修回日期: 2005-12-25
接受日期: 2006-01-14
在线出版日期: 2006-02-08
胰岛移植是彻底治疗糖尿病最有希望的方法. 然而, 供体的来源不足以及β细胞自身免疫的存在极大的限制了这种方法的使用. 体外增殖与分化有功能内分泌细胞治疗糖尿病成为糖尿病研究的主要焦点. 胰腺干细胞研究的进展为细胞治疗提供了一个美好前景. 由于对胰腺干细胞的分子标志认识有限, 所以对其鉴定仍有很大的阻力. 虽然以现有能力在一定条件下能获得一些胰腺干细胞转化的新生的胰岛, 而胰腺干细胞确切定位于何处、增殖与分化调控机制如何、胰腺含有的干细胞数量等问题都需要进一步得到研究解决. 我们主要回顾近期在胰腺干细胞基础研究方面的进展.
引文著录: 郭欣, 李国立, 黄跃南, 吴德全, 于洪亮, 杨茂鹏, 关文增. 成体胰腺干细胞基础研究进展. 世界华人消化杂志 2006; 14(4): 422-428
Revised: December 25, 2005
Accepted: January 14, 2006
Published online: February 8, 2006
N/A
- Citation: N/A. N/A. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2006; 14(4): 422-428
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v14/i4/422.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v14.i4.422
糖尿病是严重危害人类健康和生命常见的内分泌代谢性疾病, 近年来其患病率在全球呈现快速增长的趋势, 在大多数国家已成为继心血管疾病和肿瘤之后的第三大疾病. 目前几乎所有Ⅰ型糖尿病和部分Ⅱ型糖尿病患者都需要长期注射胰岛素治疗, 常规治疗方案发生全身血管并发症的危险性较高, 而强化治疗方案虽可使糖尿病并发症的危险性降低, 但却不能完全避免其发生, 且容易出现低血糖反应甚至昏迷而危及生命[1-3]. 2000年, 胰岛移植取得了突破性进展, 来自加拿大Edmonton的研究小组改良了抗免疫排斥的用药方案, 取得连续7例胰岛移植的成功, 可使Ⅰ型糖尿患者完全停用胰岛素治疗超过1年以上[4]. 然而, Edmonton-方案中每次移植的胰岛组织需要来自两个或两个以上的供体胰腺, 且移植后需要长期的抗免疫排斥治疗, 因而限制了胰岛移植的广泛开展. 随着胰腺干细胞的研究深入, 他将为胰岛移植提供新的材料来源, 为治疗糖尿病提供新的思路和途径[5-22]. 从理论上讲, 这种方法可以克服目前胰岛移植面临的两大难题即供体来源不足和免疫排斥反应. 我们将着重介绍目前对胰腺干细胞的认识和干细胞扩增过程中的一些重要调控因子.
胰腺由外分泌组织和内分泌组织构成, 其中外分泌腺由产生消化酶的腺泡和输送消化酶到十二指肠的导管组成. 内分泌组织即胰岛由四种不同类型的细胞α、β、γ、δ细胞组成, 分别分泌胰高血糖素、胰岛素、生长抑素、和胰多肽. 生理条件下, 胰岛素控制体内血糖平衡. 糖尿病是由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱. 高血糖是由于胰岛素分泌或作用的缺陷, 或者两者同时存在而引起. 糖尿病分为两种类型即Ⅰ、Ⅱ型糖尿病, Ⅰ型糖尿病患者有β细胞破坏, 引起胰岛素绝对缺乏, 呈酮症酸中毒倾向. Ⅱ型糖尿病患者有胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷的现象. 对Ⅱ型糖尿病的研究表明, β细胞减少约40%-60%. 仅是β细胞的数量减少而非β细胞(α、γ、δ细胞)无任何改变. 常规的胰岛素治疗能给患者提供每日需要的胰岛素, 却不能维持最佳的血糖水平, 从而容易发生高血糖、视网膜病变及心血管疾病等并发症. 理想的治疗方案就是将有功能的β细胞移植到糖尿病患者体内从而恢复正常的血糖调控机制. 这种治疗方法在临床上已经被证明是成功的, 但其主要缺点是供体组织短缺和自身免疫攻击的复发.
干细胞是一类具有自我更新与增殖分化能力的细胞, 产生自我完全相同的子细胞. 在特定条件下, 他可分化成不同功能的组织细胞. 在出生后, 干细胞在组织的修复、维持中起到重要作用. 由于这些独特的作用, 干细胞有着巨大的治疗潜力, 成为生物学领域中最具有价值的研究课题之一. 现在已经确定成体干细胞不仅存在于更新较快的组织中, 例如皮肤和肠道, 而且更新较慢的组织中也存在成体干细胞, 如脑和肾. 由于详尽的胰腺干细胞鉴别标志物无法获得, 所以胰腺成为干细胞研究最有争议的组织. 因此, 选择性的扩增胰腺干细胞为治疗糖尿病患者胰岛素不足提供充足的有功能的β细胞有着非常广阔的前景.
