修回日期: 2008-11-10
接受日期: 2008-11-17
在线出版日期: 2008-11-28
分子靶向治疗已成为结直肠癌除外科手术、放射和化疗的第四种治疗方法. 有许多分子靶向药物在研究, 贝伐单抗、西妥昔单抗和潘尼单抗是得到批准应用于治疗进展性和/或转移性结直肠癌的三个药物. 本文即介绍这三种药物在Ⅱ期和Ⅲ期二线和一线治疗转移性结直肠癌的疗效和安全性.
引文著录: 郁宝铭. 结直肠癌分子靶向治疗药物研究现状. 世界华人消化杂志 2008; 16(33): 3705-3712
Revised: November 10, 2008
Accepted: November 17, 2008
Published online: November 28, 2008
In addition to surgery, radiation and chemotherapy, molecular targeted therapy has become the fourth approach in the treatment of colorectal cancer. There were a numerous therapeutic drugs that have been investigated, including bevacizumab, cetuximab and panitumumab, which have been approved to treatment advanced and/or metastatic colorectal cancer (mCRC) by Food and Drug Administration (DFA). This paper presents a series of recent phase-Ⅱ and -Ⅲ trials on these three agents as the second and first line treatment for mCRC, and their efficacy and safety are , especially discussed.
- Citation: Yu BM. Current status of molecular targeted therapeutic drugs for colorectal cancer. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2008; 16(33): 3705-3712
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v16/i33/3705.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v16.i33.3705
肿瘤的发生发展是一个多基因、多阶段的演变过程, 细胞的恶变首先是分子水平的改变. 因此从分子水平来修正和处理, 从而阻断细胞恶变的基础和环境, 这是从根本上动摇和消灭肿瘤的方法和策略. 但有许多基因, 从哪一个基因着手, 这是从根本上来进行探索和研究的课题. 随着分子生物学的不断发展, 人们进一步认识到癌肿的发生发展是由一系列分子事件所构成, 包括信号传导的异常、生长因子受体失调、血管生长因子分泌的异常, 原癌基因和抑癌基因的平衡失调以及基质金属蛋白酶的异常分泌等. 因而当前针对这些分子事件作为靶点, 不断开发研究靶向药物, 从而为肿瘤治疗带来了新的曙光.
1971年Suden Follman发现在鼠的角膜上种植1个肿瘤10 d后周围有血管长入, 继而肿瘤迅速长大. 如将这些血管无论用机械或化学方法阻断, 使肿瘤得不到血液供应, 肿瘤生长停顿, 肿瘤即萎缩. 这一现象给人们所提供了2个信息. 一是肿瘤生长发展必须依赖有良好的血液供应; 二是肿瘤在原本没有血管的角膜上、周围出现大量新生血管, 表明肿瘤必然会产生一种促使血管形成的物质, 称为血管生成因子(vascular endothelial growth factor, VECF). 因而提出了"饥饿疗法", 即让肿瘤得不到血供营养而死亡, 并寻找能够抑制对抗阻碍血管生长的物质. 至1994年得到第1个具抑制血管生成的物质称为"Angiostatin". 然而在10年后第1个可应用于临床, 对结直肠癌具有明确疗效的贝伐单抗获得美国FDA批准, 至今相继已有10余种分子靶向药物获准用于各种恶性肿瘤. 同时至少还有20种药物被证实具有不同程度的抗血管生成作用. 其中大约80%是针对VEGF, 即以VEGF作为靶点. 因为不但在实体肿瘤, 甚至在白血病中也发现VEGF是极为重要的、有效的治疗靶点. 因此在2004年美国FDA官员Mc Clellan提出"抗血管生成治疗可作为癌肿治疗除手术、放射和化疗后第4种治疗方法". 当前针对分子靶向治疗的药物研究非常多, 下面仅就目前在治疗结直肠癌中获得证实有效的研究作一简要介绍.
