修回日期: 2006-12-01
接受日期: 2006-12-04
在线出版日期: 2007-01-28
肝纤维化是肝脏对各种原因所致肝损伤的创伤愈合反应, 是组织发生修复反应时细胞外基质(ECM)合成、降解与沉积不平衡而引起的病理过程. 肝纤维化的形成涉及多种细胞、细胞因子及ECM的变化. 其中肝星状细胞(HSCs)激活并转化为肌成纤维细胞是肝纤维化发生、发展的核心环节, 各种致肝纤维化因素均把HSCs作为最终靶细胞, 促使其转化为肌成纤维细胞而导致肝纤维化的发生. 影响肝纤维化形成的因素很多, 至今尚未完全阐明. 临床资料表明, 免疫抑制对肝纤维化的进程起明显的促进作用, 在HCV和HIV联合感染或肝移植需长期应用免疫抑制药物的患者, 肝纤维化进程加快. 本文就免疫因素在肝纤维化形成过程中的作用的研究进展作一综述.
引文著录: 宗蕾, 陆伦根. 免疫因素在肝纤维化过程中的作用的研究进展. 世界华人消化杂志 2007; 15(3): 205-210
Revised: December 1, 2006
Accepted: December 4, 2006
Published online: January 28, 2007
Hepatic fibrosis is a wound-healing process responsive to a variety of factors, and it is also a pathological change caused by the imbalance of synthesis, degradation and deposition of extracellular matrix (ECM) during tissue repair. The changes of many cells, cytokines and ECM are involved in the formation of liver fibrosis, during which the activation of hepatic stellate cells (HSCs) as well as their transforming into myofibroblasts is the central step. Various agents take HSCs as the final target cells and stimulate them to transform into myofibroblasts. Many factors affect the formation of hepatic cirrhosis, but not every one is illuminated completely. Immune suppression accelerates the process according to clinical data. The process speeds up in patients with co-infection of hepatitis C virus (HCV) and human immunodeficiency virus (HIV) and liver transplantation that needs long-term treatment of immunosuppressive drugs.
- Citation: Zong L, Lu LG. Research progress on roles of immune factors in development of hepatic fibrosis. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2007; 15(3): 205-210
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v15/i3/205.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v15.i3.205
肝纤维化是肝脏对各种原因所致肝损伤的创伤愈合反应, 是组织发生修复反应时细胞外基质(ECM)合成、降解与沉积不平衡而引起的病理过程. 肝纤维化的形成涉及多种细胞、细胞因子及ECM的变化. 其中肝星状细胞(HSCs)激活并转化为肌成纤维细胞是肝纤维化发生、发展的核心环节, 各种致肝纤维化因素均把HSCs作为最终靶细胞, 促使其转化为肌成纤维细胞而导致肝纤维化的发生. 影响肝纤维化形成的因素很多, 至今尚未完全阐明. 临床资料表明, 免疫抑制对肝纤维化的进程起明显的促进作用, 在HCV和HIV联合感染或肝移植需长期应用免疫抑制药物的患者, 肝纤维化进程加快[1-2].
正常肝脏有密集多样的免疫细胞, 平均含有大约10亿个, 主要包括固有免疫细胞(库普弗细胞、NK细胞、NKT细胞)和获得性免疫细胞(T细胞和B细胞)等. 其中淋巴细胞包括经典的T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞、NKT细胞等. NK细胞占肝内淋巴细胞的31%, B细胞占6%. T细胞占肝内淋巴细胞的63%, 大多数可被激活, 历经细胞周期并最终凋亡[3]. 另外, 肝实质细胞也可产生多种细胞因子及补体成分, 如C3, C6, C9及C1酯酶抑制剂等, 启动并调节各种免疫反应. 在肝纤维化形成过程中, 多种免疫细胞及细胞因子发生了紊乱.
