修回日期: 2009-04-18
接受日期: 2009-04-20
在线出版日期: 2009-04-28
甲状腺疾病可影响肝脏及肝脏疾病, 肝脏疾病(尤其严重的肝脏疾病)又可影响到甲状腺功能. 干扰素治疗慢性病毒性肝炎时, 可有甲状腺功能改变. 临床医师在诊治患者肝脏疾病时, 应注意甲状腺与肝脏疾病之间的相互关系.
引文著录: 钱静, 刘勇钢. 甲状腺与肝脏疾病关系的研究进展. 世界华人消化杂志 2009; 17(12): 1167-1170
Revised: April 18, 2009
Accepted: April 20, 2009
Published online: April 28, 2009
Numerous researches have showed that thyroid diseases affect liver function and progression of liver diseases; conversely, liver diseases, especially severe liver disease, can also affect thyroid function. Thyroid function may have changes in patients with chronic viral hepatitis treated with interferon. So physicians should pay more attention to the relationship between thyroid and liver diseases during the course of diagnosis and treatment.
- Citation: Qian J, Liu YG. Advance in the relationship between thyroid function and liver diseases. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2009; 17(12): 1167-1170
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v17/i12/1167.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v17.i12.1167
越来越多的研究表明, 甲状腺与肝脏疾病间存在着密切的关系. 而肝脏疾病, 尤其是病毒性肝炎、肝硬化等在相当多的地区仍发病率较高, 严重危害人们健康. 据世界卫生组织报道, 乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染呈世界性流行, 全球约3.5亿人为慢性HBV感染者[1]; 而全球1.7-2.0亿人感染丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)[2]. 近年来, 甲状腺与肝脏疾病的关系逐渐引起人们重视, 本文就这一方面的部分进展作一介绍.
临床观察发现[3], 部分甲状腺机能异常患者, 同时伴有肝功能异常. 我们认为, 甲状腺原因导致肝功能异常临床经常容易见到, 甚至特殊情况下, 这种肝功能异常可能是最先引起临床医生重视的患者症状. 我们曾接诊1例急性乙型肝炎合并EB病毒(epstein-barr virus)感染已康复数月的青年女性患者, 在后期复查时发现其肝功能再次异常, 且心率稍快, 在排除病毒因素后, 最终确诊为甲状腺机能亢进(甲亢)合并肝损害, 经针对性治疗后痊愈.
甲亢时, 肝脏处于相对营养不良状态[3], 并可有淤胆[4]. Huang et al[5]报道95例甲亢患者, 其中出现血清胆红素升高者占5.3%. 何芳 et al[6]对甲亢患者256例进行临床分析, 发现其中甲亢肝损害发生率为43.7%(112/256, 除其他原因导致的肝损害), 其与甲亢病情轻重相关(P<0.05), 与甲亢病程无明显相关(P>0.05). 在256例甲亢患者中, 伴有甲亢性心脏病的甲亢肝损害发生率高达65.8%; 而伴甲亢危象者肝损害发生率则为100%(其中2例死于甲亢危象). 经合理治疗, 甲亢肝损害通常预后良好.
甲亢患者肝脏损害可能的机制为: 甲状腺素直接对肝细胞的毒性作用造成肝损害; 甲亢时机体代谢亢进, 可导致肝细胞相对缺氧, 严重时发生肝小叶中心性坏死; 甲亢时高分解代谢, 可导致肝糖原、必需氨基酸、白蛋白等消耗均增加, 加重肝细胞损害; 甲亢时自身免疫反应也可引起肝细胞损害; 抗甲亢药物在肝内代谢产生一些毒性产物(如亲电子基、氧自由基、过氧化物等)可导致肝细胞损伤, 并可影响肝细胞对胆汁的排泌过程, 加重肝内淤胆.
不仅是甲亢, 甲状腺机能减退症(甲减)亦可累及肝脏, 但症状上可能与甲减叠加而难于区分, 仅能通过肝功能最为敏感的指标来判断. 李艳萍 et al[7]观察37个甲减病例, 发现甲减肝损害的发生率为43.2%(16/37, 除其他原因肝损害), 其发生与甲减的病程及患者年龄无明显相关性.
我们认为, 甲减患者肝脏损害可能的机制有: 甲减时心脏扩大、心功能差, 可引起肝脏淤血缺氧; 甲减时胆固醇合成大于分解, 血脂异常, 肝脏负担加重; 甲减时肝脏谷胱甘肽的生物合成减低; 自身免疫性因素.
