修回日期: 2007-11-28
接受日期: 2007-12-22
在线出版日期: 2007-12-28
细胞凋亡是指在一定生理和病理情况下, 机体为维护内环境的稳定而发生的主动性细胞死亡过程, 即程序性死亡. 由死亡受体与其配体相互作用是引起细胞凋亡的主要途径之一, 其中Fas/FasL系统是被认为最主要的介导细胞凋亡的信号转导途径. 大肠癌是严重威胁人类健康的常见恶性肿瘤之一, 大肠癌的发生、发展与细胞凋亡的调节失衡有关. 本文就Fas/FasL系统表达与结直肠癌发生发展的关系及相关方面研究作一综述.
引文著录: 史勇, 关景明, 韩丹. Fas/FasL系统表达与结直肠癌的研究进展. 世界华人消化杂志 2007; 15(36): 3830-3835
Revised: November 28, 2007
Accepted: December 22, 2007
Published online: December 28, 2007
Cell apoptosis or programmed cell death is the term used to describe active cell death to maintain stability under physiological and pathological conditions. Interaction of the death receptor and death ligand is one of the main ways to induce apoptosis, of which, the Fas/FasL system is considered as the major signal transduction pathway to mediate apoptosis. Colon carcinoma is one of the common malignant tumors that are a threat to human health. The occurrence and development of colon carcinoma is related to the regulation imbalance of cell apoptosis. This article reviews the relationship between the Fas/FasL expression system and the occurrence and development of colon carcinoma.
- Citation: Shi Y, Guan JM, Han D. Progress in studies on the Fas/FasL expression system and colon carcinoma. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2007; 15(36): 3830-3835
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v15/i36/3830.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v15.i36.3830
大肠癌是严重威胁人类健康的常见恶性肿瘤之一. 在欧美国家该病居肿瘤死亡的第2位, 在我国一些大城市也居第3位, 而且发病率呈明显上升趋势[1]. 大肠癌的发生发展是遗传和环境多种因素作用导致结肠黏膜上皮细胞癌变的多步骤、多阶段及多基因参与的过程, 其机制不仅涉及细胞的失控性增殖, 而且与细胞凋亡的调节平衡有关[2-4]. Fas/FasL是介导细胞凋亡信号转导途径最主要的系统[5], 近期研究显示Fas/FasL可能参与肿瘤发生发展中的免疫逃逸机制及肿瘤细胞对机体免疫细胞杀伤的反击机制[6-12]. 现就Fas/FasL系统表达与结直肠癌发生发展的关系及相关方面研究作一综述.
Fas也称APO-1, 属于Ⅰ型跨膜糖蛋白. 人Fas/FasL基因定位于10号染色体q24, cDNA长度为2534 bp, 编码含335个氨基酸残基的糖基化受体蛋白. Fas/Fas的分子结构包括膜外的N末端区3个部分, 其中膜外区为157个氨基酸组成的信号肽区, 其氨基酸序列相对保守且具有膜受体特征, 当与其配体FasL结合后启动凋亡信号的跨膜传递; 跨膜区位于分子结构的中段, 由17个氨基酸残基构成; 而构成胞质区的145个氨基酸残基与肿瘤坏死因子受体1(tumor necrosis factor receptor, TNFR1)的同源性近50%, 均含60-70个氨基酸的保守序列, 在传递凋亡信号中发挥关键性作用, 故将该区称为"死亡区域"(death domain, DD). Fas的结构特点说明他属于肿瘤坏死因子受体和神经生长因子受体超家族. Fas分子为非谱系特异性抗原, 广泛表达在活化的T、B淋巴细胞表面, 外周血中性粒细胞、单核细胞, 正常人体的肝脏、肺脏、空回肠、胸腺、肾脏组织中也有表达, 但不同组织中Fas表达的情况不同, 可能与各组织的组织学特点有关[13].
