修回日期: 2007-07-10
接受日期: 2007-07-28
在线出版日期: 2007-07-28
砷致肝脏损伤的机制尚未完全清楚. 研究发现, 砷可通过诱发活性氧自由基, 促发脂质过氧化, 刺激释放与肝损伤有关的各种促炎症因子在肝组织表达, 并可通过激发caspase途径引起细胞凋亡, 导致肝脏损伤.
引文著录: 张韵, 欧兵, 吴君. 砷致肝细胞的炎症反应及凋亡. 世界华人消化杂志 2007; 15(21): 2332-2333
砷引起的慢性肝损伤过程中, 肝脏会出现脂肪变性、炎症、坏死和纤维化等病理变化[1-4]. 不同病因（如病毒、酒精、胆汁、化学物质等）所致肝细胞炎症反应、坏死及纤维化过程的发生与细胞因子网络的平衡及细胞凋亡有密切关系[5], 这也可能是砷致慢性肝损伤的机制之一.
细胞调节因子是一组小分子或中等分子量的可溶性蛋白质(多肽)与糖蛋白, 具有强大而多方面的生物效应. 正常情况下, 细胞因子表达和分泌受机体严格的调控, 病理状态下会出现异常性表达, 表现为细胞因子及其受体的缺陷、细胞因子表达过高以及可溶性细胞因子受体的水平增加等[6]. 慢性肝病的肝组织中出现大量细胞因子, 这些细胞因子可能促进炎症反应, 介导肝细胞损伤, 使肝脏炎症持续存在.
枯否细胞(Kupffer cell)是肝内的巨噬细胞, 肝细胞损伤后, 各种刺激物, 包括脂质过氧化产物、自由基、炎症因子、内毒素和病毒等都可以通过激活Kupffer细胞和淋巴细胞等, 释放多种细胞因子, 参与炎性损伤过程[7-8]. Kupffer细胞目前被认为是炎症反应的效应细胞, 各种损伤因素作用于肝脏, 使肝实质细胞受损, 产生脂质过氧化物[9-10]、变性蛋白及透明质酸等, 促进Kupffer细胞表达细胞因子和化学因子, 而这些因子又可促进肝细胞和肝星状细胞(HSC)化学因子表达上调, 窦内皮细胞(SEC)、HSC的分泌增加, 导致炎症反应的发生以及过氧化物、一氧化氮的产量增加, 从而进一步释放炎症趋化因子促进Kupffer细胞的激活[11].
砷的毒性作用机制与其诱发活性氧自由基(reactive oxygen species, ROS)的产生以及抑制抗氧化物的活力从而导致氧化损伤关系密切[12-13], 活性氧等可刺激与肝损伤有关的基因表达, 释放促炎症因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、白介素-1α、β(IL-1α、β)、环氧化酶-2(COX-2)、巨噬细胞炎症蛋白-2(MIP2)、单核细胞趋化蛋白(MCP-1)等导致肝损伤[14]. Liu et al[15]对体内注射无机砷的大鼠肝脏进行研究发现, 砷可以明显改变与应激、DNA损伤、转录因子激活和细胞因子产生相关基因的表达. Latha et al[16]研究结果显示超氧化物自由基是启动炎性反应的继发损伤因子, 即促炎性因子通过自由基来损伤细胞和组织, 进而影响器官功能, 同样氧自由基也可反向通过促进促炎因子的释放损害机体. 杨瑞瑛 et al[17]在研究亚急性砷中毒的大鼠体内各脏器组织中砷的分布时发现砷在肝、脾等脏器的蓄积可诱导产生大量的炎性细胞因子, 造成明显的炎症反应, 这与在病区患者中观察到的肝脾肿大等症状一致.
细胞凋亡(apoptosis, APO)是指在一定的生理和病理情况下, 机体为维护内环境的稳定, 通过基因调控而使细胞自动消亡的过程. 凋亡存在两种主要的调控机制, 一种机制是受严格的基因调控, 如P53, ICE家族、Bcl-2家族、c-myc等[18], 另一种机制不受基因调控, 有多种因素可以直接或间接地损伤DNA, 通过其他途径调控凋亡, 如某些药物及细胞因子.
大量的研究显示自由基、细胞因子(如TNF-α, IL-1)等是促进细胞凋亡的诱导因素, 但这些因素并不直接引起细胞凋亡, 而是通过一定的信号传递方式激活生存与死亡的相关基因如Bcl、Bax, P53、Fas, c-fos等, 后将信号传递到核内切酶, 执行死亡功能[19-20]. 研究发现, 砷可通过促发脂质过氧化(LPO)、TNF介导及激发caspase途径引起细胞凋亡[21-22]. 采用免疫组化法对燃煤型砷中毒病区25例砷中毒肝损伤患者肝组织凋亡相关基因的研究发现, 砷可能通过上调凋亡基因蛋白Fas/FasL和Bcl-2家族中促凋亡蛋白Bax的表达而启动肝细胞的胞内凋亡信号传导途径, 导致肝细胞凋亡增加[23].
