修回日期: 2008-05-22
接受日期: 2008-05-27
在线出版日期: 2008-07-18
鼠双微体-2基因(Murine double minute-2, mdm2)是P53的下游调节基因之一, P53启动mdm2转录, MDM2反过来又抑制P53活性, 二者形成一个负反馈环, 以保持正常情况下P53处于低水平状态. 该负反馈受多种因素调节, 在肿瘤发生、发展中有重要作用. 目前幽门螺杆菌(H. pylori)被认为是许多胃肠疾病致病的关键因素, 其致病、致癌机制也成为近年研究的热点, 其中大量的研究探讨了p53基因网络在H. pylori致病中的作用. 而P53-MDM2负反馈调控机制可能在H. pylori致病、致癌过程中发挥重要作用.
引文著录: 杨桢, 吕农华. P53-MDM2负反馈在幽门螺杆菌致病中的作用. 世界华人消化杂志 2008; 16(20): 2274-2279
Revised: May 22, 2008
Accepted: May 27, 2008
Published online: July 18, 2008
Murine double minute-2 (mdm2), one of downstream genes of P53, forms a negative feedback loop with P53 to maintain P53 at a low level under normal circumstances. On one hand, P53 activates transcription of mdm2. On the other hand, MDM2 suppresses activity of P53. The negative feedback, which plays an important role in tumor development, is regulated by a variety of factors. At present, Helicobacter pylori (H. pylori) is considered as a key gastrointestinal disease pathogenic factor. Its pathogenic or carcinogenic mechanism has become a hot research issue in recent years, and there have been substantial research on the role of p53 gene networks in H. pylori pathogenic process. And the P53-MDM2 negative feedback may play an important role in this process.
- Citation: Yang Z, Lv NH. Role of P53-MDM2 negative-feedback in the pathopoiesis of Helicobacter pylori. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2008; 16(20): 2274-2279
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v16/i20/2274.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v16.i20.2274
p53基因是一种重要的抑癌基因, 其通过活化或抑制大量下游基因发挥细胞周期阻滞、促凋亡和DNA修复的作用. 而其下游基因之一的鼠双微体-2基因(murine double minute-2, mdm2)却是一种癌基因. 一方面P53活化启动mdm2转录, MDM2反过来又抑制P53活性, 二者形成一个负反馈环[1], 以保持正常情况下P53处于低水平状态. 该负反馈受多种因素调节, 在细胞增殖与凋亡调控, 肿瘤发生、发展中发挥重要作用. 幽门螺杆菌(H. pylori)-国际癌症研究机构认定的Ⅰ类致癌因子[2], 在慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和胃癌中的致病作用已不容置疑, 在可归于各种感染导致的癌症中, 由H. pylori致癌者数量最多[3], 其致病、致癌机制也成为近年研究的热点, 其中大量的研究探讨了p53基因网络在H. pylori致病中的作用. 本文拟就P53-MDM2负反馈及其在H. pylori相关疾病中的作用的研究进展作一综述.
P53蛋白在1979年被首次报道[4-5], 其基因位于人类染色体17q13.1, 含有11个外显子. 其编码的野生型P53蛋白由393个氨基酸残基组成, 内含多个功能域, 分别发挥转录启动、信息传递、核定位的作用[6-7]. P53蛋白寡聚化为其活性所必需, 并参与P53在细胞内的定位过程. 此外, P53还通过内含的DNA结合位点与DNA形成复合物, 发挥其DNA保护功能. 同时P53还含有多个蛋白质结合位点, 其中F19、W23和L26是与MDM2相互作用所必需的. P53的细胞内活性是介导DNA损伤后的细胞应激反应, 避免受损DNA的堆积, 保持遗传的稳定性, 这主要表现在对细胞周期的阻滞、促进细胞凋亡和DNA修复[8-9]. 此外, P53还参与细胞分化、衰老的调节, 以及抑制血管生成, 这些功能的完成均依赖于P53与DNA相互作用. 在DNA受损后, P53蛋白水平升高, 发挥转录活性因子的功能, 启动其下游靶基因的表达, 同时减少另一些基因转录. 常见的靶基因有: p21WAF1/CIPI、puma、bax、mdm2、c-myc、killer/dr5、fas/apo1、noxa、ei24/pig8等[10-13]. 其次, P53还通过其脯氨酸控制区作为直接信号而具有非转录依赖性活性[14].
