修回日期: 2007-01-04
接受日期: 2007-01-20
在线出版日期: 2007-03-28
乙型肝炎病毒(HBV)基因型的研究是目前乙型肝炎国内外研究的热点. HBV基因分型比血清亚型更能准确地反映原型病毒株之间的自然异质性, HBV基因分型方法有多种, 以全基因测序为HBV基因分型的金标准, 基于全基因核苷酸序列比较, HBV可分为A, B, C, D, E, F, G, H 8个基因型. HBV基因型呈地理区域性分布, 且不同基因型致病性不同, HBV基因型与乙型肝炎病情的进展、临床表现、治疗、预后有密切的关系. 本文就近几年HBV基因型及其临床意义的研究进展作一综述.
引文著录: 游晶, 庄林, 陈红英, 杨海秋, 唐宝璋, 黄梦玲. 乙型肝炎病毒基因型及其临床意义的研究进展. 世界华人消化杂志 2007; 15(9): 921-928
Revised: January 4, 2007
Accepted: January 20, 2007
Published online: March 28, 2007
The genotyping of hepatitis B virus (HBV) is a highlight of the studies associated with chronic hepatitis B inside and outside the country nowadays. HBV infection can lead to chronic carriage of the virus and progressive liver disease, including liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. The serological heterogeneity of HBsAg has been well established. HBV isolates have been classified into 10 different subtypes according to the antigenic determinants of their HBsAg. However, the classification of HBV by serologic subtyping is not rational because a single point mutation at the S gene may result in a change in subtype. Therefore, worldwide HBV isolates have been classified into eight genotypes: A, B, C, D, E, F, G and H, based on the comparison of complete HBV genomes, which is the gold standard for genotyping. The eight genotypes have a distinct characteristic geographical distribution and an HBV genotypic difference in HBV pathogenicity. It has been reported that there are remarkable differences in the clinical and virologic characteristics between the patients with different genotypes. Studies have revealed the association of HBV genotypes with the severity and outcome of chronic liver disease, but the results including the influence of genotypes on therapeutic responses are not consistent.
- Citation: You J, Zhuang L, Chen HY, Yang HQ, Tang BZ, Huang ML. Advances in the researches on hepatitis B virus genotyping and its clinical significance. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2007; 15(9): 921-928
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v15/i9/921.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v15.i9.921
乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)为一双链DNA病毒, 属嗜肝DNA病毒(hepadnaviridae). HBV感染是一个全球性的健康问题, 世界上有20亿人感染过HBV, 目前全球大约有3.8亿HBV慢性感染者, 仅中国就有1.5亿, 其中2000万人为慢性乙肝患者, 每年因此导致大约50万人死亡[1]. 近年来, 随着分子生物学技术的迅猛发展和对HBV认识的不断深入, 国内外许多学者对HBV基因分型及其与临床的相关性开展了大量的研究. HBV基因分型比血清亚型更能准确地反映原型病毒株之间的自然异质性, HBV基因分型方法有多种, 以全基因测序为HBV基因分型的金标准, 基于全基因核苷酸序列比较, HBV可分为A, B, C, D, E, F, G, H 8个基因型. HBV基因型呈地理区域性分布, 且不同基因型致病性不同, HBV基因型与乙型肝炎病情的进展、临床表现、治疗、预后有密切的关系. 为此, 本文就近几年HBV基因型及其临床意义的研究进展作一综述.