库普弗细胞是肝脏中的巨噬细胞, 当肝脏受到各种损伤刺激后, 库普弗细胞被激活, 通过释放活性氧物质(ROS)和细胞因子参与炎症反应, 并可激活HSCs[4]. 库普弗细胞是肝脏中TNF-α的主要来源[5], 此外还能产生转化生长因子-β(TGF-β)及血小板源性生长因子(PDGF). 在HSCs的活化过程中, TGF-β及PDGF是两个最重要的细胞因子. Imamura et al[6]研究发现, 抑制巨噬细胞的浸润, 可抑制HSCs的激活, 从而抑制肝纤维化的形成. Duffield et al[7]研究发现, 在肝损伤过程中, 巨噬细胞存在两种功能类型: 在损伤早期, 损伤相关性巨噬细胞促进肌成纤维细胞的增生和凋亡, 总起来说, 使肌成纤维细胞数目增多, 促进纤维增生和基质沉积; 相反, 在肝损伤恢复阶段, 巨噬细胞促进肌成纤维细胞的凋亡, 并促进基质降解.
NK细胞是固有免疫系统中的细胞毒细胞, 其细胞膜上有识别主要组织相容性复合体-Ⅰ(MHC-Ⅰ)的抑制性受体及包括NKG2D(NK细胞膜上的活化型受体)在内的刺激性受体[3]. NK细胞在招募T细胞上起关键作用, 可促进T细胞的免疫应答[8]. Radaeva et al[9]研究发现: (1)NK细胞是肝纤维化发展中杀灭激活的HSCs的主要细胞, 因此能改善肝纤维化; (2)NK细胞对激活的HSCs的细胞毒作用依赖于NKG2D/RAE1和TRAIL(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand)的作用; (3)IFN-γ和TLR3(toll-like receptor3)配体polyI:C(polyinosinic-polycytidylic acid)可通过加强NK细胞对激活的HSCs的细胞毒作用抑制肝纤维化的发展. 其证据有: (1)NK细胞的细胞毒作用是由其细胞膜上的刺激性受体和抑制性受体之间的平衡决定的, NKG2D是NK细胞上的刺激性受体, 其配体是Rae1[3,10-13], 用NKG2D中和性抗体处理可消除NK细胞诱导的激活的HSCs的凋亡, 说明Rae1和NKG2D之间的相互作用参与了NK细胞对激活的HSCs的细胞毒作用[9]; (2)用polyI: C处理可增加肝NK细胞TRAIL的表达, 用中和性抗体阻断TRAIL的作用可极大抑制NK细胞对激活的HSCs的细胞毒作用, 说明TRAIL在NK细胞的这一作用中起重要作用[9]; (3)polyI: C是通过IFN-γ增强NK细胞的这一细胞毒作用的, IFN-γ可诱导NK细胞上NKG2D和TRAIL的表达[9]. 另外, 穿孔素阴性鼠与野生鼠相比, 前者NK细胞对激活的HSCs的细胞毒作用只有很小程度的减轻, 说明在NK细胞的这一作用中, 穿孔素的作用很小. 另有研究表明, Fasl(死亡因子Fas配体)不参与NK细胞对激活的HSCs的细胞毒作用[14].
NKT细胞能快速释放大量IL-4, IFN-γ, 因此NKT细胞被认为参与局部和系统的由Ⅰ型促炎介质(TNF-α, IFN-γ)或Ⅱ型促炎介质(IL-4, IL-10, IL-13)介导的获得性免疫反应. Leclercq et al[15]通过对其他纤维化动物模型及各种慢性肝病患者的研究显示, 肝脏CD4+NKT细胞是促纤维化细胞因子IL-4和IL-13的主要来源. CD4+NKT细胞的培养液中含有IL-4和IL-13, 能诱导HSCs纤维蛋白原mRNA的表达及蛋白的合成[16].