mdm2基因是1991年由Fakharzadeh et al[15]首次从3T3DM细胞中分离出来的一种癌基因. Oliner et al[16]对人mdm2基因克隆并定位于12q13-l4上, 其表达的调节相当复杂, 且有不同的mRNA剪切形式. 目前至少已发现7种不同的mdm2 mRNA和5种MDM2蛋白P90, P85, P76, P74, P57[17], 但仅有P90可促进P53水解[18]. mdm2内含两个启动子Pl和P2. 在P53绝对缺乏的条件下, Pl保持基本的必需水平的启动, 此时P2静止. 只有在P53表达启动的细胞中P2才被强烈开放, P2被野生型P53触发后, 可导致新的mdm2转录物产生, 更有效的指导全长MDM2蛋白的合成[19]. 同时人MDM2蛋白序列具有Ⅰ-Ⅳ区4个保守区[20], 可以分别与P53、核糖体L5蛋白及5SrRNA结合, 或介导蛋白质-蛋白质相互作用, 也能与DNA或RNA作用. MDM2体内最重要的作用是抑制野生型P53的启动转录功能和抗肿瘤活性. MDM2通过结合并抑制P53功能发挥致癌作用包括两种形式: 即介导P53降解和抑制P53转录活性. 但还存在着非P53依赖的作用机制: MDM2通过抑制Rb活性直接发挥抑制抑癌基因的作用, 还可与Rb相关的E2F1蛋白以及E2F1相关的DP1蛋白结合, 加快细胞的分裂与增殖[21]. 此外, MDM2本身具有DNA 结合能力, 可直接作用于靶DNA, 促进DNA的合成和细胞的生长, 以拮抗P53的效应, 即具有不依赖于P53而促进肿瘤生长的作用[22], 推测此作用可能和与核糖体L5蛋白及5SrRNA结合有关[23].
细胞中野生型P53浓度取决于其降解的速度而不是生成的速度. MDM2是细胞内调节P53浓度及活性的重要蛋白质. 在正常细胞中, P53启动可使MDM2增加, MDM2反过来抑制P53的活性, 接着又引起MDM2下调. P53和MDM2因此形成了一个自动调节回馈环, 该回馈环使细胞内的P53/MDM2比率保持恒定且保持在低水平, 以保证细胞正常生长[24], 鼠胚胎期mdm2基因敲除实验亦证实保持P53-MDM2回馈环的恒定在细胞和胚胎发育过程中极其重要[25]. 而在各种损伤因素刺激下, P53蛋白急剧增加, 并表现出转录启动特性, 诱导mdm2的转录和表达. MDM2表达过强则可封闭P53介导的反式启动作用, 使P53功能丧失, 导致基因的不稳定及细胞增生, 表现出癌基因蛋白的作用, 参与肿瘤形成[26-27]. 在P53-MDM2负反馈中MDM2以两种形式实现对P53功能的调节, 即介导P53降解和抑制转录活性.