HBV是已知最小的DNA病毒, HBV基因组又称HBV DNA, 约由3200个碱基对组成. HBV基因组结构特殊, 成不完全闭合的双链形式, 双链长度不对称, 有一个6000-1200单链核苷酸缺口, 负链为全长基因, 约含3200个核苷酸, 带有与5'末端共价连接的多肽, 而正链是负链长度的20%-80%, 5'端在1560位, 3'端的位置可变. HBV基因组环状的维持是通过5'端250-300 bp的互补序列实现的, 病毒颗粒内含有DNA聚合酶. 在所有已知可感染人体而且具有独立复制能力的双链DNA病毒中, HBV基因组是最小但又是最高效的. 其高度重叠的4个基因区编码至少8种蛋白, 即S基因编码的大、中、小HBs; C基因的前C, HBc, HBe; P基因的聚合酶和X基因的HBx. HBV具有病毒复制产量高(1012-13病毒粒/天)和突变率高(1010-11点突变/天)的特征. 高突变是由于高复制, 特别是由于HBV的复制特点是以mRNA为中间体的逆转录复制, 由于这一过程中HBV DNA聚合酶缺乏校正功能, 而容易发生碱基配对错误, 因而HBV基因突变十分频繁.
1965年, Blumberg et al[2]发现了HBV表面的澳大利亚抗原(HBsAg), 人们从此开始认识HBV. 1988年, Okamoto et al[3]测定了来源于日本和印度尼西亚的3株血清adw亚型的HBV DNA全基因系列, 研究表明日本和印尼株间的核苷酸异源性仅为3.9%-5.6%, 而与美国adw亚型株间的异源性达8.3%-9.3%, 认为血清亚型的区分并不能真正反映HBV基因组的差异; 随后进一步分析了18株不同血清型HBV的全基因核苷酸系列, 建立了以HBV全基因系列核苷酸异源性≥8%为不同基因型的分型标准, 并将这18株HBV划分为A, B, C, D 4种基因型, 从而首次提出了HBV基因型的概念和基因分型法. 1992年, Norder et al[4-5]对HBV的S基因系列进行分析, 根据S基因异源性≥4%, 发现了2种新基因型E和F, 并由此简化了分型方法, 并于1994年通过全基因系列测定加以证实. 依据以上分型标准, 2000年Stuyver et al[6]分析了来自法国和美国的121例HBV慢性感染者的全基因核苷酸系列, 发现了第7种基因型G; 2002年Arauz-Ruiz et al[7]通过对来自西班牙、瑞典、中非、尼加拉瓜和美国共10株HBV进行全基因系列分析又发现了H基因型, 脱胎于F型HBV. 同年, Kao et al[8]在研究日本献血员B, C型HBV血清时发现存在混合型感染, 考虑可能是重叠感染或基因型之间部分转换而来. 到目前为止, 根据HBV全基因系列异源性≥8%(同源性<92%)或者S基因系列核苷酸差异度≥4%(同源性<96%), 已将乙型肝炎病毒株分为A-H 8种基因型. 其中, 基因型A还可分为Ae(e代表欧洲)和Aa(a代表亚洲和非洲)2个亚型[9], 基因B又可分为Ba(a代表亚洲)和Bj(j代表日本)2个亚型[10], 基因型C可分为C1和C2 2个亚型[11], 基因型F又可分为4个分支(Ⅰ-Ⅳ), 亚基因型F1属于分支Ⅰ, 亚基因型F2属于分支Ⅱ和Ⅳ, 基因型H属于基因型F的分支Ⅲ, 基因型H的全基因序列与基因型F相差7.5%-9.6%, 所以把他从基因型F中分离出来作为一种新的基因型[7,12-13]. 此外, 还发现了A/D, B/C, Ba和Bj等不同的重组体[14], 即HBV可发生不同基因组间的重组, 重组主要发生在B基因型和C基因型之间, B基因型可能在前C区和C区1740-1838-2443-2485间, 特别是1740-1838间或2443-2485间. 当B基因型在前C和C区没有重组的C基因型序列时, 称之为Bj, 主要分布在日本, 而含有重组C基因型序列的B基因型被称之为Ba, 主要分布在日本以外的其他亚洲国家, 如中国、印度尼西亚、泰国、越南等. 沙特阿拉伯地区发现有10%为A, D, E, F, G的不同基因型间的重组体感染[15]. 虽然近几年对HBV基因型的研究迅速增多, 但尚处于探索阶段, 随着HBV基因分型的广泛开展, 新的基因型、基因亚型会逐渐被发现, 基因分型方法逐渐简化、灵敏和准确, 便于广泛应用, 基因型与临床的关系将日趋明朗.