贝伐单抗(Bevacizumab, BV; 商品名: Avastin)是一种重组的人源化、人鼠嵌合抗VEGF的单克隆体抗体. 在结直肠癌中约有50%以上患者肿瘤的VEGF表达阳性而在正常结直肠黏膜上皮和良性肿瘤中到几乎无表达. 贝伐单抗作为一种抑制血管生长的药物, 直接作用于VEGF上, 阻碍其与VEGFR的结合从而阻断VEGFR的活化, 发挥其抗血管生成的作用. 最新对抗血管生成的作用只了解他具有抑制新生血管形成和破坏已存在的新生血管网(床)结构的作用. 最近更了解到并强调他具有使肿瘤血管正常化(normalization)的作用. 表面上看这一作用似乎具有改善肿瘤血供的效果, 似乎与抑制肿瘤发展的要求相背道而弛. 然而当与化疗相结合应用时为保证化疗药物可有效地进入肿瘤从而发挥杀伤肿瘤细胞的作用至关重要. 另一方面, 通过改变肿瘤血管床, 减少血管渗出, 降低肿瘤间质中的已升高的压力, 使化疗药可更容易地释放至肿瘤内发挥其细胞杀伤作用. 同时改善肿瘤缺氧的环境可达到抑制和减少对VEGF分泌的刺激; 此外还具有抑制内皮干细胞的补充, 从而从源头上减少新生血管形成的物质基础[1-2].
贝伐单抗在临床前研究中显示了针对VEGF的鼠抗人的单克隆抗体对人肿瘤的异种移植的生长具有抑制作用, 进而这种人源化的单克隆抗体贝伐单抗(Avastin)在治疗各种肿瘤的临床研究中进行了评估. 在Ⅱ期转移性结直肠癌的研究中证实与5-FU/LV联合应用比5-FU/LV单药能提高有效率(response rate, RR)、疾病进展时间(time to progression, TTP)和中位生存(duration of survival)[3]. 继之, 美国的一个Ⅲ期临床研究, 比较了贝伐单抗和伊利替康(innotecan, Iri)以及静脉注射氟嘧啶(FU)+亚叶酸钙(leucovorin)(IFL)与单纯推注IFL一线治疗转移性结直肠癌(mCRC)随机入组. 联合治疗组402例, 单纯化疗组411例. 结果显示联合治疗组中位生存期20.3 mo, 单纯化疗组15.6 mo, P<0.001. 一年生存率74.3% vs 63.4%, P<0.001; 无进展生存期(progression free survival, PFS)分别为10.6 mo与6.2 mo(P<0.001); 总有效率(overall responserate, ORR)分别为44.8%与34.8%, P = 0.004; 中位有效时间分别为10.4 mo与7.1 mo(P<0.001). 研究再次证明贝伐单抗联合化疗与单纯化疗相比, 确能提高生存时间和总的有效率[4]. 最近一项Ⅱ期研究探讨了采用静脉滴注Iri+FU+LV(FOLFIRI方案)与BV结合在疗效和安全性方面的情况. 通过41例502个周期的使用结果显示, 中位无进展生存期(PFS)为12.6 mo; 有效率62%; 疾病稳定33%; 3和4级毒副反应包括发生2例3级粒细胞减少和3例腹泻, 其结果比历史对照组好. 结论认为这一方案作为转移性结直肠癌(mCRC)的一线治疗是一良好的优选[5]. 贝伐单抗在mCRC中与标准化疗一线或二线治疗结合的疗效和安全性的研究都已有报道. 另一项至今最大的临床研究(AVIRI实验), 在世界范畴内有31个中心, 209例患者入组, 采用BV和FOLFIRI作为mCRC的一线治疗. 其有效率(RR)44%, 疾病控制率(DCR)90%, 6 mo的PFS为82%, 再次表明这个治疗方案的有效性和安全性[6]. 最近报道了一项大组的贝伐单抗在第1次进展后mCRC中的疗效(BRiTE实验), 总共入组治疗1953例患者, 中位随访17.5 mo, 有1369例为第1次疾病进展和839例死亡. 结果表明应用贝伐单抗在第1次疾病进展后的mCRC患者中可获得较长生存期的疗效, 从而支持进行前瞻性随机临床研究来进行评估[7].
