα活化对控制NAFLD的发生、发展是有益的. 其主要的可能机制是通过改善IR和高脂血症来达到预防和治疗的目的, 包括: (1)增加肝脏线粒体内脂肪酸的β氧化, 并能降低TG和FFA的水平, 从而减少躯干和骨骼肌的脂肪含量[32]; (2)可降低某些参与IR的细胞因子合成, 如脂肪组织分泌的TNF-α、IL-6、补体C3[33]; (3)降低体质量[34], 因体质量与胰岛素敏感性呈负相关, 从而改善胰岛素敏感性.

2.6 IL-6与NAFLD

IL-6是一种多效能的细胞因子, 他不仅参与炎症, 还是能量代谢平衡中重要的调节因子. 血液循环中的IL-6有25%系由皮下脂肪组织分泌, 是肥胖者IL-6血清水平升高的一个重要来源. 并且内脏的脂肪组织产生的IL-6较皮下脂肪多3倍, 从网膜组织分离的脂肪细胞分泌的IL-6也较来自皮下脂肪组织的脂肪细胞多. 有研究显示胰岛素依赖的AKT的激活, 明显被IL-6抑制[35]. Senn和Mooney et al证明细胞因子信号抑制剂(SOCS-3、SOCS-1和SOCS-6)和胰岛素受体相关, SOCS的表达被细胞因子如IL-6, TNF-α等调控, 因此SOCS蛋白质可能作为细胞因子诱导IR的候选基因[36-37]. Rotter et al发现在3T3L1脂肪细胞、小鼠肝细胞和人HEPG细胞, IL-6可抑制IRS-1, GLUT4和PI3K的表达, 因而影响胰岛素受体后信号转导, 引发IR, 后者进一步介导NAFLD的发生.

2.7 PAI-1与NAFLD

PAI-1首先发现主要由血管内皮细胞产生, 1996年证实内脏脂肪也分泌相当量的PAI-1. PAI-1是组织型纤溶酶原激活物抑制物, 作为主要的纤溶抑制剂, PAI-1通过抑制组织型纤溶酶原活化剂(t-PA)和尿激酶型纤溶酶原活化剂(u-PA)从而抑制细胞外基质蛋白的降解和基质降解蛋白的激活, PAI-1的增加可使血液纤溶活性降低, 血栓形成, 加重肝细胞缺氧, 不利于对抗二次打击, 进而促进NAFLD进一步向不良病理方向进展.

2.8 内脏脂联素与NAFLD

内脏脂联素(Visfatin)由脂肪组织分泌, 是一种新发现的具有结合并激活胰岛素受体, 模拟胰岛素作用的肽类激素. Sethi et al[38]指出内脏脂肪素可能拥有双重功能, 一是作用于内脏脂肪组织的自分泌/旁分泌功能, 有利于脂肪组织的分化和脂肪积累; 二是内分泌功能, 可以调节外周组织的胰岛素敏感性. 但因这种因子刚发现不久, 增加内酯素的利弊尚有待于更深入的研究来验证.

2.9 IL-8与NAFLD

IL-8能活化中性粒细胞, 并对中性粒细胞有很强的趋化作用, 造成肝细胞的炎症反应. 脂类物质在肝细胞内积聚可以刺激IL-8的产生, 参与肝细胞的炎症反应, 进而导致肝细胞的损伤[39]. Bahcecioglu et al[40]研究发现, 在NAFLD组, IL-8的水平明显高于健康对照组, 并且其水平和实验室检查、肝脏组织学的改变以及肝损伤的严重程度正相关.

3 结论

随着人们不断认识到脂肪组织的内分泌功能, 其分泌的脂肪细胞因子对于人体的调节作用也越来越受到重视. 在NAFLD的发生发展过程中, 细胞因子扮演着非常重要的角色. 其发病机制都与细胞因子息息相关. 脂肪细胞因子可通过胰岛素的信号转导等途径诱发IR, 最终导致NAFLD的发生、发展, 但其在NAFLD形成中所起的作用仍未完全阐明. 进一步深入研究脂肪细胞因子对NAFLD的作用机制, 可望为临床防治NAFLD提供新的途径.

评论
背景资料

随着人们不断认识到脂肪组织的内分泌功能, 其分泌的脂肪细胞因子对于人体的调节作用也越来越受到重视. 在NAFLD的发生发展过程中, 细胞因子扮演着非常重要的角色. 其发病机制都与细胞因子息息相关. 脂肪细胞因子可通过胰岛素的信号转导等途径诱发IR, 最终导致NAFLD的发生、发展, 但其在NAFLD形成中所起的作用仍未完全阐明.

同行评议者

高泽立, 主任医师, 上海交通大学医学院附属第九人民医院周浦分院消化科

研发前沿

脂肪细胞因子在非酒精性脂肪性肝病的发生发展中起关键作用, 但其具体作用机制错综复杂. 进一步深入研究脂肪细胞因子对非酒精性脂肪性肝病的作用机制, 可望为临床防治非酒精性脂肪性肝病提供新的途径.

相关报道

最近的研究还发现, 四氯化碳诱导的NASH大鼠模型肝脏中有脂联素表达, 且其表达的上调是被四氯化碳打击所诱导, 提示在NASH发病过程中, 脂联素可能具有一定作用.

创新盘点

本文对脂肪细胞因子如瘦素、脂联素、肿瘤坏死因子、过氧化物酶体增殖物激活受体、抵抗素、白介素-6、白介素-8、内脏脂肪素、纤溶酶原激活抑制物-1在非酒精性脂肪性肝病中的作用进行了逐一说明.

同行评价

本文紧扣当前肝病研究热点, 引用参考文献较新, 值得医学基础研究者及临床医师阅读.

编辑:李军亮 电编:何基才

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