Fas配体(Fasligand, FasL)全长278个氨基酸, 为Ⅱ型跨膜糖蛋白, 由胞膜外区、跨膜区和胞质区组成. 其N端150个氨基酸为TNF超家族同源区, 同源性主要表现在形成β折叠股的序列, 在β折叠股c和d之间有一对保守的二硫键, 对其空间结构的形成有作用; FasL在胞膜外区有4个N糖基化位点, 经过糖基化的FasL的相对分子质量为36×103-43×103, FasL的胞质区富含脯氨酸. FasL通过与Fas交联而介导表达Fas的细胞发生凋亡. FasL基因位于1号染色体q23上, cDNA全长1623 bp, 由5个外显子组成. FasL主要表达于活化的T淋巴细胞和NK细胞, 以及免疫豁免区如眼前房、睾丸滋养细胞表面等, 其他细胞如B细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞以及胸腺细胞都不表达FasL[13].
Fas分子与其配体、单抗或其自身结合均可形成二聚体而启动凋亡信号的传递, Fas分子介导的凋亡信号的传递无需细胞核的参与, 不伴有基因的活化, 并可以导致无核细胞发生凋亡, 这与其他凋亡信号的传递有明显不同. 尽管Fas分子介导凋亡的详细分子生物学机制尚未完全明确, 目前认为其主要过程包括以下步骤[14-16]: (1)死亡受体分子的活化. 由于Fas分子中的死亡结构域有相互聚集的倾向, 死亡配体与其相应的死亡受体(Fas与FasL)结合后诱导Fas分子中的死亡结构域与转接器蛋白(adaptor protein)分子中的死亡结构域结合, 转接器蛋白又称Fas分子相关蛋白(Fas associated death domain, FADD). (2)凋亡酶体(apoptosome)的形成. FADD分子的另一端含有可与胱冬酶原8(pro caspase8)相结合的死亡效应器结构域(death effector domain, DED), 诱导二者的结合, 这样由Fas-FasL-FADD-procaspase8串联构成的复合物称为"凋亡酶体". (3)胱冬酶(caspase8)家族的活化. 胱冬酶被认为是凋亡效应器酶, 凋亡酶体中由于胱冬酶原的聚集而导致自身的水解与活化形成有活性的胱冬酶8(caspase8), 并可以依次激活其同源酶家族中其他酶原形成自身激活瀑布(如caspase8...caspase6, 7...caspase3), 而胱冬酶3可以激活DNA降解酶, 降解DNA为特异性片段导致细胞凋亡的发生. Fas系统引起的凋亡是机体免疫系统杀伤病毒感染细胞、肿瘤或同种异体细胞的重要途径, 然而通过该系统引起的细胞毒效应所致的凋亡缺乏抗原特异性, 与细胞是否携带病原无关, 这就是"旁观者效应".
近年来的研究发现, 虽然某些细胞高表达Fas, 但对Fas介导的凋亡却具有抵抗性, 提示可能Fas的胞内传导通路有障碍或存在Fas的调控因子. 已证明某些凋亡相关基因, 如Bcl-2、Bax和P53与Fas/FasL系统的表达与功能密切相关. 在癌细胞中, Fas激活与p53的完整性有关, 因为Fas基因启动子的激活直接依赖于P53基因的转录活性. Bcl-2家族的过度表达不会激活Fas的表达, 而Bax蛋白与Fas的表达似有协同性, 提示其可能是Fas介导凋亡的下游分子. 而一些蛋白激酶和蛋白磷酸酶通过磷酸化、去磷酸化也可调节Fas信号途径, FAST是一种丝苏氨酸激酶, 通过磷酸化激活后可继续激活核转录因子TIA1, 后者可促进凋亡的发生; FAP1是一种酪氨酸磷酸酶, 可以直接与Fas末端的15个氨基酸结合而抑制其引起凋亡的敏感性. Fas/FasL系统表达不是凋亡唯一途径, 尚有多种途径和多种因素参与细胞凋亡过程.