贝伐单抗在1项Ⅲ期前瞻性研究中已显示与一线IFL化疗结合治疗转移性结直肠癌(mCRC)可使总生存率(OS)提高30%, 那么贝伐单抗与FOLFOX或XELOX相结合时疗效和安全性又如何呢? 在Ⅲ期随机一线治疗mCRC的No. 16966研究中, 共有1401例入组, 随机分为FOLFOX、XELOX、FOLFOX+BV和XELOX+BV四组. 研究的主要目标为PFS, 结果显示加用BV后PFS明显延长(P = 0.0023), FOLFOX和XELOX的PFS为8.0 mo, FOLFOX+BV和XELOX+BV的PFS为9.4 mo. 结论是在奥沙利铂基础的化疗方案中加入BV可明显提高PFS[8]. BEAT实验汇集了41个国家1927例mCRC患者入组. 目前这一研究的最终结果尚未完全获得. 从中期1914例可分析的病例中BV与一线化疗FOFOX方案相结合者占28%, 一线化疗方案为FOLFIRI者26%, XELOX方案占18%, 一线为5-FU和卡培他滨(CAP)者16%. 882例的中位PFS期10.4 mo, FOLFOX组中为10.5 mo, XELOX组10.3 mo, FOLFIRI组11.1 mo, 5-FU和CAP组为9.1 mo. 805例的肿瘤进展时间(TTP)为10.8 mo. BV在一线治疗mCRC中与各种化疗相结合的初步结果与大组Ⅲ期随机研究的结果是一致的[9]. 奥沙利铂基础的化疗方案与BV联合具有可进一步提高化疗疗效的作用这一点已可确定. 但从E3200实验和No. 16966实验中所看到FOLFOX与BV联合应用所得到的PFS是有明显差异的. 在进一步分析这二个研究时发现治疗时限与PFS的改善程度具有一定相关性. 治疗时限不但影响PFS, 对不良反应的发生率也有影响. 如何在这二者间取得平衡以达到最高效益, 这是未来临床研究中需要探索和解决的问题[10]. 鉴于卡培他滨具有在疗效相当、不良反应轻、使用方便等优点, 当前已取得取代5-FU的地位, 在联合方案中广泛使用Capox. 那么当Capox与BV联合应用时, 如何优化卡培他滨(Cap)的剂量和应用方案是另一个值得探讨的问题. 对此最近一个Ⅱ期研究A-ICOX方案的的初步报告已显示当Cap剂量增加至3000 mg/m2, 分二剂连续服用7 d, 休7 d OX 85 mg/m2和BV 5 mg/kg, 每2周1次, 作为1个周期. 在40例入组36例可评估的分析中, 中位应用周期为4周期10例(33%)达到PR, 8例(27%)可行肝转移灶切除, 3/4级血液毒副反应仅2例(7%), 其他3/4级毒副反应包括腹泻10%、手足综合征7%、周围神经病7%、恶心7%和呕吐7%. 目前对A-ICOX方案的Ⅲ期研究正在进行中[11].
当前BV联合5-FU/LV以及Iri或OX已成为转移性结直肠癌的标准治疗方案. 而最近在Ⅲ期研究中亦已证明Cap可取代静脉注射的5-FU/LV和Iri或OX以及BV联合其疗效是可信的. 那么安全性如何? 最近另一个随机对照Ⅱ期研究证实了Cap Iri+BV和CapOX+BV的疗效相仿, 毒副反应除神经病变外也无明显差异[12]. 在证实Cap-OX+BV在mCRC中的疗效与安全性的同时[11-13], 人们自然关心为mCRC患者选用CapOX+BV方案作为新辅助治疗时, 对肝切除的影响, 在可行肝切除的患者中, 按6个周期治疗的计划, 当BV用至手术前5周时不再给予, 那么不但手术可以安全地进行, 手术和伤口愈合的并发症并不增加, 出血严重性亦不增加, 而且肝切除的再生功能也不变影响[14]. 此外最近还报道了一个BV与放疗和5-FU联合作为局部进展期直肠癌新辅助治疗的Ⅰ/Ⅱ期研究, 共有22例T3/T4期无转移的直肠癌患者进行了这个实验. 通过手术标本的连续切片, PET-FDG扫描监测和血尿标本中肿瘤标志物如VEGF的分析测定, 初步结果表明在标准放化疗中加入BV对局部进展期直肠癌是安全的和有效的, 可产生良好的效果. 通过PET检测, 了解FDG的摄取可判断对新辅助治疗的效应. 而且血中肿瘤标志物的变化与最终病理变化是密切相关的[15]. 虽然这仅仅是一个Ⅰ/Ⅱ期的研究结果, 但从上述研究, 可反映和提示贝伐单抗在结直肠癌综合治疗中的作用和地位将日趋重要, 应用范围也在不断扩大.