根据HBV包膜蛋白上的一个共同抗原决定簇"a"和两个亚型决定簇"d/y"和"w/r", 将HBV血清型分为4个亚型: ayw, adw, ayr, adr, 又将w分为w1-4, q分为q+和q-, 使其扩展为ayw1, ayw2, ayw3, ayw4, ayr, adw2, adw4, adrq+, adrq-和adw4q-共10个血清亚型[16-18]. 而基因型目前已知的有A-H 8种, 但由于血清亚型是外膜蛋白的表现型, 是由病毒外膜蛋白上的一些氨基酸残基决定的, 从基因密码到蛋白质要经过转录和翻译, 再经过修饰加工形成功能蛋白质, 因而蛋白质的种类和数目多于基因的种类和数目, 并不能真正反映病毒基因组的差异, 基因型能更好地反映HBV核苷酸的自然异质性. 研究发现不同血清亚型可属于同一基因型, 而同一血清亚型可分布于不同基因型, 但HBV血清亚型和基因型之间有一定的相关性, 他们的关系为: A型(adw2, ayw1), B型(adw2, ayw1), C型(ayr, adrq+, adrq-, adw2), D型(ayw2, ayw3), E型(ayw4), F型(ayw4, adw2, adw4q-), G型(adw2), H型(adw3); 即adr和ayr亚型与C基因型相关, ayw2和ayw3与D基因型相关, ayw4与E基因型相关, adw4和F基因型相关, 然而血清亚型与基因型间的相关性并非绝对相对应, 在A, B, C基因型中均可出现adw2[16-18].
近年来HBV基因型分布的研究渐成为国内外学者关注的研究热点. 研究发现, HBV基因型的分布具有一定的区域性[6,16,19-26], A型主要分布于西欧、北欧、北美洲及非洲地区; B型和C型是亚洲和大洋洲的特征性基因型, B型主要见于中国、日本、印度尼西亚、越南和巴西, 其中Bj基因型在日本被发现, 而Ba基因型则分布在整个亚洲; C型主要见于中国、韩国、日本、越南和玻利尼西亚; D型分布最为广泛, 主要分布于中东、北非和南欧, 亦是地中海地区HBV的主要基因型, 还发现于亚洲少数地区; E型主要分布于非洲撒哈拉沙漠地带; F型主要分布于美国、南美洲的土著居民; G型在法国、美国、德国、英国和意大利被发现; H型已在尼加拉瓜、墨西哥及美国加利弗尼亚地区被发现. Chu et al[27]报道A-G 7种基因型均在美国被发现, 其中, A型占33%, B型占21%, C型占34%, D型占9%, E型占1%, F型占1%, G型占1%. 有研究表明基因分布还受种族背景的影响, 基因A, D型主要在白种人中被发现, 而亚洲的感染者主要是基因型B和C[28]. 大量研究表明, 我国HBV基因型南方以B型为主, 北方以C型为主, D型仅见于西部及少数民族地区, A, F型偶有发现, 还未发现其他型别[19-23]. 也有学者研究发现D基因型在我国宁夏地区、广东地区和香港地区约占感染者的15%, 因而HBV基因型在我国的确切分布状况仍不十分清楚[22]. 目前普遍认为, 不同地区优势基因型反映了HBV自然感染史发生的变异特点, 是病毒变异进化的后果.