P53蛋白是一种动态的分子, 正确的亚细胞定位对于P53的活性十分重要, 在核与胞质的分布状态是决定其稳定性的关键因素[28]. 研究表明, P53只有在核内发挥作用. 人类MDM2含有的核输出序列(NES), 可以介导MDM2或一个融入该序列的异源性运输因子从细胞核进入胞质. P53可被MDM2俘获, 并在MDM2介导下穿过核膜进入胞质. 同时刺激多个特异性的泛素分子标记在P53的C-末端上, 从而使P53能被胞质中的蛋白水解酶识别并降解. 有研究认为[29], MDM2需与CBP/p300转录共同启动因子/组蛋白甲基化酶结合方能介导P53降解. 另有报道认为, P53输出不依赖MDM2, 而依靠自身构象改变暴露其分子内的NES来完成.
mdm2是P53的转录靶基因, 可在野生型P53的诱导下转录增强, 而MDM2又通过多种分子机制抑制P53活性. MDM2的N端由疏水和芳香氨基酸形成深沟, 直接与P53蛋白N端形成的双歧α-螺旋结合, 由于阻断了P53的转录控制区而抑制P53的转录活性, 同时MDM2与转录因子TFIID中由P53形成的部分结合, 从而抑制了P53转录启动其靶基因的能力.
目前认为至少有两条途径可以调节P53-MDM2的相互作用, 一为其他生物分子调节两者的结合, 一为蛋白质共价修饰.
在正常细胞中, 除了MDM2, JNK也介导对P53的连接反应和降解[30]. JNK可以独立于MDM2和P53的结合, 而直接与P53结合. 当DNA受损后, JNK启动, 则在正常细胞中由JNK介导的对P53的泛素连接和分解反应消失. 同时磷酸化P53 Ser37位点, 导致P53和MDM2相互作用的下降; 同时, 当DNA受损后, 由DNA链的断裂所启动的蛋白激酶(DNA-PK), 可直接磷酸化MDM2的丝氨酸Serl7位点, 导致MDM2与P53相互结合的能力下降; 另一个下调MDM2介导P53降解的蛋白是酪氨酸激酶c-Abl, 但其具体机制不清, 可能涉及到对MDM2介导的P53核外移的阻滞或直接干扰P53的降解过程[31]; 此外, MDM2与P53结合而发挥连接酶作用也可被肿瘤抑制因子P19APF/P14APF的表达所消除[32], P14APF是P19APF在人类的同源基因, 可与MDM2相互作用从而干扰MDM2作为P53泛素连接酶的能力.
另一个重要的打断P53-MDM2回馈环的机制是P53与MDM2结合区域的修饰[33], 离子放射和UV照射等引起DNA损伤的因素, 会引起P53丝氨酸多个位点的磷酸化, 这些修饰会导致P53-MDM2相互作用的消失而引起P53蛋白的稳定和活性升高. 在DNA受损后, P53水平升高、活性增加, 显然P53-MDM2负反馈被打破. 因为不同的细胞系在受损后具有大致相同水平的P53蛋白, MDM2降解P53和在核内与P53结合阻止其转录活性的能力似乎完全消失, 说明MDM2-P53回馈环在DNA受损后会改变而使P53对DNA损伤有合适的反应[34]. 这可能由于P53蛋白的自身改变, MDM2不能再与他结合, 或者包括在泛素连接和降解P53过程中的MDM2或其他蛋白的改变以至于其不能再与P53相互作用. 证据表明这两方面在细胞受损后的P53累积都发挥作用[35].
野生型p53作为抑癌基因, 在DNA损伤时发挥细胞周期阻滞、促进细胞凋亡和DNA修复的作用, 而突变后的p53不仅失去了抑癌基因的功能, 而且可能获得原癌基因的特性[36]. 由于野生型p53基因蛋白半衰期极短, 易水解, 难以检测. 而突变型p53基因蛋白半衰期较长, 不易水解, 免疫组化技术检测出的P53即为突变型P53蛋白[37], 可直接反映p53基因突变情况. 现已证实H. pylori与慢性胃炎[38-39]、消化性溃疡[40-41]、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤[42]和胃癌的致病密切相关, 其中H. pylori与胃溃疡、胃癌发病的关系最引人注目, 大量研究也探讨了P53在这些疾病中的表达情况.
