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世界华人消化杂志. 2007-10-08; 15(28): 3011-3014
在线出版日期: 2007-10-08. doi: 10.11569/wcjd.v15.i28.3011
转化生长因子-β3对肝脏和胰腺纤维化的影响
周霞, 徐可树
周霞, 徐可树, 华中科技大学同济医学院附属协和医院消化内科 湖北省武汉市 430022
通讯作者: 徐可树, 430022, 湖北省武汉市, 华中科技大学同济医学院附属协和医院消化内科. xuzou@medmail.com.cn
电话: 027-67119890
收稿日期: 2007-06-18
修回日期: 2007-09-18
接受日期: 2007-09-28
在线出版日期: 2007-10-08

组织纤维化的基本特征是细胞外基质降解减少、过度沉积, 导致组织结构的改建. TGF-β3通过抑制胶原的沉积, 促进其降解而具有抗纤维化作用, 并被证实在创伤愈合过程中可减轻伤后疤痕的形成. 本文着重介绍了TGF-β3在肝脏及胰腺纤维化中的表达及其作用,以进一步了解其对纤维化疾病的影响.

关键词: 转化生长因子-β3; 肝纤维化; 胰腺纤维化
引文著录: 周霞, 徐可树. 转化生长因子-β3对肝脏和胰腺纤维化的影响. 世界华人消化杂志 2007; 15(28): 3011-3014
Effect of transforming growth factor-β3 on hepatic and pancreatic fibrosis
Xia Zhou, Ke-Shu Xu
Xia Zhou, Ke-Shu Xu, Department of Digestive Disease, Union Hospital of Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430022, Hubei Province, China
Correspondence to: Dr. Ke-Shu Xu, Department of Digestive Disease, Union Hospital of Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430022, Hubei Province, China. xuzou@medmail.com.cn
Received: June 18, 2007
Revised: September 18, 2007
Accepted: September 28, 2007
Published online: October 8, 2007

Excessive deposition of extracellular matrix leading to tissue reconstruction is the basic characteristic of tissue fibrosis. Transforming growth factor (TGF)-β3 has an anti-fibrotic effect through inhibiting the deposition of collagen and promoting its decomposition. Furthermore, it has been shown that TGF-β3 can decrease scar formation during wound healing. We focused on the expression and effect of TGF-β3 in the course of hepatic and pancreatic fibrosis, then investigated the effect of TGF-β3 on fibrosis.

Key Words: Transforming growth factor-β3; Hepatic fibrosis; Pancreatic fibrosis
0 引言

转化生长因子-β(TGF-β)是一种多功能的多肽类细胞因子, 几乎体内所有细胞都能分泌TGF-β并存在其受体, 在细胞的生长调节中起重要作用[1-2]. 自1983年在哺乳类动物中发现TGF-β1及随后其他两个成员TGF-β2、TGF-β3以来, 关于TGF-β的研究也越来越引起人们的重视[3-4]. TGF-β3虽与其他TGF-β家族成员具有相似的结构, 但在组织分布和调节生物学功能上有一定的差异. TGF-β1是已知最重要的致纤维化因子之一[5], 可以促进肝脏及胰腺纤维化的发生与发展, 最终导致严重的器官功能障碍. 近年来研究提示, TGF-β3可拮抗TGF-β1, 发挥抗纤维化的作用[6-7]. 本文就TGF-β3与肝脏及胰腺纤维化形成的关系作一综述.

1 TGF-β3的结构和功能

哺乳类中TGF-βs超家族成员主要包括TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3[8]. 他们的序列同源性为70%-80%, 并与TGF-β超家族的其他成员共同享有明显的序列同源性(30%)和7个保守的半胱氨酸区. TGF-β3基因在人体细胞定位于第14号染色体, 经转录翻译后成为大分子前体蛋白[9]. TGF-β3在胚胎发育早期主要表达于肺上皮细胞、软骨膜, 晚期表达于大部分组织, 包括卵巢、胎盘、脐带、心、肺、肾、消化道、脑、骨、皮肤、骨骼肌及软骨; 成人组织主要表达于心、肺、睾丸、子宫及脑. TGF-β3在胚胎发育过程及成人组织中表达的差异提示TGF-β3在不同组织中发挥不同作用[10]. TGF-β3是胚胎、新生儿、成人组织正常发育及修复过程中起重要作用的内源性调节因子, 具有调节细胞生长和分化的作用, 是细胞生长的双向调节剂[11].

2 TGF-β3与组织纤维化

组织纤维化是指组织或器官纤维组织增生, 过量胶原形成和沉着及其细胞外基质(ECM)的改变[12-13]. 他是以下因素综合作用的结果: 新的胶原合成增加, 已形成的纤维凝聚加强以及ECM改变, 胶原降解减少. 近年来研究显示TGF-β3具有抑制胶原沉积的作用.

2.1 TGF-β3与胰腺纤维化

胰腺纤维化是慢性胰腺炎的主要病理表现[14-15], 是胰腺组织炎症、坏死改变后修复过程中, 以胶原纤维为主的ECM过度沉积的结果, 最终导致胰腺内分泌及外分泌功能损害[16-17]. 根据纤维组织沉着的部位, 可分为小叶间纤维化、小叶周围纤维化和腺泡内纤维化. 胰腺星状细胞在慢性胰腺炎胰腺纤维化的进程中扮演重要的角色[18-19], 其中TGF-β1是最重要的刺激该细胞分泌胶原的细胞因子之一[20-21]. Friess et al[22]研究急性坏死性胰腺炎组织修复纤维化过程中TGF-βs的表达发现, 正常胰腺组织中TGF-βs的表达较少, 而坏死性胰腺炎标本中腺泡细胞及导管细胞中可见大量TGF-βs表达. Fukumura et al[23]对癌相关的慢性阻塞性胰腺炎患者标本的免疫组化研究表明, 巨噬细胞及中性粒细胞分布于成纤维细胞间, 并表达TGF-β1, 可能是致纤维化因子TGF-β1的来源, TGF-β2和TGF-β3则表达于导管结构中. 新近研究显示, TGF-β3能减少胰腺星状细胞的胶原分泌, 具有抗胰腺纤维化功能, 与对照组相比, Ⅰ型胶原明显减少, MMP-2活性增加而TIMP-1表达减少使ECM降解增加[24]. 提示TGF-β3可能通过抑制胰腺星状细胞胶原合成而发挥抑制胰腺纤维化的作用.