人类感染HBV病毒基因型的型别可能与感染途径有一定的相关性, 东方国家以母婴传播为主, 而西方国家则以性传播及静脉注射毒品传播为主. Michielsen et al[29]认为, 母婴传播的危险性取决于HBV复制水平. HBsAg和HBeAg均阳性的母亲有80%-90%的母婴传播危险性, 约有85%的婴儿日后成为慢性HBV携带者; HBsAg阳性和HBeAg阴性的母亲仅有2%-15%的母婴传播危险性, 且后代很少成为慢性HBV携带者. nt1896变异呈现高流行趋势、地域分布广泛, 尤其以B, C型为优势基因型的东亚地区更为普遍, 其HBV呈高复制水平. 因此, 这也可能是东亚地区慢性HBV感染以母婴垂直传播为主的原因之一.
1988年Okamoto首先提出了乙型肝炎病毒基因分型法. 随着分子生物学技术的发展, 基因分型的方法也在不断进步, 渐趋简化、准确. HBV基因分型方法主要有: (1)HBV全基因测序: 由Okamoto et al[3]首先提出, 根据HBV核苷酸全序列异质性≥8%、同源性<92%进行分型, 是HBV基因分型的金标准. 该方法直接、可靠, 但繁琐、费时、费用高, 不适宜广泛开展; (2)S基因序列测定: Norder et al[4]用S基因序列测定分型替代全基因序列分析, 根据S基因核苷酸异质性≥4%、同源性<96%进行分型, 初步简化了HBV的基因分型方法. 仍存在繁琐、费用高等缺点, 难以广泛开展; (3)S基因聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析(PCR-RFLP): Lindh et al先以PCR扩增HBV"S"基因的Pre-S区, 再以一组能区分HBV基因型的限制性内切酶消化扩增产物, 电泳后, 根据酶切图谱进行分型[30-31]. 与其他分型方法相比, RFLP是目前临床最常用的HBV分型方法, 其方法简单且易于操作, 但HBV分子进化速率很快, 其基因组的变异常导致分型错误甚至无法确定型别; (4)HBV基因型特异性表位单克隆抗体的ELISA: Usuda et al[32]通过制备前S2区域基因型特异性表位mAb, 并用辣根过氧化物酶进行标记, 更简化了检测方法, 适用于大规模的流行病学调查, 但本法对于不同基因型混合感染或基因型特异性表位存在点突变时则不能分型, 同时需要建立一套mAb; (5)HBV基因型特异性线型探针检测法: Van Geyt et al依A-F基因型的保守序列设计了18种型特异性探针与HBV S基因的PCR产物进行杂交实现分型; (6)HBV基因型特异性引物PCR(PCR-SSP): Naito et al[33]设计了A-F 6种基因型的型特异性引物进行套式PCR. 首先用共用引物扩增S开放读码区, 再加入型特异性引物的混合物进行第二轮PCR, 这样扩增出不同长度的核苷酸片段, 从而达到分型的目的. 操作较简单准确, 可用于HBV感染的分子诊断和大范围的调查; (7)PCR微板核酸分子杂交-ELISA法: 该方法将基因扩增、核酸分子杂交和酶联免疫显色三种诊断技术融为一体, 发挥了核酸分子杂交技术特异性高, PCR检测技术灵敏度高和酶联显色检测方便的优点, 将待测核酸经PCR扩增后, 分别与各型探针同时杂交, 然后通过酶联免疫显色判定结果[34]. 该方法杂交时间短、分型准确可靠、操作简单、自动化程度高, 可大规模进行HBV基因分型; (8)反向杂交(reverrse dot blot, RDB): RDB是Saiki et al[35]提出的一种斑点杂交技术, 该技术较正向斑点杂交和凝胶电泳印迹转移杂交具有快速、简便、高敏感性、特意性强的特点, 尤其是基因分型、基因突变检测、病原体的检测等方面有其独特的优势; (9)基因芯片技术: 基因芯片(gene chip), 又称基因微矩阵(microarray), 其原理是将大量特定的基因片段或寡核苷片段作为探针有序地和高密度地排列固定于玻璃或硅等载体上, 然后与待测的有荧光标记的样品核酸按碱基配对的原则进行杂交, 通过激光共聚焦系统检测杂交信号强度, 经计算机分析处理数据资料, 获取样品分子的数量和序列信息, 从而可对核酸序列进行大规模、高通量的研究. 基因芯片技术是近几年发展起来的新技术, 他通过借鉴电子计算机芯片阵列寻址原理, 利用核酸分子杂交和化学发光技术, 使检测结果具有灵敏度高、所需样本微量和操作简便等特点.
