修回日期: 2007-10-29
接受日期: 2007-11-11
在线出版日期: 2007-12-18
目的: 本文通过对41篇中药治疗癌痛的临床研究文献进行分析, 讨论提高中医论文质量的重要性和必要性.
方法: 检索《中国生物医学文献数据库》(CBM), 《中国生物医学期刊文献数据库》(Chinese Medical Current Contents, CMCC)和维普中文数据库以及PubMed和荷兰医学文摘数据库(Excerpta Medical Datebase, EMBASE)英文数据库在1986年至2006年中医药治疗癌痛的文献. 根据the National Cancer Institute(NCI)"补充和替代医学领域中癌症临床研究循证医学的强度等级"筛选出属于随机对照临床研究的论文41篇, 并以Gagnier et al的"中药治疗随机对照试验的报道质量"一文为参考, 进行论文质量分析.
结果: 41篇论文中一些必要信息如随机方法, 纳入和排除标准, 研究结果测定, 盲法应用, 中药制剂的质量控制和评价, 以及药物的不良反应等表述不足.
结论: 科研论文报告的信息量是影响论文质量的因素, 也是阻碍中医药在癌痛治疗领域被广泛接受的原因之一.
引文著录: 许玲, 魏品康, 孙大志, LixingLao. 中药治疗癌痛临床文献41篇的分析. 世界华人消化杂志 2007; 15(35): 3764-3769
Revised: October 29, 2007
Accepted: November 11, 2007
Published online: December 18, 2007
AIM: To highlight the importance and necessity of quality assurance in clinical trial reporting by analyzing 41 papers on of Chinese medicine for cancer pain.
METHODS: A search for clinical trial reports published from 1986 to 2006 on the effects, mechanisms, safety and application of Chinese herbal medicine in cancer pain management was conducted using the CBM, Chinese Medical Current Contents (CMCC) and Weipu (available since 1989) databases in Chinese, and PubMed and EMBASE in English. We evaluated the methodological quality of the articles, following the guidelines set forth in Levels of Evidence of Human Studies of Cancer in Complementary and Alternative Medicine by the National Cancer Institute (NCI) and Quality of Reporting of Randomized Controlled Trials of Herbal Medicine Interventions by Gagnier et al.
RESULTS: Some research information was insufficiently reported, including methods of randomization, inclusion and exclusion criteria, outcome measurements, blinding and concealment, quality control and quality assurance of herbal preparations, and adverse events.
CONCLUSION: Two crucial elements of high quality scientific reporting are the provision of sufficient research information and the transparency of research methodology. Insufficient reporting may be one of the major reasons. Chinese medicine is not widely and globally used to treat cancer pain.
- Citation: Xu L, Wei PK, Sun DZ, Lao L. Quality of reporting in 41 randomized controlled clinical trials of Chinese medicine for cancer pain. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2007; 15(35): 3764-3769
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v15/i35/3764.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v15.i35.3764
疼痛是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和情感体验. 据WHO统计每天至少有500万癌症患者在遭受着疼痛的折磨. 尽管WHO确定了三阶梯方案治疗癌痛, 但是镇痛主要选择的药物为非甾体类抗炎药和阿片类药物, 其副作用严重限制了其实际应用. 如非甾体类抗炎药可产生胃溃疡, 肝肾功能损伤; 阿片类镇痛药可导致恶心、呕吐、便秘、困倦、呼吸抑制, 以及长期应用后可能产生耐药和成瘾等[1-5]. 因此, 其他辅助用药的应用日益受到重视. 尤其不能低估的是中药在这一方面的治疗价值.
近20年来, 中医药学者在癌痛的治疗中进行了可贵的探索. 如汤剂, 片剂或胶囊口服, 膏药, 酊剂外敷, 注射液静脉或肌肉给予等多途径治疗癌痛, 取得了可喜的进展. 检索《中国生物医学文献数据库》(CBM), 中文生物医学期刊文献数据库(Chinese Medical Current Contents, CMCC), 维普中文数据库, 以及PubMed和荷兰医学文摘数据库(Excerpta Medical DataBase, EMBASE)英文数据库, 1986-2006共有373篇文章与中药治疗癌痛有关. 其中有106篇中文和9篇英文文献为癌痛的临床原创性研究. 9篇英文文献中8篇发表在中国期刊英文版. 因此, 中医临床论文质量很可能是影响中医药被国际医学界重视的一个关键.