由于遗传和环境多种因素作用导致某些生理因子的缺陷及死亡信号转导调节因子的量变, 引起结直肠黏膜细胞增殖失控和凋亡受阻是结直肠腺瘤癌变发生的重要机制之一. Fas/FasL功能活性依赖机体内各种蛋白对他的调节作用, 一些细胞因子可干预Fas/FasL的表达.
p53是一种抑癌基因表达产物, 基因定位于17q13.1, 是一种转录因子, 生理含量很低. 关于p53促进凋亡, 抑癌的分子机制, 近来报道许多细胞凋亡因子基因启动子区存在p53反应元件(p53 responsive element, PRE), 与p53结合后被激活转录表达, 如p53可促进Fas、FasL、Apaf-1DR5和Bax表达增高, 促进肿瘤细胞凋亡. p53还可促进细胞内质网颗粒释放TNF-γ和Fas, 加强凋亡. 在野生型p53介导的凋亡中, Fas/FasL系统的作用存在异质性, 化疗药物导致DNA损伤, 主要通过凋亡杀死癌细胞. DNA受损后野生型p53(wtp53)基因与Fas基因第一内含子p53反应元件结合活化Fas基因, 通过Fas途径介导凋亡[17]. 但Fukazawa et al[17]用腺病毒介导wtp53基因转入结肠癌细胞株(DLD-1和SW620)后24 h, Fas和FasL表达都短暂上调, 随之迅速凋亡, Fas mAb对其作用无影响, 抗FasL抗体(4H9)无抑制其凋亡过程. PTEN是既p53后在肿瘤中第二个高突变的抑癌基因表达分子, 在许多肿瘤组织中PTEN基因呈现杂合子缺失, 其在结直肠癌发生发展机制中与Fas/FasL系统的关系尚须进一步研究.
体外研究显示结肠癌细胞株HT29受IFN-γ和TNF-α刺激后, Fas和FasL阳性表达细胞数增加. IFN-γ诱导的Fas和FasL表达呈时间和剂量依赖性. IFN-γ(100 kU/L)和TNF-α(1000 kU/L)显著增加了抗Fas单抗介导的HT29细胞凋亡, caspase-1抑制剂对此凋亡过程有抑制[19]. O'Connell et al[20]的研究表明IFN-γ增强了HT29和SW620对FasL等多种凋亡诱导剂的敏感性, 其敏感程度与IFN-γ介导的procaspase-1上调水平呈正相关. 细胞因子的干预对有些细胞株影响不大, 如SW480的Fas表达不受IFN-γ和TNF-α的影响[21-23]. Bcl-2家族一系列促凋亡成员和抗凋亡成员及caspase家族对Fas/FasL有重要的调节作用. Bcl-2基因由腺病毒转导入结肠癌GC3/cl细胞系后, 抑制Fas介导的凋亡[24]. Bcl-2主要对Fas通过第二条信号途径介导的凋亡有抑制作用.
最新研究表明, 已发现7种以上调控Fas/FasL系统中Fas-DISC及活化procaspase-8/10的因子[25]. Fas相关磷脂合成酶-1(FAP-1)与Fas的负性调节区SD结合, 能抑制Fas介导的凋亡, 结肠癌细胞株(DLD-1)同时表达Fas和FAP-1, 对Fas介导的凋亡形成耐受[26]. SADS(small accelerator for death signaling, 死亡信号转导的加速小分子), 是2001年由Obata et al及Takahashi et al两组学者同时报道新发现的小分子, 可加强FADD与procaspase-8间结合力促进凋亡. 结肠癌细胞膜虽表达Fas, 但因SADS低表达, 引起凋亡受阻, 与致癌有关. cFL IP(cellular FADD-like IL-1β converting enzyme/caspase 8-inhibitory protein)在蛋白水平有两种形式cFL IPL和cFL IPS. cFL IPL 通过与死亡受体FADD的DED结合抑制Fas介导的细胞凋亡信号转导.