近年来有越来越多证据表明表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor, EGFR)与许多肿瘤的发生和发展有关. 在各种实体肿瘤中EGFR表达率最高的是头颈部肿瘤, 达95%-100%. 结直肠癌则为第2位, 表达率高达72%-89%. EGFR表达阳性的癌肿具有恶性度高、侵袭力强的特点, 而且EGFR表达水平的高低与预后相关. 因而同样成为当前肿瘤分子靶向治疗的一个重要靶点.
EGFR是一种跨膜生长因子受体, 跨膜糖蛋白, 由原癌基因C-erb B1编码. EGFR是HER家族的成员之一. 多种内源性配体包括EGF、TGF-α、双向调节因子、肝素结合型EGF和B纤维素都可激活EGFR. 当配体与受体在细胞外结构区结合时, 可引起细胞膜构象的改变, 促进受体二聚化, 活化蛋白激酶, 继而激活基因的表达, 从而产生一系列细胞反应. 随着人们对EGFR作为肿瘤治疗靶点的潜力的认识不断增强, 迅速促进了抗EGFR药物的发展. 当前在进行研究的EGFR抑制剂主要有二类, 一类是针对EGFR受体胞外区的单克隆抗体(MAbS), 另一类是抑制EGFR胞内区酪氨酸激酶的小分子化合物.
西妥昔单抗(Cetuximab, C-225; 商品名: Erbitux, 爱必妥)是一种以人EGFR作为靶点的IgG1型MAb, 能特异地与EGFR结合, 其亲和力高于内源性配体, 从而竞争性地与EGFR结合, 发挥抑制EGFR的作用. 西妥昔单抗阻断EGFR的生物效应是通过减少酪氨酸激酶的激活, 继而影响与肿瘤生长和转移相关的所有细胞功能, 包括细胞增值、存活、DNA复制、肿瘤血管生长、以及细胞的迁移和侵袭等. 同时西妥昔单抗可促使EGFR内化, 使细胞表面受体水平下调和受体信号减少. 此外西妥昔单抗还可激活抗体依赖细胞介导的细胞毒副作用. 在大量临床前研究中, 西妥昔单抗显示了多种细胞系和动物体内肿瘤模型中具有良好抗肿瘤作用, 并在化疗和/或放疗抑制肿瘤上具有协同作用[16-17]. 西妥昔单抗的临床研究始于1994年, 至2004年终获美国FDA批准单药与CPT-11联合用于进展期/转移性结直肠癌的二线治疗.
Saltz et al报道1组非随机Ⅱ期研究, 入组对象为转移性结直肠癌对5-FU/LV+伊立替康已产生耐药的患者给予西妥昔单抗与伊立替康, 伊立替康的剂量与给药时间与原先治疗失败时相同, 总共入组患者138例. 患者的中位KPS为90%(60%-100%), 总的有效率(ORR)为13%, 疾病控制(DCR)为53%, 中位疾病进展时间(mTTP)为2.6 mo, 中位生存期达7.7 mo[18]. 继之Saltz et al又对57例同类患者, 入组时中位ECOG状况评估为0(0-2). 入组患者从伊立替康失效至开始给予西妥昔单抗治疗中位间隔时间为2(0.5-10.6) mo. 结果PR为5例(9%), SD21例(37%), DCR46%, mTTP和mOS分别为1.4 mo和6.4 mo[19].
欧洲BOND研究是一项随机Ⅱ期临床研究共有329例, 以往曾接受过多疗程治疗, 且最近一次是以伊立替康(CPT-11)为基础的化疗后出现病情进展的转移性结直肠癌患者, 以2:1随机分为C-225单药治疗组(n = 111)和C-225+CPT-11联合治疗组(n = 218). 结果显示联合治疗组的RR 23%, 明显高于单药治疗组11%, P = 0.007; 疾病控制率分别为56%与32%, P<0.001; mTTP分别为4.1 mo与1.5 mo, P<0.001; 但中位生存期分别为8.6 mo与6.9 mo, 在统计学上无显著差异(P = 0.48). 值得注意的是在单药治疗组中有56例疾病进展后又进行C-225+CPT-11联合治疗, 其中4%达到PR, DCR达到36%. 这些治疗结果纳入联合治疗组一并计算. 鉴于这些病例单药治疗时的总生存期没有数据, 只能从联合用药算起, 可能是影响最终统计数的一个原因, 当然也不能排除二组确实没有差异[20].