1.1 材料 检索CBM, CMCC, 维普中文数据库, 以及PubMed、EMBASE英文数据库, 1986-2006与中药治疗癌痛有关的文献. 关键词包括"癌痛", "肿瘤疼痛", "中药", "中草药", "中西医结合", "作用机理"; 英语关键词包括Chinese medicine, Chinese herbs, cancer pain, neoplasm, and integrative Chinese and western medicine. 在中文数据库中共检索到212文章, 在PubMed和EMBASE上检索到161条英文题录. 除去综述性论文, 会议摘要, 个案病例报道, 以及其他治疗(化疗, 放疗和手术)引起的疼痛等, 有106篇中文和9篇英文文献为原创性临床研究论文. 进一步以NCI公布的论文质量评价方法"Levels of Evidence of Human Studies of Cancer in Complementary and Alternative Medicine(补充和替代医学领域中癌症临床研究循证医学的强度等级)"by the National Cancer Institute (NCI) (http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/levels-evidence-cam/HealthProfessional/page2)"及Gagnier et al[6]发表"Quality of Reporting of Randomized Controlled Trials of Herbal Medicine Interventions(中药治疗随机对照试验的报道质量)"为参考, 其中41篇为随机对照临床试验(randomized controlled clinical trials, RCT). 本文就对这41篇进行文献质量分析.
41篇随机对照的临床试验文献均有明确的研究目的, 摘要中87.8%有齐全的目的, 方法, 结果和结论. 95%提及随机, 87.8%描述诊断标准. 但是, 只有32.5%报告随机方法和程序, 58.5%和24.4%提及纳入标准和排除标准. 9.8%使用安慰剂对照, 70.7%报告不良反应, 7.3% 随访达半年. 无一篇报道提及样本量的计算方法等(表1).
| 评估内容 | 所占比例 | 所在文献 |
| 有中文摘要 | 32/391(82.1%) | 7-10, 12-23, 25-28, 30-36, 39-41, 43, 44 |
| 目的, 方法, 结果, 结论齐全 | 36/41(87.8%) | 7-28, 30-36, 39-41, 43, 44, 46, 47 |
| 有关键词 | 38/41(92.7%) | 7-28, 30-37, 39-44, 46, 47 |
| 有英文摘要 | 10/41(24.4%) | 17, 20, 21, 23, 33, 40, 41, 43, 46, 47 |
| 提及随机(除自身对照, 文献34) | 38/40(95.0%) | 7-23, 26-33, 35-47 |
| 提及如何入组(除自身对照, 文献34) | 13/40(32.5%) | 11, 15, 16, 17, 22, 29, 31, 38, 40, 44-47 |
| 有诊断标准 | 36/41(87.8%) | 7-17, 19-34, 37, 38-41, 43, 45-47 |
| 有入选标准 | 24/41(58.5%) | 8-11, 15-17, 19-24, 27-31, 34, 37, 40, 43, 46, 47 |
| 有排除标准 | 10/41(24.4%) | 8, 11, 15, 17, 34, 37, 40, 41, 46 |
| 使用安慰剂对照 | 4/41(9.8 %) | 20, 23, 29, 36 |
| 使用阳性对照, 同时药物或治疗方 | 29/41(70.7%) | 7-9, 11, 13-19, 21-23, 28, 31, 32, 35, 37-47 |
| 法明确, 剂量明确 | ||
| 写明疼痛强度的评价方法 | 38/41(92.7%) | |
| VRS(主诉疼痛的程度分级法) | 18/41(43.9%) | 7-10, 12-15, 17, 19, 21-23, 28, 29, 37, 43, 45 |
| NRS(数字分级法) | 7/41(17.1%) | 11, 17, 24, 34, 38, 40, 41 |
| VAS(视觉模拟法) | 6/41(14.6%) | 18, 35, 36, 42, 44, 46 |
| 其他方法 | 7/41(17.1%) | 16, 20, 25, 32, 39, 45, 47 |
| 提及两组治疗前的基本信息, 包括病种分布, 疼痛程度和部位, 以及性别、年龄等资料比较(除自身对照, 文献34) | 28/40(70.0%) | 7-13, 15-17, 19-23, 28-31, 33, 35, 37, 40-42, 44-47 |