HBV基因型与病毒复制水平及病毒标志物的表达有一定的相关性. Watanabe et al[36-40]研究报道, 基因C型的HBeAg阳性率高于B型和A型, 而B型HBeAg阴性率高于C型, 同时B型血清HBeAg清除率较C型显著常见且较早发生; 基因C型血清HBV DNA水平显著高于B型; A型的HBV DNA自然清除率高于D型和F型, 同时A型的HBsAg自然清除率也比D型高; 以上均提示C型HBV复制较活跃, 易形成持续病毒血症, 不易发生e系统血清转换, 而B型血清转换发生快, 免疫清除HBV较C型早.
HBV在宿主体内感染的过程中会发生自然变异, 变异的不断积累也使HBV的基因组核苷酸序列产生了较大的变化, 在此基础上形成了不同的基因型, 所以这两者之间有一定的相关性. 但目前的研究还仅限于前C区和C区突变. 1896G→A是前C区变异的热点, 该变异使前C区第28位氨基酸密码由色氨酸(TGG)变为终止密码(TAG), 从而导致HBeAg合成终止, 使血清中HBeAg呈阴性. 该变异多发生在亚洲东部及西欧地区, 发生率高达47%-60%, 而在美国较低, 约为10%.
HBV前C区(precore)可发生1896A, 1862T, 1899A等部位的变异, 最常见的是1896A变异, nt1896(前C nt83)的G→A(A83)点突变, 使AA28由色氨酸(TGG)变为终止密码子(TAG, 终28), 使前C/C区编码的HBeAg合成终止, 导致感染1896A变异株的患者血清中HBeAg阴性. 这一突变主要见于基因型B, C, D, E, F, G而不发生于基因型A[40-44], 其原因为在基因型B, D, E, G和一些基因型C中1858位的碱基为T, 所以终止密码子发生1896A变异后可与1858位的碱基T组成稳定的T-A结构, 所以这些基因型易发生前C区终止密码子1896A变异; 而在基因型A及一些基因型C和F中因1858位的碱基C和1896位的碱基G组成稳定的G-C结构, 所以不易发生前C区终止密码子1896A变异, 从而使HBeAg的血清转换延迟或不发生[45]. Stuyver et al[6]在研究HBeAg阴性变异时发现, A型很少发生nt1896G→A变异, 而其他型多见. Mangia et al[41]研究表明, nt1896G→A变异也只在C, D基因型中出现. Lindh et al[40]研究表明, nt1896G→A变异存在基因型(B, C, D, E型)依赖性. Arauz-Ruiz, Franca et al[42-43]研究均表明, nt1896G→A变异也存在F型依赖性, 大部分HBeAb阳性的F型慢性感染者存在前C区nt1896G→A变异. Grandjacques et al[44]研究表明, 在HBeAg阴性者中, C基因型的HBV前C/C区变异发生率高于B型, 变异后毒株的血清HBV DNA水平明显高于非变异株. 提示C型HBV通过本身活跃的复制能力和变异能力, 逃避宿主免疫和药物的双重压力, 维持持久的病毒血症, 经过自然选择的作用而成为优势感染毒株.