在甲状腺对肝脏疾病的影响中, 较为严重的情况之一是甲亢合并戊型病毒性肝炎. 刘勇钢[8]曾对戊型病毒性肝炎、甲亢合并戊型病毒性肝炎各14例进行了对照研究, 发现后者血清胆红素峰值水平显著升高(133.36±49.03 μmol/L vs 382.86±177.57 μmol/L, P<0.01), 且达到峰值所用时间延长(P<0.01, 临床通常表现有住院治疗期间黄疸仍不断加深), 并有发展为重型肝炎可能(0/14 vs 2/14), 与单纯戊型病毒性肝炎比较, 其血清胆红素峰值在时间轴上有右移现象. 这种高黄疸的出现可能是受到肝炎病毒因素和甲亢因素双重作用的结果, 在治疗上应考虑针对双重因素的治疗.
除特殊疾病(如丙型病毒性肝炎)可引起肝外内分泌疾病[9-12]外, 许多学者在观察肝脏疾病对甲状腺的影响时, 发现患者肝功能不全以及肝功能衰竭均可导致甲状腺激素水平的改变[13-15]; 而Bianchi et al观察部分肝硬化患者, 发现肝硬化患者血清甲状腺激素水平明显低于正常人, 且甲状腺激素TT3降低程度与肝硬化病情的严重程度相关[16]; 在并发肝性脑病的非酒精性肝硬化中也有类似的现象发生[17]. 黄斌 et al结合肝脏病理的研究, 观察到随着慢性乙型肝炎患者肝脏炎症活动度、纤维化程度的加重, 血清甲状腺激素TT3、TT4水平逐渐下降, 推测慢性肝炎患者血清TT3、TT4水平的下降原因可能与肝细胞变性坏死有关[18]. 事实上, 不仅是肝脏疾病, 许多非甲状腺疾病尤其是重症疾病, 都可能影响血清甲状腺激素水平[19-20], Chopra称之为甲状腺机能正常的病态综合征(euthyroid sick syndrome, ESS)[21].
临床曾观察到在严重肝脏疾病患者中, 除了甲状腺激素水平可出现下降外, 促甲状腺激素水平也可出现下降. 如李谦 et al[22]应用血浆置换治疗重型病毒性肝炎时观察到, 重型肝炎患者(均除外原有甲状腺疾病)与正常人比较, 不仅血清甲状腺激素TT3、TT4较正常对照组下降(P<0.01或0.05), 而且TSH较正常对照也明显下降(P<0.01), 推测可能与重型肝炎患者下氏脑-垂体-甲状腺轴调节功能和肝脏本身病变双重影响有关.
虽然部分肝脏疾病患者呈现出低T3综合征或低T4综合征, 但临床上可无甲状腺功能低下的表现, 且随着病情的好转, 甲状腺功能可恢复.
干扰素α可诱导机体抗病毒蛋白、细胞因子等产生和激活细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxicity T lymphocyte, CTL)[23], 对于慢性乙型或丙型病毒性肝炎患者, 为了抑制病毒复制、改善肝脏功能、减轻肝组织病变、减少肝硬化和肝细胞癌的发生, 临床须选用干扰素α(包括普通IFNα、聚乙二醇化PEG-IFNα等)治疗[24].