| 自制制剂(外用药或汤药)有明确的药物组成和剂量 | 8篇2 | 10, 15, 20, 36, 38, 39, 42, 46 |
| 提及疗效标准, 且写明依据 | 25/41(61.0%) | 7, 9, 11, 14, 16, 18-21, 23-25, 28-30, 32, 34, 37, 38, 40, 41, 44-47 |
| 提及疼痛治疗有效率 | 41/41(100.0%) | 7-47 |
| 评价止痛作用起始时间 | 17/41(41.5%) | 7, 9, 11, 16, 20, 21, 23, 25, 29, 34-36, 38, 40, 41, 45, 46 |
| 评价止痛作用持续时间 | 16/41(39.0%) | 7, 11, 15-17, 20, 22, 25, 29, 34, 35, 38, 40, 41, 43, 46 |
| 有不良反应描述 | 29/41(70.7%) | 7-11, 14, 15, 17-20, 22-24, 28-30, 32, 34-38, 40, 41, 43-47 |
| 疼痛观察的疗程 | ||
| <1 wk | 6/41(14.6%) | 7, 15, 18, 22, 23, 40 |
| 1-2 wk | 17/41(41.5%) | 8-12, 16, 17, 20, 21, 34, 36, 38, 41-44, 46 |
| >2 wk | 14/41(34.1%) | 13, 14, 19, 25-31, 33, 35, 37, 47 |
| 疗程不明确 | 4/41(9.8%) | 24, 32, 39, 45 |
| 随访达半年, 但未报道提及随访方法 | 3/41(7.3%) | 13, 14, 19 |
| 有统计方法, 但未提及样本量计算 | 41/41(100.0%) | 7-47 |
| 有较完善的讨论, 体现了中医特色 | 21/41(51.2%) | 7, 9-11, 15, 17, 19, 21, 28, 31, 34, 36, 38, 39, 41-47 |
从文献资料的阅读中发现, 中医临床论文的报道缺少很多必要的信息. 尤其是针对中药疗效的研究, 与药物有效性和安全性相关的信息也有遗漏. 以下就几个显着的问题进行讨论.
首先, 是随机入组问题. 目前, 在中医药临床研究中, 研究者大多为中医工作者, 有意或无意地会把个人主观因素或偏倚带到实验研究中去, 特别是对有很大商业利益的新药评估上. 所以在药物的临床研究中遵循随机、盲法、严格对照是避免和降低人为偏倚干扰研究结果最有效的研究方法. 在本文分析的41篇文献中除一篇为自身对照研究外, 虽有38篇(38/40, 95.0%)提及了随机, 但其中只有13篇(参考文献11, 15-17, 22, 29, 31, 38, 40, 44-47)(13/40, 32.5%)描述了如何随机, 如随机数字法, 根据齐同对比原则直接配对法等及随机的程序. 40篇文章均未提及如何实施盲法研究. 如由谁确定受试者入组, 由谁执行受试者的治疗, 由谁收集研究数据及评价和参与者是否被盲等. 这些研究也均未提及样本量大小是如何计算得出的.
通常, 临床研究是针对某一特定疾患者群(如癌症疼痛患者)的研究, 受试者的筛选及随机入组是临床研究的基本要素. 87.8%的文献提到了诊断标准, 然而, 只有58.5%有纳入标准, 24.4%有排除标准. 30.0%的文献未报告治疗组和对照组治疗前的基本信息, 包括病种分布, 疼痛程度和部位, 以及性别和年龄等资料的可比性. 有2篇文献[13-14]进行了性别和年龄等一般资料的分析, 但未就治疗前组别间疼痛的程度进行可比性分析.
其次, 是疼痛强度的评价. 关于疼痛强度的评价方法有很多种. 比较常用的有数字分级法(NRS), 根据主诉疼痛的程度分级法(VRS), 视觉模拟法(VAS), 疼痛强度评分Wong-baker等. 国际上普遍通用的是NRS和VAS. 41篇论文中接近半数(43.9%)采用的是根据主诉疼痛的VRS. 我们认为, 这个方法是调查者根据受试者的主诉下的判断, 故有其局限性, 不如NRS法或VAS法完全由受试者自己确定疼痛程度更客观和合理, 避免了调查者人为因素的影响. 41篇文献中只有92.7%写明了疼痛强度的评价方法. 我们无法对其中没有疼痛评价方法却进行疼痛药物有效性分析的研究文献进行分析.
第三, 中药制剂问题. 中药制剂治疗癌痛大体可分为外用、po、注射针剂以及其他疗法(吸入和灌肠等). 随着制剂质量控制和工艺的发展, 现在有很多中药做成了类似西药的片剂和胶囊等, 这对于临床研究质量控制是非常有益的. 鉴于传统的给药方法治疗癌痛有效, 而且仍然较为广泛地应用于临床, 如自制外用膏药、酊剂、煎汤服用的汤剂等, 但是关于药物组成、剂量和制作方法, 一些研究者未予以明确说明. 作为科学研究, 适当的透明度是必要的, 以便让其他研究者进一步验证试验结果, 检验研究质量. 这对于推广研究结果在临床的应用是有积极意义的.