除了nt1896位G→A突变外, 基本核心启动子(BCP)的"双突变"(nt1762的A→T, nt1764的G→A)也与基因型有关[36,40,46-49], 此两点变异极大地降低了C编码区的转录, 为BCP的热点变异. HBV前C区1896A, 1862T, 1899A变异及HBV BCP 1762T和1764A双突变均可导致血清HBeAg阴性. BCP双突变表现为基因A和D的型依赖性, 在基因A型中较D型频繁, 在基因C型中较B型频繁[36,40,46-49]; 并认为与感染时间较长有关且发现与肝硬化及肝细胞癌的发生有明显的相关性[50-51].
HBV感染不仅可以引起急、慢性病毒性肝炎, 而且还与肝硬化(LC)和肝细胞癌(HCC)的发生、发展有密切关系. HBV感染的临床转归一方面决定于患者的年龄和免疫能力, 另一方面也与感染病毒株的基因型种类密切相关. 人类感染HBV基因型的不同类型, 与感染后的临床疾病谱及疾病预后有一定的相关性, 提示不同的基因型有致病性差异. 近年研究发现HBV基因型是影响慢性乙型肝炎的临床转归的主要决定因素之一, 在以B, C为优势的地区, C型具有较强的致病能力, 预后差; 在以A, D为优势的地区, D型具有较强的致病性, 肝病严重, 预后不良; 基因型C在乙肝后肝硬化的发病中起一定的作用, 然而基因型B与年轻无肝硬化患者肝癌的发生有关[25,36,39-40,52-53]. Mayerat和Akuta et al[28,39]报道HBV急性感染后, A型易成为慢性持续感染, 而D型在急性肝炎中最常见. Kao et al[38]报道我国台湾地区以B, C型为优势株, 50岁以上HCC和LC患者中以C型为优势基因型, 而50岁以下以B型为主, 提示C型与严重肝病有关, 而B型似乎与年轻人肝癌有关. Chan et al[54]报道C型患者炎症坏死指数分值高于B型. Sakugawa et al[55]报道日本冲绳地区以B型为优势基因型, 而该地区是乙型肝炎高发区, 但因肝病死亡的比例却最低, 提示B型预后良好. Thakur et al[56]对印度慢性肝病患者的研究发现, 印度以A, D两型为主, 基因型D和许多严重的肝病密切相关, 可能预示着在印度年轻患者中肝细胞癌的发生率高. Sanchez-Tapias et al[57]报道基因型F引起的肝病的死亡率要比基因型A或D高. Yotsuyanagi et al[58]则报道急性乙肝中以基因型A最常见, A型较C型有较低的最高ALT水平, 且较C型有较长及较轻的临床经过.
抗病毒治疗的疗效既可能与感染者自身的免疫状况有关, 也可能与病毒的基因特性有关. 目前, 干扰素是公认的治疗HBV感染的首选药之一, 干扰素抗病毒作用是通过激活干扰素激活基因, 编码产生一系列抗病毒蛋白来完成, 大量研究已发现, 干扰素抗病毒疗效与HBV基因型有一定的相关性, 基因C和D对干扰素的治疗反应比基因型A和B要差[52,59-61]. Erhardt et al[60]对165例慢性乙肝患者的研究发现, 不论是HBeAg阳性或是阴性者, 干扰素治疗后的持久应答A基因型比D型好. Kao et al[62]对58例患者用干扰素-α2b治疗24 wk并随访24 wk后ALT复常率B, C基因型分别为50%和17%, 完全应答率则分别为41%和15%. Flink et al[63]对266例HBeAg阳性患者的研究发现, 干扰素治疗对基因A型可产生较好的HBsAg清除率. Wai et al[64]应用干扰素-α治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者, 结果表明B基因型的应答率高于C型. 通过多变量分析基因型、治疗前ALT水平和HBV DNA水平与干扰素应答之间的关系, 发现B基因型、治疗前低HBV DNA水平和高ALT水平与干扰素高应答率有关, 因而, 他们认为, 与C基因型相比, B型有较高的干扰素诱导的HBeAg清除率.