然而一项针对两个开放性多中心Ⅱ期临床研究中24例患者的回顾性分析指出, 先后接受C-225和CPT-11治疗的患者自一线治疗开始的中位总生存期为32 mo, 对18例接受C-225和CPT-11联合治疗的患者自一线治疗开始的中位生存期则为35 mo, 而从未接受过C-225治疗的6例患者生存期为23 mo, P = 0.58[21].
最近另一项Ⅱ期临床研究报道了EGFR表达阳性经5-FU, 草酸铂(OXA)和CPT-11治疗失败后应用C-225的转移性结直肠癌患者共346例, 治疗总的有效率(RR)为12.4%, 疾病稳定率(SD)为32%, 疾病控制率(DCR)为46%, 无进展生存1.4 mo, 总生存期6.6 mo[22].
来自意大利的一组资料评估了CPT-11/cetuximab治疗对CPT-11和草酸铂(OXA)已出现耐药的60例转移性结直肠癌患者, 结果显示达到PR者12例(20%), DC达50%, PFS为3.1 mo, OS为6 mo. 他们还发现CPT-11/cetuximab周方案可作为门诊治疗方案, 患者耐受性良好.
西昔妥单抗在晚期结直肠癌的二线治疗中显示出良好的疗效后, 目前已有多项Ⅱ期临床研究显示C-225不论是单药或与CPT-11或OXA联合在晚期结直肠癌的治疗中亦具有较高有效率. Rougier et al报道C-225+FOLFIRI的有效率为43%[23]; Holer et al报道FUFOX+C-225的有效率为55%; Rosenberg et al报道C-225+IFL的有效率为44%[24]; Diaz Rubic et al报道C-225+FOLFOX4的有效率为81%[25]; Folprecht et al C-225+FOLFIRI以AIO方案给予的有效率为67%. 其中特别在C-225联合AIO方案、FOLFIRI方案和FOLFOX4方案中肝转移瘤的切除率分别为24%, 13%和21%. 这使原来不能切除的肝转移瘤变为可切除的转移瘤, 从而为提高治愈率提供了一条新的途径和希望[26]. 关于一线治疗晚期结直肠癌的CALGB80203研究的结果于2006年ASCO会议上已有初步报道. 不论FOLFOX或FOLFIRI, C-225联合化疗组的有效率均比单纯化疗组高, 分别为52% vs 38%(P = 0.029). 但其PFS与OS结果尚未报道.
在最近报道的CRYSTALⅢ期研究结果中显示, 1217例随机对比C-225+FOLFIRI与单纯FOLFIRI一线治疗转移性结直肠癌. 中位PFS明显以加用C-225组优越, 8.9 mo vs 8 mo(P = 0.036); RR分别为46.9% vs 38.7%, P = 0.005, 亦以加用C-225组为优. 加用C-225后使疾病进展的风险降低约15%. 不良反应是可以预期的, 腹泻为中度, 皮肤反应加用C-225比单用FOLFIRI组则明显增加[27]. 在Ⅱ期以C-225+XELIRI作为一线治疗mCRC的研究中则取得RR 40%, DC 80%, 中位有效时间8.8 mo, 无药物相关死亡. 结论认为此方案可行、安全, 毒副反应可通过减少剂量和延长间隔用药来处理[28]. 另一个随机Ⅱ期OPUS研究结果, 比较C-225+FOLFOX4与单用FOLFOX4一线治疗mCRC, 是欧洲70多个中心参加有337例入组. 加用C-225组RR为49%, 单用FOLFOX4组36.8%; 3/4级毒副反应加C-255组皮肤红斑为9.4%, 其他反应并不增加; PFS和OS结果尚未出来, 但至少有效率是增加的[29]. 据报道, 在常用各化疗方案中加用C-225, 对mCRC不但可提高其有效率, 对原本不能切除的转移性病变还可增加其切除率[30].
皮肤反应是C-225所特有的不良反应, 而且反应的轻重与最终的疗效有密切相关. 最近的EVEREST研究结果显示了C-225在标准剂量下无皮肤反应或仅轻微反应的患者在给予加大剂量至每周500 mg/m2后总的有效率有所改善. 而药代动力学品行则与以往经验一致, 患者对治疗是能够耐受的. 加用C-225可明显提高各种常用化疗方案的疗效, 这在上述Ⅱ、Ⅲ期研究中均已获证明, 那么对患者生活质量的影响又是如何呢? 一个有多国家参予的Ⅲ期研究EPIC实验和在澳大利亚进行的NCIC CTG和AGITG CO17实验对应用C-225后患者疗效与生活质量两方面的情况进行了分析. 结论是加用C-225组的PFS和RR有明显提高, 在改善生存的同时也提高了生活质量[31-32].