第四, 对照组问题. 综观癌痛的临床研究文章, 所选对照组大多是阳性对照组, 阿片类镇痛药和非甾体类抗炎药是主要的选择. 有些因为考虑与肿瘤相关, 也有采用化疗或放疗对照治疗的. 但是, 一些研究提及用三阶梯治疗方案作对照, 却未报告具体药物名称和使用方法[10,25,34]. 采用自身对照的一项研究[34], 对于轻中度疼痛患者实施治疗时, 先采用西药三阶梯疗法, 然后改用中药针剂, 按照中药针剂治疗前后进行自身对照比较. 我们都知道药物有半衰期, 西药停用改用中药期间必须要有一个清洗期, 但是作者未作交代, 缺少了这些必要的信息, 势必影响读者对此类文章研究结论的接受程度.
研究者采用阳性对照的方法进行研究, 可能基于医学伦理的考虑. 然而, 药物临床研究的前提是实验用药存在有效和无效两种可能性. 对于癌痛受试者而言, 如果实验用药是无效的, 而在观察研究期间不能使用其他止痛药, 这样岂不违背了伦理的要求. 假如我们在设计研究方案时, 对照组使用安慰剂, 同时允许治疗组和对照组受试者根据疼痛控制在4(按照NRS法)以下的要求, 应用镇痛药解救, 记录镇痛药的实际用量并作为一项评价指标. 这样既达到了研究的目的, 也符合了伦理的要求. 因此, 用安慰剂作对照更合理. 陈长怀 et al[20], 魏琳 et al[23]以及施俊 et al[29]就应用了安慰剂作对照.
阅读中药治疗癌痛的文献, 其研究结论均提示中药能在一定程度上减轻疼痛, 且发现部分制剂的止痛作用与西药镇痛药物相当. 正因为中药有如此显著的效果, 我们就应该把实验设计得更严谨, 报道得更透明, 并向国际医学界推荐, 将论文发表于国际性期刊, 真正让中医药走向世界. 但是, 也有可能一些研究因为得出的是阴性结果就未公之于众. 其实, 阴性结果可以提醒临床医生和中医药研究者少走弯路, 其研究结果的报道也很有价值.
最后, 药物的不良反应. 药物研究除有效性外, 安全性也是不可忽视的, 这也是中医药走向世界的关键问题. 41篇文献中仅70.7%提到药物的不良反应. 即使报告不良反应, 大多只是简单的文字描述, 没有具体的评价方法和必要的分析. 只有7.3%的文献提到了随访, 而且文献中均未对随访的方法进行描述. 2007-03-05/06在美国国立卫生研究院(NIH)召开了一个关于"疼痛, 阿片类药及成瘾性"的研讨会. 与会专家一致认为阿片类药是有效的镇痛药, 他的耐药性和成瘾性问题尽管发生的比例较低, 但不容忽视. 同时他们寄希望于开发出副作用少的止痛药物. 应该说, 目前缺少的不是有效的止痛药物, 而是高效低毒的药物. 中药是否属于高效低毒之品, 现在还言之过早. 我们应该进行中药的安全性研究, 拿出具体的数据, 审慎地下结论. 目前NCI已经提供了用于评价毒副反应的标准NCI Common Toxicity Criteria CTC version 3( http://ctep.info.nih.gov), 这为药物安全性研究提供了参考.
科学、严谨的临床研究设计和合理、客观的报道是中医药被国际医学界接受的重要途径. 高质量的研究论文是应该清晰阐明每一个研究步骤. 必要的信息越清楚, 其可靠性和可信度越强. 国外文章虽有字数限制, 页数比较合理, 5-6页的临床研究很常见, 有些甚至达10余页, 使研究者有机会将重要信息阐述清楚. 国内的期刊大多限制在5000字左右. 本文分析的文献大多只占2个版面, 因为期刊字数的限制也可能是某些重要信息被遗漏的原因之一. 因此, 建议杂志编辑考虑给予临床研究足够的篇幅, 以便把研究信息完整报道. 另外关于药物组成和制剂的含糊表达, 可能是考虑个人知识产权的问题. 还有关于知情同意的伦理问题及人体试验审查委员会(human research ethic committee or institutional review board)的批准在文章中未提及几乎是个普遍性问题. 目前在西方进行临床人体试验都须通过研究单位的人体试验审查委员会的审查. 无此程序的临床实验课题是无资格取得政府研究资金的, 其研究结果也不被医学杂志所接受. 因此, 要提高临床研究的质量, 进一步完善相关法律法规也是非常重要的.