最新报道, cFL IP尚可通过结合Raf-1和TRAF1/2分别激活ERK和NF-KB促进增殖. 故cFL IP含量的多少, 在Fas介导的信号转导中具有开关作用. 据报道与匹配的正常结肠黏膜相比, 结肠腺癌cFL IPL mRNA水平和蛋白密度均显著增加, 腺瘤性息肉cFL IPL与正常相比无显著差异, 提出cFL IPL高表达是肿瘤特有的现象[27]; 在大肠癌细胞中cFL IP表达可能在抑制大肠癌癌细胞凋亡中发挥重要作用[28-31]. 此外, 还发现: FI ST(作用于Fas的丝/苏蛋白激酶), 他结合Fas和FADD形成三分子符复合物后, 磷酸化FADD, 抑制procaspase 8的活化而抑制凋亡. FA IM(Fas凋亡抑制因子), 抑制Fas介导的凋亡. BAR(bifunctional apoptosis regulator), 结合Procaspase-8/10抑制Fas介导的凋亡, 抑制Bax引起线粒体介导的凋亡, 故称之为双功能凋亡调节因子. Pidd(p53 inducible protein with death domain), 是由p53诱导表达的一种最新报道的含有DD的蛋白分子, 他借其DD直接结合Fas的DD, 引起p53依赖的细胞凋亡. 以上四种凋亡调控因子与结直肠癌的关系有待深入研究.
正常肠上皮细胞更新活跃, 细胞增殖与凋亡处于动态平衡. 有研究发现结肠上皮内淋巴细胞(IEL)表达Fas, 对激动型抗Fas抗体敏感, IEL也表达FasL mRNA和蛋白, 且能对表达Fas的靶细胞发挥FasL介导的细胞毒作用, 提示IEL表达功能性的Fas和FasL, 在正常的肠道免疫中发挥作用[30]. 结直肠上皮细胞癌变后凋亡细胞数减少, 而凋亡机能的紊乱是导致细胞癌变的一个重要诱因. 低分化大肠癌中Fas蛋白的表达低于高分化大肠癌, 提示Fas蛋白表达缺失可使细胞凋亡减少, 因而凋亡与增生失衡, 使得癌细胞生长加快[31-32]. Kushlinskii et al[33]报道有局部淋巴结转移、肝转移与肺转移的结肠癌患者sFas血清水平有增高倾向, 提示sFas可预测结肠癌的临床进展和预后. 多数研究表明结直肠癌组织中普遍表达FasL. 而且研究表明[34-35]在结直肠肝转移癌中几乎全部表达FasL, 并且表达频率远高于初期未转移大肠癌, 而且活性T淋巴细胞数量大为减少, 但其机制不明. 国内学者近期实验结果表明, FasL在正常大肠黏膜不表达, 在大肠腺瘤中表达较低, 而在大肠癌中表达显著提高, 在大肠癌转移灶中的表达率100%[36-37], 与国外的报道结果一致. Yoong et al[38]推测Fas/FasL系统在大肠癌肝转移中可发挥一定作用, 认为肿瘤细胞与淋巴细胞可以相互成为FasL的靶细胞, 但由于肿瘤细胞通过细胞内传导通路的中断获得对FasL诱导凋亡的抵抗, 自身不进入凋亡却可以通过FasL反向杀伤淋巴细胞而逃避免疫监视. 7/8结肠癌细胞株(HT29、SW620、SW480、T84、CaCo2、LoVo和CoLo205)也表达Fas mRNA, 但表达水平不一致. Shimoyama et al[31]发现80.8%(173/214)结直肠癌组织和40.9%(34/83)结直肠腺瘤组织FasL阳性, 提出FasL的表达是结直肠癌发生的早期事件. 多数结肠腺癌由腺瘤型息肉发展而成, 用DNA末端标记法TUNEL和免疫组化染色观察到结肠腺瘤大多数细胞Fas和FasL联合表达率与TUNEL阳性率无关, 提示结肠细胞在恶性转化的早期即获得对Fas介导的凋亡耐受[39]. 研究表明, 肿瘤组织切片中FasL阳性表达区中肿瘤浸润淋巴细胞的凋亡率比FasL阴性区高, 推测肿瘤细胞可能通过高表达FasL杀伤肿瘤浸润T淋巴细胞(CTL). 可见Fas系统除参与肿瘤免疫外, 还参与肿瘤逃逸免疫作用.