当前对C-225的研究已不止局限在Ⅱ、Ⅲ期与各种化疗方案结合一、二、三线的治疗, 还进行了在局部进展期直肠癌中与化放疗联合的新辅助治疗, 而且初步结论表明都是安全有效, 值得进一步探索的[33-34]. 另一个值得注意的研究是对一线治疗将贝伐单抗、西妥昔单抗与化疗结合在一起的联合方案的探索初步结果也是可以的[35]. 总之分子靶向药物已成为当前结直肠癌综合治疗中众所盼望能创造奇迹的一个重要手段.
帕尼单抗(Panitumumab)-人源EGFR单抗ABX-EGF是一种针对EGFR的高亲和性和完全人源化的单克隆抗体. 其作用抗制与C-225相似, 与C-225不同的是Panitumumab是全人源化的表皮生长因子受体IgG2单克隆抗体. 在一项Ⅱ期临床研究中, 入组对象为一线治疗失败而EGFR表达阳性的晚期结直肠癌患者共148例给予Panitumumab方案治疗, 结果显示PR15, SD54例. 其中EGFR表达水平与疗效呈正相关[37]. 最近一项Ⅱ期临床研究结果显示Panitumumab单药治疗以往治疗失败的转移性结直肠癌可以降低46%肿瘤进展风险, PR达到8%. 90%患者会发生皮疹, 且皮疹的发生率与患者的中位生存期密切相关[38]. Peeters et al在2006年ASCD会议上报道了一组Ⅲ期临床研究的结果, 在469例对以往化疗包括5-FU, OXA和CPT-11治疗失败的晚期结直肠癌患者随即分为二组, 一组为支持治疗+Panitumumab, 另一组单纯支持治疗. 结果显示二组中位无进展生存期(PFS)分别为90 d和60 d. 联合治疗组明显优于单纯支持治疗P<0.001, 联合治疗组有8%的有效率. 至治疗第32周时, 联合治疗组的的存活患者数为支持治疗组2倍; Panitumumab的主要不良反应为皮疹、乏力、腹痛、恶心和腹泻[39]. 鉴于Panitumumab所取得的治疗效果, 因此美国FDA于2006-09批准了Panitumumab可用于治疗对5-FU, OXA和CPT-11已经失效的晚期结直肠癌患者, 作为单药三线治疗. 最近Amado et al报道一组Ⅲ期临床随机对照研究结果发现, 在比较Panitumumab联合最佳支持治疗(BSC)与单纯最佳支持治疗对化疗已失败的转移性结直肠癌427例时, 同时对采用PCR检测KRAS状态. 结果野生型KRAS占57%, 突变型KRAS占43%. 在联合治疗组中野生型和突变型KRAS的mPFS分别为12.4 wk和7.4 wk. BSC组的mPFS均为7.3 wk. 二种治疗并无差异, 有效率(PR)分别为17%与0%. SD分别为34%与12%. 联合分析时野生型KRAS的总生存期(OS)比突变型KRAS长. 此外对363例联合治疗(n = 188)和单纯治疗(n = 175例)患者进行根据患者自诉临床转归(PRO)分析, 在野生型KRAS患者中联合治疗组的结直肠癌症状和健康相关生活质量(采用EQ-5D评分)均显著优于单纯BSC组. 然而对突变型KRAS患者, 二组治疗患者的结直肠癌症状或健康相关生活质量均无显著差异. 该研究结果提示在进行靶向治疗前应先检测KRAS基因的分型, 而仅对KRAS为野生型的患者才给予Panitumumab的治疗. 而且这一检测甚至也适用妥昔单抗的患者[40-41]. 2007-12, Panitumumab获欧盟EMEA批准可用于KRAS基因野生型结直肠癌患者. 既然Panitumumab的靶点是EGFR, 那么EGFR表达的情况是否影响Panitumumab的疗效呢, 无疑这是众所关注的一个问题. 最近Bertin et al和Hecht et al分别对EGFR表达不同程度而对以往各种化疗失效的转移性结直肠癌患者观察应用Panitumumab的疗效. Berlin et al报道一项Ⅱ期多中心研究, 计划入组300例中期结果分析, 91例初步结论认为Panitumumab在标准化疗失败的肿瘤表达EGFR≥10%的患者中具有抗肿瘤的作用. 