导管上皮细胞转化为胰岛发生于胚胎发育过程中和新生机体的早期, 而且成体胰腺的细胞团在胰腺损伤后也可以进行有限的再生和修复. 因此, 人们认为像其他组织一样, 胰腺中一定存在干细胞参与组织的再生与修复. 但目前对于胰腺中转化为胰岛的是干细胞还是祖细胞以及这种细胞存在于胰腺的具体位置有着较大的争议. 有证据表明干细胞存在于导管细胞中, 在器官形成和再生过程中转化、迁移形成新的胰岛[23,24]. Bonner-weir et al[25,26]报道可以将人胰腺导管细胞转化为内分泌细胞. 鼠的胰腺导管上皮细胞经过培养形成含α、β、δ细胞的功能性胰岛[27]. 这些内源性胰岛移植到非肥胖型糖尿病鼠模型(NOD模型)内可以逆转糖尿病. Ogata et al[28]研究证明胚胎的胰腺导管细胞可转化为产胰岛素的细胞, 由导管细胞转化成的类胰岛组织移植到经链脲酶素诱导的裸鼠糖尿病模型体内可以逆转糖尿病. 上述这些证据表明胰腺干细胞来源于导管细胞. 产胰岛素的祖细胞也可能存在于导管细胞, 而转化前的导管细胞有分化的表型. 因此, 很难说他们就是真正的干细胞. 由于这个原因, 人们通常认为他们是祖细胞. 也有人认为胰腺干细胞存在于胰岛或腺泡组织中. Guz et al[29]报道链脲酶素模型的实验结果有两种可能, 胰岛中祖细胞一种表达Glu-2, 另一种表达胰岛素和生长抑素, 表明祖细胞可能存在于胰岛内, 也可能就是产胰岛素细胞本身. 有报道认为存在于人和鼠胰岛内的巢素蛋白阳性的细胞是激素阴性的非成熟细胞, 他是多潜能的, 在体外可以广泛的增生[30]. 另有研究认为在人类和犬科动物的胰腺中对PDX-1、胰岛素、胰高血糖素、生长抑素、波形蛋白阳性而对角蛋白-19、巢素蛋白阴性的小细胞是胰岛生长的祖细胞[31], 胰岛分泌的研究表明这些细胞对血糖反应性分泌胰岛素. 虽然这篇研究未能给出这些细胞的增生和转化的证据, 但是这些细胞的未成熟表型及他们较少的数量和静止期状态得出了这些细胞是胰岛生长的祖细胞的假设. Suzuki et al[32]认为胰腺干细胞在发育中的和成体的大鼠中必须表达肝细胞生长因子受体C-Met. 在成体中, 他们在导管和某些腺泡细胞中表达, 这些细胞在体外从单个细胞形成集落细胞并转分化为多倍的胰腺系细胞. 也有报道干细胞可来自组织细胞并被诱导成胰岛类似细胞, 起到调控血糖的作用[33-36].
成体胰腺中存在干细胞的证据主要是来自于实验条件下诱导的胰岛再生现象. 玻璃纸包埋胰腺刺激导管增生和新的胰岛生成能逆转链脲酶素诱导的糖尿病[37,38], 另一个模型即是部分胰腺导管结扎术[39], 这个实验模型中, 胰岛在被人们认为是胰腺干细胞存在的导管中增生. 还有部分胰腺切除术后(85%-90%的胰腺被切除), 剩余的胰腺中发现β细胞增生. 在链脲酶素诱导的糖尿病模型中, 链脲酶素特异性破坏β细胞, 诱导胰腺上皮细胞转化, 在幼体内更加明显[40]. 而且, 人们还发现在干扰素γ转基因鼠中胰腺新生内分泌细胞持续发育. 干扰素γ是在人促胰岛素因子的调控下表达的. 干扰素γ转基因鼠显示了导管上皮细胞增生和定位于导管的祖细胞群并向胰岛细胞方向持续再生. 这一过程与胚胎中胰岛的形成过程极为相似, 因此本模型对于研究成体胰腺再生有重大的意义.