Novobrantseva et al[17]用CCl4造成B细胞缺陷鼠与野生鼠急性肝损伤, 6 wk后, B细胞缺陷鼠的胶原沉积明显减少, 通过对血清中B细胞正常而T细胞或免疫球蛋白缺乏的鼠的分析发现, B细胞通过非抗体和T细胞依赖的途径介导肝纤维化形成. 另有研究表明, 调节性T细胞可分泌TGF-β, TGF-β能直接下调NK细胞表面的NKG2D受体, 抑制NK细胞对激活的HSCs的细胞毒作用, 促进肝纤维化的发展; 相反, 鼠调节性T细胞的减少可增强NK细胞的增殖和细胞毒作用, 抑制肝纤维化的发展[18]. Seki et al[19]研究发现, 肝细胞能通过Toll样受体(TLR)信号通路影响调节性T细胞的功能, 从而调节抑制性T淋巴细胞的增殖能力. 反过来, HSCs对肝内的免疫反应具有保护作用, 能通过非典型协同刺激因子B7-H1抑制T细胞增殖, 诱导T细胞凋亡[20-21]. HSCs也能产生大量的免疫抑制性细胞因子TGF-β, 限制细胞毒性T细胞的反应[22]. 另外, 炎症反应的极性对纤维化的发生也是很重要的, TH1和TH2细胞源性细胞因子占主导地位的炎症反应所诱导的基因表达是不同的: TH1细胞源性细胞因子介导快速强烈的炎症反应而很少引起纤维化, 而TH2细胞源性细胞因子则能增强前胶原Ⅰ, Ⅲ及基质金属蛋白酶2(matrix metalloproteinase-a2, MMP2), MMP9和金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitors of metalloproteinases, TIMPs)的基因转录, 促进肝纤维化的发展[23].
由介导固有免疫和获得性免疫反应的细胞产生的多种细胞因子和生长因子, 参与了肝纤维化的形成. 另外, 肝脏的其他细胞也参与了细胞因子的产生与紊乱, 如肝细胞和胆管上皮细胞可产生大量的IL-6和TNF-α. 这些因子大致可分为两类: 促增生的细胞因子(如TGF-β, IL-4, IL-13, IL-6)和生长因子(如PDGF、结缔组织生长因子CTGF), 这些可促进ECM的合成; 而促炎性细胞因子(如IFN-γ和IFN-α)则抑制胶原基因的转录, 进而抑制ECM的合成.
TGF-β主要来自激活的HSCs, 此外, 库普弗细胞、肝细胞、血小板也能分泌TGF-β[24]. TGF-β是激活HSCs及促进纤维化发展的最强的细胞因子, 在HSCs的激活中其受体表达增加. HSCs表达TGF-β受体Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, TGF-β与HSCs膜上的相应受体结合后, 主要通过细胞内Smad (Smad家族是将TGF-β信号从细胞膜导入细胞核内的一类细胞质内介导者)通路发挥其功能[25]. 其中Smad3在HSCs中过度表达并增加纤维连接蛋白、Ⅰ型胶原沉积和加速a-应力纤维组合[26], 而缺乏Smad3的小鼠其HSCs对纤维原性刺激的反应能力降低, 说明Smad3在TGF-β介导的HSCs的致纤维化作用中起促进作用. 另有研究表明, Smad4是TGF-b激活通路中的核心分子, 而Smad7却阻抑TGF-β的信号转导, 从而阻断TGF-b诱导的HSCs的激活及ECM的合成[27]. TGF-β的作用主要表现在[28]: (1)促进HSCs合成Smad及ECM, 减少ECM降解; (2)通过上调成纤维细胞中强效促细胞有丝分裂原PDGF受体的表达, 间接促进成纤维细胞的增殖, 使ECM基因表达得到进一步强化; (3)覆盖抑制胶原产生的细胞因子TNF-α在胶原等基因上的反应元件, 促进胶原的产生; (4)通过抑制MMPs和促进TIMPs, 减少异常合成的ECM的降解, 从而加重ECM的沉积; (5)抑制淋巴细胞、单核细胞和NK细胞的功能. TGF-β中TGF-β1亚型与肝纤维化关系最密切. 分化抑制因子1(Id1)是HSCs中Smad7下游转导分化过程中重要的调节因子, 能抑制TGF-β的信号转导[29], 从而抑制TGF-β所诱导的肝纤维化形成.