但研究还在进行最终结果尚有待以后报道[42]. Hecht et al报道的是另一组Ⅱ期多中心研究观察比较Panitumumab在对以往氟嘧啶、伊利替康、奥沙利铂等化疗失败疾病进展患者EGFR表达(<1%)或低表达1%-9%的疗效. 研究计划为150例, 中期结果分析88例, 其结论是不表达或低表达患者的疗效与高表达患者一样有效[43]. 而这一组资料的最新报道中期分析91例疗效和118例的安全性结论是结果再次证实了早期所见, 在低表达和不表达EGFR的肿瘤患者中, Panitumumab照样具有抗肿瘤作用, 在安全性方面痤疮性皮炎是最常见的不良反应, 其发生率为72%, 3/4级占6%; 红斑的发生率为69%, 3/4级占6%; 皮肤瘙痒65%, 3/4级4%; 低血镁53%, 3/4级10%[44]. 关于安全性的最新报道, 欧洲汇集了10个临床研究总共920例, 比较了3种不同剂量与给药方法, 80%为6 mg/kg每2周1次, 17%为2.5 mg/kg每周1次, 和3% 9 mg/kg每3周1次, 中位随访时间21 wk总共滴注了7264次, 中位每例5次. 94%患者有不良反应20%为3级. 最常见为皮肤的不良反应和胃肠道不良反应. 皮肤不良反应导致中断治疗的有2%患者, 总的皮肤不良反应发生率为92%, 3级13%. 该组资料的结论是皮肤不良反应最为常见, 但罕有限制治疗的, 而且绝大多数不良反应属轻、中度, 很少导致停药. 6 mg/kg每2周1次与2.5 mg/kg每周1次在10个临床研究中的耐受性都是很好的. 9 mg/kg每3周1次的安全性与其他剂量是相同的[45]. 但应用例数太少, 尚需进一步评估. 目前此药在我国尚未上市供应.
随着肿瘤分子生物学的发展以及对肿瘤分子相互关系的了解. 对肿瘤分子靶向治疗的研究已成为当前的热点, 并逐渐深化. 鉴于涉及参与肿瘤发生发展的基因众多, 不同阶段起主导作用的基因亦不相同. 分子靶向治疗同样存在多靶点联合治疗的问题. 而现阶段可供临床选用的药物种类毕竟有限, 因此, 这是一个有待进一步开发, 并有巨大发展潜力的领域. 从结直肠癌现有的治疗方法而言, 以往研究重点放在外科手术和放射治疗上, 着重解决原发肿瘤的彻底清除和局部复发的问题. 而现在已认识到光解决手术彻底性和降低术后局部复发, 却无法避免远处转移的问题. 近年来化疗的发展使综合治疗的效果得到了进一步改善, 但远没有完全解决远处转移的问题. 分子靶向治疗的问世, 出现了如虎添翼的局面. 人们希望其发展能使结直肠癌的治愈率、生存率以及生活质量都得到更大的提高, 在结直肠癌的综合治疗中能发挥其更强有力的作用.
随着分子生物学的不断发展, 人们进一步认识到癌肿的发生发展是由一系列分子事件所构成, 包括信号传导的异常、生长因子受体失调、血管生长因子分泌的异常, 原癌基因和抑癌基因的平衡失调以及基质金属蛋白酶的异常分泌等. 因而当前针对这些分子事件作为靶点, 不断开发研究靶向药物, 从而为肿瘤治疗带来了新的曙光.
李华山, 副主任医师, 中国中医科学院广安门医院肛肠科
对肿瘤分子靶向治疗的研究已成为当前的热点, 并逐渐深化.
当前对C-225的研究已不止局限在Ⅱ、Ⅲ期与各种化疗方案结合一、二、三线的治疗, 还进行了在局部进展期直肠癌中与化放疗联合的新辅助治疗, 而且初步结论表明都是安全有效, 值得进一步探索的.
抗血管生成治疗可作为癌肿治疗除手术、放射和化疗后第4种治疗方法.
本文结构清楚, 可读性强, 具有较高的学术价值.
编辑: 李军亮 电编: 吴鹏朕
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