研究发现, 胃溃疡患者有很高的H. pylori感染率[43-44], 而胃溃疡组织P53蛋白不表达或表达率极低, 与正常胃黏膜或慢性浅表性胃炎无明显差异[45]. Teh et al[46]报道, 在这些非肿瘤上皮中可观察到野生型P53蛋白的积聚, 提示在胃溃疡中p53基因未突变, 主要由野生型P53蛋白发挥作用.
Correa提出的肠型胃癌发生、发展模式:"慢性浅表性胃炎→萎缩性胃炎→肠上皮化生→不典型增生→胃癌"已得到公认. 大量研究证实, 从慢性浅表性胃炎→萎缩性胃炎→肠上皮化生→不典型增生→胃癌H. pylori感染率逐步升高[47-48], P53蛋白表达率亦逐步升高[47-49], 胃癌及其癌前病变的H. pylori感染阳性组的P53蛋白表达率较阴性组明显升高[47-50], 而P53表达率在根除H. pylori治疗后显著下降[51]. 说明H. pylori感染与这一模式进展有着密切的关系; p53基因突变在其中可能发挥重要作用, 是胃癌发病过程的早期事件. 也有报道P53的过度表达为胃癌发生的晚期事件, 且主要与胃癌的进展有关, 而与H. pylori感染似乎没有关系[52].
mdm2作为一种癌基因, 在许多人类肿瘤中高度扩增和/或过表达[53]. 有研究发现[54], 胃癌组织中mdm2 mRNA表达明显高于正常胃组织. 另有研究发现[55-56], 胃癌组织较正常胃黏膜、癌前病变或癌旁组织MDM2阳性表达率明显升高, 并与P53表达呈显著相关性[55]. 在根除H. pylori治疗后MDM2表达率亦显著下降[51], 说明mdm2作为p53基因下游基因, 可能通过间接或直接的方式在胃癌的发生、发展中起着重要的作用. 还有学者认为mdm2与胃癌的发生、发展无关[57].
此外, 可能由于mdm2基因发现较晚, 国内外关于该基因与慢性胃炎、消化性溃疡等H. pylori相关疾病的研究较少, 关于这方面的研究仍有待进一步深入.
在正常胃黏膜中, 上皮细胞增殖和凋亡保持动态平衡, 从而维持胃黏膜的完整性. 研究发现H. pylori感染能打破这一平衡[58], 而在不同胃黏膜病变阶段, H. pylori既可促进细胞凋亡, 也可促进细胞增殖[59]. 目前认为, 萎缩性胃炎、消化性溃疡的发病过程中可能存在细胞凋亡的增加, 而不伴有相应的增殖加速; 在胃癌的发生过程中, 则可能出现细胞增殖的加速, 而不伴有平行的凋亡的增加[60]. p53基因所编码的P53蛋白有野生型、突变型之分. 野生型有抑癌作用; 突变型功能则完全相反, 有促癌作用. 因此, p53基因会因其类型不同产生不同的作用. 在H. pylori感染后, p53基因也可能因其类型不同从而导致不同疾病的发生. P53-MDM2负反馈是体内调节P53水平的重要途径之一, 可能在不同疾病的发生、发展过程中发挥不同的作用.
目前较为人们所接受的一种理论是: 急性H. pylori感染后, 引起细胞内应激、DNA损伤可能导致野生型P53表达上调、活性增强, 通过调节下游基因, 引起细胞周期的阻滞, 对损伤DNA进行修复, 如修复失败则促进细胞凋亡, 从而导致消化性溃疡. 我们前期研究, 也观察到胃溃疡凋亡指数明显升高[43]. 同时, 体外实验也证实, 急性H. pylori感染使p53 mRNA上调, 诱导细胞凋亡, 细胞对急性感染的反应首先是启动凋亡性自杀机制[61-62].