IL-1主要由肝库普弗细胞产生和释放, 能促进HSCs、肝细胞、成纤维细胞的增殖. 另外发现, 在鼠急性肝损伤的早期, IFN-α和IL-1β能上调TIMP-1的表达, 而INF-α和IL-1β被抑制, 则导致急性毒性肝损伤后TIMP-1的表达下降及MMP-9增加, 减弱CCl4介导的细胞毒作用. IL-4和IL-13, 主要由CD4+Th2细胞、NK细胞和树突细胞分泌, 是调节Th2细胞分化和增生的主要因子. Sugimoto et al[30]研究发现, IL-4和IL-13能直接作用于HSCs, 显著激活LI90细胞系胶原的产生. LI90对IL-13比对IL-4敏感, 在血吸虫病模型中, IL-13而非IL-4是介导Th2细胞源性细胞因子刺激胶原产生和肝纤维化的主要细胞因子, 而IFN-α和β几乎可完全抑制由IL-4和IL-13诱导的LI90细胞系胶原的合成. 对IL-13基因缺陷小鼠实验证实, IL-13是肝纤维化形成中的主要调节因子, 因为在这些动物模型中虽然还有其他促纤维化的强效细胞因子存在, 却均未发生肝硬化. IL-6能诱导HSCs转化为肌成纤维细胞, 促进肌成纤维细胞增生, 增加胶原和TIMP合成. IL-6在人类慢性肝病和CCl4诱导的肝纤维化中是增加的. CCl4诱导的肝纤维化在IL-6缺失鼠中减轻也支持IL-6的促纤维化作用. IL-6可能通过下调MMP2来发挥作用[31]. IL-10是一种主要由Th2细胞产生、抑制Th1细胞释放细胞因子的免疫调节性细胞因子, 内源性IL-10在肝脏慢性炎症和肝纤维化发展过程中表达增加. IL-10的作用表现在: (1)通过JAK/STAT通路诱导细胞因子信号阻抑蛋白SOCS基因的表达, 阻断炎性细胞因子信号转导通路, 在急性肝损伤时加强其反馈调节, 减少肝纤维化的发生[32-33]; (2)通过减少MMP-2, MMP-9的产生, 减少肝内胶原沉积; (3)降低TIMP-1的表达, 解除TIMP-1对MMPs尤其是MMP-1的抑制, 加速胶原蛋白降解[34]; (4)在实验性肝纤维化大鼠, IL-10能显著抑制干预模型肝纤维化的发展, 减少IL-6, TNF-α, TGF-β的分泌[35]; (5)减少体外培养的HSCs多种生长因子的产生, 并增加Bax的表达, 同时降低Bcl-12的表达, 对肝纤维化具有拮抗作用[36-38].
库普弗细胞是TNF-α的主要来源[5], 并通过自分泌和旁分泌来调节库普弗细胞的激活[39]. Su et al[5]研究发现, TNFR1和TNFR2的缺失减弱了HSCs的激活, 抑制了随后胶原a1和TIMP-1 mRNA的表达, 说明TNF-α能增加HSCs分泌TIMP-1, 并可通过TIMP-1的激活, 减少活化的HSCs的凋亡. Tomita et al[40]研究发现, 在MCD(methionine and choline deficient)喂养鼠中, 库普弗细胞和内皮细胞中血管细胞黏附分子-1(VCAM-1), VCAM-2的表达上调, 有可能募集另外的库普弗细胞, 导致TNF-α从库普弗细胞释放增加. 该研究显示依赖于TNF-α而非TGF-b的途径在MCD喂养鼠的纤维化形成中起着关键作用.