2.2 TGF-β3与肝纤维化

肝纤维化是由不同炎性因子激活肝星状细胞(HSC), 导致以胶原为主的ECM各种成分合成增多, 降解减少, 从而使ECM在肝脏异常沉积而引起的肝脏纤维化病变, 可导致肝硬化及严重的并发症, 如门脉高压症、肝性脑病、肝癌等[25-27]. HSC活化是肝纤维化发生的关键, 活化的HSC具有增殖、纤维生成、致炎和收缩肌成纤维细胞表型的作用[28-30], 抑制该细胞的活化与增殖是目前抗纤维化治疗的中心策略[31-32]. TGF-β1是激活HSC的主要细胞因子[33-34]. 在正常肝脏TGF-β1 mRNA主要表达于HSC和枯否细胞, 不表达于内皮细胞及肝实质细胞; TGF-β2及TGF-β3的表达较TGF-β1弱, TGF-β2主要表达于枯否细胞, 其次为HSC和内皮细胞; TGF-β3只表达于HSC[35]. Baer et al[36]研究了肝硬化过程中TGF-βs的表达, 结果显示, 肝硬化过程中, TGF-β1在胆管、胆管内皮细胞、炎性细胞中呈高表达, 在肝窦壁细胞亦可少量表达TGF-β1和适量表达TGF-β2; 而TGF-β3主要表达于胆管、胆管内皮细胞、炎性细胞及成纤维样细胞中. 在肝移植后纤维化过程中, TGF-β3的表达与早期基质构成的细胞外基质分子黏合素(tenacin)的表达一致, 提示TGF-β3可能主要在纤维化的早期发挥作用[37]. Seong et al[38]运用放射线照射肝脏, 并检测在造成纤维化病理改变前TGF-β1和TGF-β3的表达, 发现两者的表达有不同特征. 在照射过程中, TGF-β1 mRNA表达逐渐增高, 在28 d达到高峰; 而TGF-β3表达在第7天达到高峰, 此后逐渐降低. 免疫组化结果显示, TGF-β1在第28天在中心静脉周围的非实质细胞呈阳性表达, 而TGF-β3在第7天呈相似的表达. TGF-β1和TGF-β3 mRNA表达的改变在早期就已发生, 他们表达的差异提示在肝纤维化早期已存在TGF-β1和TGF-β3的相互作用. 研究提示, 在肝纤维化早期形成过程中, TGF-β1起正调节作用, 促进纤维化的发展, 而TGF-β3可能起负调节作用.

3 TGF-β3的调节

Li et al[39]运用基因敲除小鼠研究TGF-β3与致纤维化因子纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)之间的关系, 敲除TGF-β3基因约15 d的小鼠表皮及真皮层PAI-1的表达增高, 此外在该小鼠真皮成纤维细胞的培养液中也发现PAI-1的表达及活性增高, 说明TGF-β3可能通过抑制促纤维化因子的表达而发挥抗纤维化作用. Liu et al[40]研究发现, Smad3和CREB-1是诱导TGF-β3最重要的转录因子, JNKs和p38是TGF-β3合成关键的上游调节因子. 高水平的TGF-V3可以通过DNA结合蛋白与启动子中含有3个重复TCCC序列的区域结合, 从而激活TGF-β3启动子. 这个序列的突变不仅可抑制蛋白与该区域的结合, 还明显降低启动子的活性[41]. Abdelaziz et al[42]研究显示, 一氧化氮(NO)可调节TGF-β3的表达, 培养的新生大鼠心脏成纤维细胞经S-亚硝基N-乙酰二甲基半胱氨酸盐酸盐(SNAP)处理4 h后, TGF-β3mRNA的表达水平明显下降; 而缺氧诱导因子-1可直接诱导TGF-β3转录, 促进其表达[43].

4 结论

TGF-β3在多种组织纤维化进程中发挥作用, 但其抗纤维化作用及其机制尚不十分明确. 对TGF-β3作用机制的进一步研究有利于我们更清楚的了解纤维化过程中各因子的相互作用, 为TGF-β3的临床应用提供理论依据.

评论
背景资料

TGF-β家族是与纤维化疾病关系密切的细胞因子,其中TGF-β1是最重要的促纤维化细胞因子之一, 而 TGF-β3有抑制胶原沉积的作用, 随着人们对TGF-β家族的研究进一步深入, TGF-β3在纤维化疾病发展过程中的作用越来越受到重视.

创新盘点

本文在参与纤维化的众多细胞因子中, 以TGF-β3为研究对象, 对该因子在肝脏、胰腺纤维化中的表达、调节及其生物学作用进行了详细的综述, 并总结了其抗纤维化作用.

应用要点

进一步明确TGF-β3抗纤维化的作用机制, 可为其在纤维化疾病中的应用提供更多的依据.

同行评价

本文内容丰富, 条理分明, 参考文献全面, 对基础研究和临床研究有重要的指导意义.

编辑:程剑侠 电编:郭海丽

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