如果为慢性H. pylori感染, 可导致胃黏膜一氧化氮合成酶增多、氧自由基释放,进而引起DNA损伤, p53基因突变[63-64]. 随着p53基因突变量和表达量的积累以及其他致癌因素的共同作用, 细胞可以无限生长, 细胞凋亡减少或不凋亡[65], 最终导致胃癌发生. 同时, 在肿瘤细胞中, 由于MDM2的过度表达, 即使不存在p53的点突变, 但由于野生性P53蛋白过多的被灭活, 就会产生类似基因突变失活的结局, 使细胞失去正常的负性调节, 更易发生转化和恶变[66], 这也解释了相当一部分保持野生型p53基因肿瘤细胞的癌变机制[67-70].
在正常细胞, 低水平无活性P53由MDM2维持, 在核内阻止P53转录活性和转运P53至胞质由胞质蛋白酶所降解, 这是目前P53-MDM2负反馈中被描述最完整的部分. 虽然很多研究致力于了解在DNA损伤后MDM2活性受抑使P53水平增加和活性增高的机制, 但目前, 几乎不知道对MDM2蛋白稳定性的调节或mdm2基因转录的机制. 同时在DNA修复后, P53-MDM2负反馈如何重新建立亦了解甚少, 而且MDM2和P53的相互作用也仅仅是复杂的P53作用中的一部分, MDM2非P53依赖性的致癌作用的靶点究竟是什么? 哪些激酶是真正调节MDM2和P53相互作用的? 是否还有其他的生物大分子能直接干扰MDM2和P53的相互作用? 这些问题都有待于进一步研究.
H. pylori在慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和胃癌中的致病作用已不容置疑, 但H. pylori的致病、致癌机制, 目前仍不清楚. 虽然p53基因变化在H. pylori致病致癌中的作用已受到人们的关注,但现有的H. pylori感染与p53关系的研究, 多局限在p53基因和蛋白表达异常这一阶段. p53基因网络在调控细胞凋亡过程中发挥重要的作用, 而P53-MDM2负反馈又是调节P53功能的重要途径, P53-MDM2负反馈在H. pylori相关性疾病发生、发展过程中的具体作用及其机制仍不清楚. 因此, 深入研究在H. pylori感染过程中p53基因网络, 尤其是P53-MDM2负反馈调控机制的变化及作用, 对探讨H. pylori感染引起细胞增殖与凋亡的异常, 从而导致疾病发生的机制有着重要的意义, 也为H. pylori感染相关性疾病防治策略的制定, 进一步开发基于P53-MDM2负反馈的治疗H. pylori感染相关性疾病药物提供新的理论和实验依据.
幽门螺杆菌(H. pylori)在人群中感染率极高, 现已证实H. pylori与慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和胃癌的发病密切相关. H. pylori感染已对人类健康构成了严重的危害, 但其确切的致病、致癌机制尚不清楚.
白爱平, 副教授, 南昌大学第一附属医院消化病研究所
H. pylori相关性疾病普遍存在细胞增殖和凋亡的失衡. 而在细胞凋亡的调控中, p53发挥了重要作用. 这是当前研究的一个热点.
目前大量研究证实, H. pylori感染能影响胃上皮细胞P53的表达, 提示H. pylori可能通过调节P53的表达及功能, 影响胃上皮细胞的生物学功能.
P53-MDM2负反馈是体内调节P53的重要途径之一, 推测H. pylori感染可能对该负反馈产生不同影响, 从而导致不同疾病的发生, 但其具体作用及机制仍不清楚.
如能深入研究H. pylori感染过程中p53基因网络, 尤其是P53-MDM2负反馈调控机制的变化及作用, 对探讨H. pylori感染引起细胞增殖与凋亡的异常, 从而导致疾病发生的机制有着重要的意义, 也为H. pylori感染相关性疾病防治策略的制定, 进一步开发基于P53-MDM2负反馈的治疗H. pylori感染相关性疾病的药物提供理论和实验依据.
本文选题准确, 引用文献合理, 结论可靠, 具有较好的学术价值.
编辑:李军亮 电编:何基才
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