PDGF主要来自血液中的血小板、单核细胞和肝库普弗细胞、肝窦内皮细胞、肝星状细胞, 是已知的最强的促细胞有丝分裂原性生长因子. 在HSCs的激活过程中, PDGF是最重要的因子之一, PDGF使HSCs迁移到炎症受损部位, 激活HSCs的细胞外信号调节激酶ERK1/2和FAK-PI3K-Akt通路, 引起HSCs增殖并转化为肌成纤维细胞[41], 肌成纤维细胞合成并释放大量基质蛋白、蛋白聚糖、氨基糖等, 沉积于细胞间隙. PDGF还可上调TIMP-1, 抑制胶原酶的活性, 从而减少ECM的降解. PDGF-BB能激活NAD(P)H(非吞噬细胞源性)氧化酶, 导致ROS的产生, 这种ROS可激活p38MAPK(mitogen-activated protein kinase), 诱导HSCs的增殖[42].
干扰素是目前少数几个作用明确的抗纤维化性细胞因子之一, 其作用表现在: (1)基因转录水平, 表现在对胶原等ECM基因的转录抑制作用; (2)蛋白翻译水平, 表现在对胶原等ECM的转录后翻译、翻译后修饰的抑制作用; (3)细胞水平, 表现在对纤维化过程中主要的ECM产生细胞的增殖活性的影响. IFN-a/b主要由白细胞、成纤维细胞产生. Shen et al[43]发现IFN-b能抑制体外培养的HSCs增殖以及BrdU(Bromo-2'-deoxy-Urindne)融合, 降低a-平滑肌肌动蛋白(a-SMA)的表达及HSCs的数量, 并能明显抑制Ⅰ型和Ⅲ型胶原的生成, 从而抑制肝纤维化的进展. IFN-a/b能诱导SOCS-1和/或SOCS-3的表达, 而SOCS-1和SOCS-3能阻断IL-4的信号转导[44], 因此IFN-a/b可阻断IL-4诱导的肝纤维化作用. IFN-γ由激活的CD4+, CD8+T细胞和NK细胞产生, 其中主要产生IFN-γ的是CD4+Th1细胞, 这些细胞经抗原刺激后, 直接激活IFN-γ的基因转录, 增加IFN-γ的合成, 产生的IFN-γ反过来又促进Th1细胞增殖, 同时抑制Th2细胞, 而Th2细胞能分泌刺激胶原产生和导致肝纤维化的主要细胞因子, 因此IFN-γ可抑制肝纤维化的发展. IFN-γ还可通过抑制HSCs的激活和阻断TGF-b的信号转导, 减少ECM合成, 抑制肝纤维化[45]. IFN-γ缺陷鼠对CCl4所致肝纤维化比野生鼠更敏感. 联合应用IFN-γ和血管紧张素转换酶抑制剂几乎可完全阻抑肝纤维化的发展[46].
在各种原因所致的肝纤维化形成过程中, 免疫因素起到了重要作用. 各种损伤刺激作用于肝脏, 导致免疫细胞的激活或抑制, 并产生多种细胞因子, 这些细胞及其细胞因子的紊乱, 促进或者抑制了肝纤维化的形成和发展. 但这些免疫因素尚未完全阐明, 而进一步阐明这些问题, 将为我们提供各种阻断肝纤维化形成和发展的方法及依据, 从而有助于临床上对这类疾病进行合理有效的治疗.
肝纤维化的形成及进展涉及多种内在及外在因素, 免疫因素在这一过程中起了重要作用.
本文就免疫因素在肝纤维化形成过程中的研究进作一综述. 但这些免疫因素尚未完全阐明, 而进一步阐明这些问题, 将为我们提供各种阻断肝纤维化形成和发展的方法及依据, 从而有助于临床上对这类疾病进行合理有效的治疗.
免疫机制参与肝纤维化发病的研究, 近年这方面进展很快, 但国内有关综述不多, 该综述写得较好, 对从事肝纤维化肝硬化研究的学者有一定的参考价值.
电编:张敏 编辑:王晓瑜
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