但对于干扰素治疗慢性病毒性肝炎后所致的甲状腺功能改变国内外多有报道[25-26]. Fernandez-Soto et al报道干扰素治疗病毒性肝炎时, 甲状腺功能障碍的发生率, 丙型肝炎为12%, 乙型肝炎为3%[27]. 干扰素α作用于体外甲状腺细胞原代培养时可见到, 细胞增殖及甲状腺球蛋白释放受到抑制, 组织相容性种类(major histocompatibility class Ⅰ, MHC-Ⅰ)分子、细胞间黏附分子(intercellular adhesion molecule 1, ICAM-1)水平表达增加[30]. 接受干扰素治疗的患者有时可检测出抗甲状腺球蛋白及抗微粒体抗体等甲状腺抗体, 患者可发生甲减、甲亢或甲状腺炎[28,31], 偶见甲减性病例报道[32]. Carella et al[29]对慢性丙型肝炎(治疗前无甲状腺疾病证据)干扰素α治疗12 mo后的患者114例[男79例, 女35例, 23-67(平均48)岁], 随访6.2(范围: 5.5-8.4)年, 发现78例(78/114, 68.42%)治疗结束时甲状腺自身抗体阴性, 其后77例(77/78, 98.72%)持续阴性; 36例(36/114, 31.58%)治疗结束时甲状腺自身抗体阳性, 其中16例(16/36, 44.44%)持续阳性(持续性甲状腺炎), 10例(10/36, 27.78%)干扰素停药半年甲状腺自身抗体转阴性, 但干扰素停药后6.2(范围: 5.5-8.4)年复查甲状腺自身抗体阳性(时轻时重/复发性甲状腺炎), 10例(10/36, 27.78%)干扰素停药不同时期甲状腺自身抗体转阴性(暂时性甲状腺炎). 同时研究提示: 干扰素治疗结束后, 高水平甲状腺自身抗体与患慢性甲状腺自身免疫疾病危险性相关; 治疗结束时甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody, TgAb)和甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody, TPOAb)共同存在是患者出现甲状腺功能不全的预见性因素(有些是干扰素停药多年以后或出现亚临床类型); 由于部分患者可出现慢性甲状腺炎, 所以干扰素α治疗相关的甲状腺自身免疫并不一定是完全可逆的现象; 对于干扰素治疗后数年内可能出现的甲状腺自身免疫和/或功能障碍来说, 干扰素治疗后甲状腺自身抗体阴性是保护性因素.
甲状腺炎症反应和自身抗体的出现不同步, 自身抗体的出现早于甲状腺病理改变[33], 但往往疾病最终发展需要抗体或抗体启动的特异性T细胞细胞毒作用[34].
事实上, 干扰素诱发甲状腺疾病的机制较复杂, 其中不仅仅是甲状腺抗体的因素. 部分学者认为体外实验干扰素γ可以诱发Fas介导的甲状腺细胞凋亡[35], 但也有学者认为正常甲状腺细胞上Fas的表达不受干扰素γ的影响[36]. 值得注意的是, 在使用干扰素治疗慢性病毒性肝炎的患者中, 少数出现了可逆性的垂体功能低下导致的甲状腺功能减退[37], 其TgAb和甲状腺微粒体抗体均阴性. 目前国内多数肝病专家关于干扰素治疗慢性病毒性肝炎时甲状腺方面的共识为: 患者治疗前合并甲状腺疾病是干扰素治疗的相对禁忌证; 治疗前未发现甲状腺疾病, 在干扰素治疗时, 部分患者因诱导产生甲状腺抗体, 可出现甲状腺疾病(甲亢或甲减), 多数情况下无明显临床表现, 严重者应停药[38-39]. 应用干扰素治疗慢性肝炎时, 临床医师监测患者甲状腺功能非常有必要.
甲状腺与肝脏疾病之间存在密切的关系. 甲状腺疾病可以引起肝功能异常; 甲亢患者感染戊型病毒性肝炎时, 可引起严重的临床过程, 有别于单纯戊型病毒性肝炎; 严重肝脏疾病可影响血清甲状腺激素甚至促甲状腺激素水平; 病毒性肝炎患者在应用干扰素抗病毒治疗时及治疗后, 都应注意监测患者甲状腺情况. 由于肝脏疾病发病率较高, 因此我们尤应意识到, 在临床医师潜心诊治患者肝脏疾病时, 需注意甲状腺与肝脏疾病之间的相互影响.
病毒性肝炎、甲状腺疾病等均可导致肝脏疾病, 其中病毒性肝炎又呈世界性流行. 而在临床诊疗过程中, 经常会遇到肝脏与甲状腺疾病问题, 故了解甲状腺与肝脏疾病的相互影响, 将有利于临床甲状腺及肝脏疾病的诊治.
胡国信, 副教授, 南昌大学第一附属医院感染内科
甲亢合并戊型病毒性肝炎对于临床是一种较为严重的疾病, 应引起高度重视. 此类患者血清胆红素峰值水平可相对显著升高, 且达到峰值所用时间相对延长, 并有发展为重型肝炎的可能. 这种情况的出现可能是受到肝炎病毒和甲亢因素双重作用的结果, 在治疗上应考虑针对双重因素的治疗.
本文选题较好, 内容丰富, 参考文献引用合理, 具有一定的可读性.
编辑:李军亮 电编:何基才
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