核苷类似物具有较强的抑制HBV复制的作用, 拉米夫定抑制HBV DNA聚合酶, 从而有效抑制HBV的复制. 阿德福韦酯口服后最终在细胞内转化为阿德福韦双磷酸酯, 后者可选择性抑制HBV DNA聚合酶. 研究发现, 对拉米夫定治疗的疗效及停药后疗效的持久性基因B型明显较C型好, 而对拉米夫定耐药性的发生率基因型A高于D[61,65-68]. Kao et al[65]对31例HBeAg阳性慢性乙肝患者经拉米夫定治疗后, B, C型的HBeAg血清转换率分别为23%和11%, 耐药发生率分别为15%和22%, 提示B型对拉米夫定的病毒学应答率高于C型. Suzuki et al[66]对日本234例用拉米夫定治疗的研究结果提示B型对拉米夫定的生化学和病毒学应答率均高于C型. 目前众多临床研究发现, 长期使用拉米夫定可引起HBV耐药或病毒变异, 常见的变异为YMDD变异(包括YIDD和YVDD变异). Zollner et al[67]研究发现, 出现YIDD变异者, D型中有67%, A型中有19%, 而出现YVDD变异者, A型中有81%, D型中有33%, 提示不同的基因型可能对YMDD变异产生不同的影响. 但是, 对中国慢性乙肝患者的研究发现, HBV基因型B和C对抗病毒治疗的反应及YMDD变异的发生率均无差别[68]. 目前研究表明, 阿德福韦酯抗病毒疗效与HBV基因型、HBeAg及种族均没有明显相关性[69-70].
总之, HBV基因型与病毒复制与清除、病毒变异、临床表现、治疗应答和预后均有一定的关系, 提示不同基因型具有不同的致病性. 基因分型的研究为乙肝病毒变异的研究、发病机制的探讨、病情评估、治疗药物的选择和预后判定以及分子流行病学研究提供了有力工具. 由于不同HBV基因型有不同的地域分布, 各地区慢性乙型肝炎患者的疾病特征和抗病毒疗法的应答, 很大程度上是由于感染的HBV基因型不同. 抗病毒疗效受到诸多因素的影响, 包括选择有适应症的治疗对象、把握恰当的治疗时机、针对病毒的不同变异株和基因型采用适当的治疗药物和治疗方案、维持足够的疗程等. HBV基因型与疾病的关系及其相关机制需要深入研究, 以便将HBV基因型包括在对慢性HBV感染患者的临床评价和治疗预测中. 因此, 慢性乙型肝炎的诊断和治疗仍然是需要深入研究的复杂而长期的课题.
HBV感染是一个全球性的健康问题. 近年来, 随着分子生物学技术的迅猛发展和对HBV认识的不断深入, 国内外许多学者对HBV基因分型及其与临床的相关性开展了大量的研究. HBV基因分型比血清亚型更能准确地反映原型病毒株之间的自然异质性, HBV基因型与乙型肝炎病情的进展、临床表现、治疗、预后有着密切的关系.
HBV基因型的研究是目前乙型肝炎国内外研究的热点. HBV基因型呈地理区域性分布, 并与致病性密切相关; HBV基因型与病毒复制与清除、病毒变异、临床表现、治疗应答和预后均有一定的关系. HBV基因型与疾病的关系及其相关机制需要深入研究.
HBV基因分型的研究为乙肝病毒变异的研究、发病机制的探讨、病情评估、治疗药物的选择和预后判定以及分子流行病学研究提供了有力工具.
HBV基因型的研究是目前乙型肝炎国内外研究的热点. HBV基因分型与致病性密切相关, 本文较为详细的描述了HBV基因型与乙型肝炎病情的进展、临床表现、治疗、预后有密切的关系. 内容比较全面, 有参考意义, 是一篇较好的文章.
编辑:张焕兰 电编:张敏
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