诚然, 我们现在是用西医西药的研究方法来分析中医药临床研究. 应该说, 中医和西医是两种完全不同的理论体系, 中医药研究有其特殊性, 如个体化治疗和辩证论治等, 生搬硬套西医的研究方法不一定合适. 但是, 有些研究方法是相通的, 比如随机和盲法等. 无论西药还是中药研究, 都需要避免人为主观因素或偏倚, 而且是完全可以. 随着对中医理论的深入理解以及科学技术的发展, 相信今后能有更适于中医中药的研究方法和评价方法的出现. 同时中医药临床工作者将更重视研究的临床报道, 真正反映出中医药的科学价值和实用价值.
感谢中国人民解放军第二军医大学和长征医院对许玲留学美国及完成该论文的支持!
癌症疼痛是备受关注的临床症状之一, WHO建议使用三阶梯治疗方案, 但治疗带来的不良反应限制了镇痛西药的临床应用, 因此中医药等疗法在癌痛中的应用受到了重视并在国内临床应用广泛.
有关中医药治疗癌痛临床研究报道, 存在着课题设计不合理, 或内容缺项等问题, 使得中医药在该领域的推广应用受到了影响.
检索范围全面, 对CBM, CMCC和维普中文数据库以及PubMed和EMBASE英文数据库进行全面检索. 对41篇文献进行评价, 集中对随机入组问题、疼痛强度的评价、中药制剂问题、对照组问题进行总结分析.
本文以规范的论文书写方法及要点为重点分析当前国内文章报道的缺陷, 意欲引起研究者对临床研究设计规范性和研究报道严谨性的重视, 特别是对疼痛临床研究的随机方法、盲法、对照、疼痛评价方法的客观化、中药制剂的成分组成说明、须知情同意的伦理问题及人体试验审查委员会的批准等, 以便中医药治疗癌痛早日得到国际医学界的认可并推广应用.
本文内容新颖, 论据充分, 分析很有深度, 是一篇很难得的论文.
编辑: 何燕 电编: 郭海丽
| 1. | Schaffer D, Florin T, Eagle C, Marschner I, Singh G, Grobler M, Fenn C, Schou M, Curnow KM. Risk of serious NSAID-related gastrointestinal events during long-term exposure: a systematic review. Med J Aust. 2006;185:501-506. [PubMed] |
| 2. | Lapeyre-Mestre M, de Castro AM, Bareille MP, Del Pozo JG, Requejo AA, Arias LM, Montastruc JL, Carvajal A. Non-steroidal anti-inflammatory drug-related hepatic damage in France and Spain: analysis from national spontaneous reporting systems. Fundam Clin Pharmacol. 2006;20:391-395. [PubMed] [DOI] |
| 3. | Chan FK. Primer: managing NSAID-induced ulcer complications--balancing gastrointestinal and cardiovascular risks. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2006;3:563-573. [PubMed] [DOI] |
| 4. | Schneider V, Lévesque LE, Zhang B, Hutchinson T, Brophy JM. Association of selective and conventional nonsteroidal antiinflammatory drugs with acute renal failure: A population-based, nested case-control analysis. Am J Epidemiol. 2006;164:881-889. [PubMed] [DOI] |
| 5. | Goldstein FJ. Adjuncts to opioid therapy. J Am Osteopath Assoc. 2002;102:S15-S21. [PubMed] |
| 6. | Gagnier JJ, DeMelo J, Boon H, Rochon P, Bombardier C. Quality of reporting of randomized controlled trials of herbal medicine interventions. Am J Med. 2006;119:800.e1-800.11. [PubMed] [DOI] |
| 32. | 曾 家耀, 兰 碧洋, 李 振洪, 黄 绍华, 黄 显实, 罗 强, 农 文伟, 钟 醒能. 岩舒(复方苦参注射液)联合化疗治疗胃肠道恶性肿瘤的临床观察. 广西医学. 2003;25:1657-1658. |
| 46. | Zhang T, Ma SL, Xie GR, Deng QH, Tang ZZ, Pan XC, Zhang M, Xu S. Clinical research on nourishing yin and unblocking meridians recipe combined with opioid analgesics in cancer pain management. Chin J Integr Med. 2006;12:180-184. [PubMed] [DOI] |
| 47. | Lin JJ, Jin CN, Zheng ML, Ouyang XN, Zeng JX, Dai XH. Clinical study on treatment of primary hepatocellular carcinoma by Shenqi mixture combined with microwave coagulation. Chin J Integr Med. 2005;11:104-110. [PubMed] [DOI] |