大肠癌患者中即使施行根治手术和辅助化疗后仍有较高的转移发生率, 来自结直肠黏膜的癌细胞在浸袭转移中必须逃逸机体的免疫系统和化疗药物的杀伤, 在适应肿瘤局部微环境条件下才有可能最终形成临床转移灶. 在癌症治疗中一些细胞毒药物能诱导肿瘤细胞表达Fas和FasL, 并通过Fas/FasL相互作用诱导肿瘤细胞凋亡, 但在一些类型由抗癌药物诱导的凋亡中, Fas与FasL相互独立发挥细胞毒作用[40-41]. 一些常用化疗药物, 如顺铂、阿霉素、丝裂霉素、氟尿嘧啶和喜树碱等在体外结直肠癌细胞株可增加细胞表面Fas感受器的表达. 而且生制浓度的顺铂、丝裂霉素、甲氨蝶呤、米托蒽醌、多柔比星和博来霉素可上调Fas和FasL的表达, 以上研究为改善这些药物的功效提供了新的方向. 有研究发现抗癌药物促进Fas聚集及Fas与FADD的结合, FADD可能是诱导细胞毒作用的关键因素[42-43]. 但是, 某些化疗药物一方面诱导肿瘤细胞Fas的表达增加, 提高对凋亡信号的敏感性; 另一方面又可诱导FasL的表达增加. 肿瘤细胞FasL可诱导表达Fas的免疫细胞, 特别是肿瘤浸润淋巴细胞发生凋亡. 因此, 某些化疗药物对机体来说, 可视为一把双刃剑(double edged sword)[44]: 既可有助于机体清除肿瘤细胞, 又可能促使肿瘤细胞转移, 并使结直肠癌细胞抗药性增强. 也有学者认为某些化疗药物使肿瘤细胞Fas表达增加, 是杀伤肿瘤细胞的主要机制之一[45]. 总之, Fas/FasL系统在大肠癌的免疫耐受和抗癌药物发挥作用中研究结论不完全一致, 尚需在体内条件下深入研究Fas/FasL系统表达与抗肿瘤药物对大肠癌细胞影响的关系, 综合评价化疗药物对机体的作用.
随着Fas/FasL系统的分子生物学基础研究进展, 进一步从结直肠癌细胞逃逸机体免疫监视, 反击机体免疫系统的机制和抗癌药物作用机制的角度来阐明Fas/FasL系统表达所起的作用, 将有助于阐明结直肠癌发生发展机制, 为结直肠癌的治疗提供一种新的思路, 并有助于临床合理地制定治疗方案和预后判断.
大肠癌的发生发展其机制不仅涉及细胞的失控性增殖, 而且与细胞凋亡的调节平衡有关, Fas/FasL是介导细胞凋亡信号转导途径最主要的系统, Fas/FasL可能参与肿瘤发生发展中的免疫逃逸机制及肿瘤细胞对机体免疫细胞杀伤的反击机制.
目前, 此领域的研究重点在于探讨肿瘤的免疫逃逸和反击与Fas/FasL的关系, 更好的寻找治疗肿瘤的新途径.
Fas/FasL系统与肿瘤发病机制的研究是近几年研究的热点, 目前大量文献报道, Fas/FasL参与了肿瘤的免疫逃逸和反击的机制.
本文详细介绍了Fas/FasL的特点, 重点介绍了Fas/FasL与肿瘤发生, 免疫和化疗的关系.
本文详细介绍Fas/ FasL与肿瘤发生发展中的免疫逃逸机制及肿瘤细胞对机体免疫细胞杀伤的反击机制的关系, 为肿瘤的进一步研究和治疗提供了新的思路.
本文条理清晰, 层次分明, 有一定的借鉴价值.
编辑: 程剑侠 电编: 何基才
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