砷致肝脏损伤的机制目前尚未完全清楚, 目前就促炎症因子在砷暴露肝损伤的作用机制报道尚少见, 其是否通过直接或氧化损伤肝细胞激活Kupffercell细胞释放细胞因子参与肝脏炎症反应的发生, 以及细胞凋亡在砷暴露肝损伤的作用及发生机制的研究是下一步的重要课题.
砷暴露所致肝脏损伤的发病机制尚未完全阐明, 可能与砷诱发活性氧自由基, 刺激释放与肝损伤有关的各种促炎症因子及细胞凋亡有关. 本文重点对毒性砷介导的炎症反应因子及细胞凋亡与肝损伤相关性的研究进展进行综述.
砷诱发产生的各种炎症反应因子与肝损伤、肝细胞凋亡的相关性为今后的研究重点.
本文初步论述了 “砷致肝细胞的炎症反应及凋亡”的一些机制, 提出的问题明确, 内容具有一定的新意, 在一定程度上反映了我国或国际胃肠病学在砷致肝脏损伤方面的临床和基础研究的先进水平.
编辑:何燕 电编:郭海丽
| 1. | Liu J, Liu Y, Goyer RA, Achanzar W, Waalkes MP. Metallothionein-I/II null mice are more sensitive than wild-type mice to the hepatotoxic and nephrotoxic effects of chronic oral or injected inorganic arsenicals. Toxicol Sci. 2000;55:460-467. [PubMed] |
| 3. | Santra A, Maiti A, Das S, Lahiri S, Charkaborty SK, Mazumder DN. Hepatic damage caused by chronic arsenic toxicity in experimental animals. J Toxicol Clin Toxicol. 2000;38:395-405. [PubMed] |
| 4. | Xie Y, Trouba KJ, Liu J, Waalkes MP, Germolec DR. Biokinetics and subchronic toxic effects of oral arsenite, arsenate, monomethylarsonic acid, and dimethylarsinic acid in v-Ha-ras transgenic (Tg.AC) mice. Environ Health Perspect. 2004;112:1255-1263. [PubMed] |
| 7. | Berson A, Renault S, Letteron P, Robin MA, Fromenty B, Fau D, Le Bot MA, Riche C, Durand-Schneider AM, Feldmann G. Uncoupling of rat and human mitochondria: a possible explanation for tacrine-induced liver dysfunction. Gastroenterology. 1996;110:1878-1890. [PubMed] |
| 9. | 陈 文慧, 刘 平, 徐 光福, 陆 雄, 熊 卫国, 李 风华, 刘 成海. 脂质过氧化在二甲基亚硝胺大鼠肝纤维化形成过程中的作用. 世界华人消化杂志. 2001;9:645-648. [DOI] |
| 11. | Enomoto N, Yamashina S, Schemmer P, Rivera CA, Bradford BU, Enomoto A, Brenner DA, Thurman RG. Estriol sensitizes rat Kupffer cells via gut-derived endotoxin. Am J Physiol. 1999;277:G671-677. [PubMed] |
| 14. | Bautista AP. Chronic alcohol intoxication induces hepatic injury through enhanced macrophage inflammatory protein-2 production and intercellular adhesion molecule-1 expression in the liver. Hepatology. 1997;25:335-342. [PubMed] |
| 15. | Liu J, Xie Y, Ward JM, Diwan BA, Waalkes MP. Toxicogenomic analysis of aberrant gene expression in liver tumors and nontumorous livers of adult mice exposed in utero to inorganic arsenic. Toxicol Sci. 2004;77:249-257. [PubMed] |
| 16. | Latha B, Babu M. The involvement of free radicals in burn injury: a review. Burns. 2001;27:309-317. [PubMed] |
| 19. | 魏 红山, 李 定国, 陆 汉明. 细胞凋亡的信息转导机制与调节. 国外医学分子生物学分册. 2000;22:27. |
| 20. | Lawson JA, Fisher MA, Simmons CA, Farhood A, Jaeschke H. Parenchymal cell apoptosis as a signal for sinusoidal sequestration and transendothelial migration of neutrophils in murine models of endotoxin and Fas-antibody-induced liver injury. Hepatology. 1998;28:761-767. [PubMed] |
| 21. | Ramanathan K, Anusuyadevi M, Shila S, Panneerselvam C. Ascorbic acid and alpha-tocopherol as potent modulators of apoptosis on arsenic induced toxicity in rats. Toxicol Lett. 2005;156:297-306. [PubMed] |
| 22. | Shi H, Hudson LG, Liu KJ. Oxidative stress and apoptosis in metal ion-induced carcinogenesis. Free Radic Biol Med. 2004;37:582-593. [PubMed] |