传统观念认为, 成体干细胞的转分化潜力仅局限于干细胞所在的组织中. 然而, 新的证据表明成体干细胞也可以在循环系统中获得并参与各种组织的再生. 转化就是多潜能干细胞跨越细胞系的界限, 生成干细胞所在的组织或器官不存在的细胞. 例如骨髓间质细胞能生成骨骼肌, 神经干细胞能生成血细胞, 心肌、肝细胞, 胚胎干细胞或衍生细胞显示在体外可被培养和扩增, 能维持分化为β-胰岛素类似细胞并能纠正高血糖状态[5,41]. 成体胰腺干细胞/祖细胞, 甚至存在于胰腺外组织如肝. 体外培养从成人干细胞中衍生的代用胰岛主要来源有三: 基因修饰非内分泌细胞产生、非内分泌干/祖细胞转分化、胰岛干/祖细胞调控分化而来[42]. 在体外, 腺病毒调节的肝细胞PDX-1的提取能诱导出β细胞样表型并产生足够的, 有活性的胰岛素, 降低链脲霉素模型鼠体内的的高血糖[43]. Baeyens et al[44]报道表皮生长因子和白血病抑制因子能使外分泌腺组织转化为有功能的β细胞. 最近有报道提出转化实际上就是融合现象的观点, 例如: 鼠成体骨髓细胞能自发的与胚胎干细胞相互融合, 成体干细胞与胚胎干细胞融合是很常见的[45]. 体内研究证明血液循环系统中的造血干细胞之所以很少见, 也可能是细胞融合导致的结果[46]. 在Ianus[47]的研究中, 他将在胰岛素促进因子的调控下选择性的表达报告因子-绿色荧光蛋白的骨髓细胞移植到受体鼠, 并在受体鼠的胰腺产生绿色荧光蛋白阳性的产胰岛素细胞. Ianus经过研究后认为, 在体内细胞融合不能合理解释成体骨髓源性细胞转化成各种细胞的表型的现象. 另有研究表明, 成体骨髓细胞在体外能转化为胰岛细胞, 将这些细胞移植后可纠正体内的高血糖状态[48-50]. 与此相反, Mathews et al[51]报道, 骨髓源性内皮祖细胞在胰岛受到损伤时聚集到胰腺, 融合后产生有功能的胰岛, 但没有证据表明骨髓细胞转化为产胰岛素细胞, 这表明细胞功能的提高是由内皮祖细胞诱导的新生血管形成而促进的. Sumi et al[52]的研究显示从鼠胚胎干细胞能分化胰岛类似簇, 该类细胞能纠正糖尿病鼠的高血糖状态而不形成畸胎瘤.
至于细胞转化的机制仍未十分清楚. 一种可能性就是肝、肠、胰腺的细胞[53], 在发育时与内胚层或接近的区域有着共同的祖细胞, 在一定的刺激下如组织损坏、生长因子等, 他们可以去分化, 并转化为完全不同的表型. 另一种解释就是成熟组织中含有少量的多潜能干细胞, 他们比以前认为的有更多系细胞的可塑性. 由于不是所有的组织在刺激下都能发生转化, 所以我们有将对转化敏感的细胞亚群做一下分类的必要, 也需要判断骨髓细胞或肝细胞是否能转化为β细胞. 最后, 我们也需要知道是什么因子在一种组织转化为另一种组织中起作用, 即在转化启动时什么信号是必需的. 虽然许多的问题仍待解决, 但能转化生成替代自我的β细胞而适于代替糖尿病中损伤的胰岛细胞, 这是一种非常有价值的治疗方法[54,55]. 可以想象如果胰腺外组织能生成对生理信号敏感的产胰岛素细胞, 将为移植提供新的β细胞来源. 总之, 胰岛干细胞可能不仅存在于导管上皮, 也可能存在于胰岛本身, 甚至外分泌腺泡或有显著转化可塑性的胰腺外的组织中[56].
胰腺干细胞真存在于成体胰腺中吗？Dor et al[57]认为在正常生理条件下, β细胞更新和部分胰腺切除术后的细胞增生都归因于已存在的β细胞本身的复制, 而不是导管细胞或干细胞, 这种说法挑战了在成体胰腺干细胞研究领域盛行的假说. 此研究中用到的部分胰腺切除术显示很低的再生, 且从胰腺干细胞诱导的胰腺再生也较少. 而90%胰腺切除术、干扰素γ转基因模型更适于本实验研究. 如果β细胞能够被诱导并高效复制, 将对维持正常血糖有重要意义. 因此β细胞增生的研究和β细胞复制的分子机制应得到更多的关注.
重要的转录因子在胰腺发育过程的调控是许多实验室的研究热点, 调控胰腺干/祖细胞转化增生的非转录因子也同样引起了研究者的兴趣. Efrat et al[58]的研究显示啮齿类动物中一定组织来源的衍生细胞能产生胰岛素并响应生理信号释放胰岛素, 而这些衍生细胞表型的改变可被异位表达于细胞中的显性转录因子基因或体内外细胞暴露的分化因子环境所诱导. 了解这些因子不仅能提高干/祖细胞的再生, 也可以应用于移植的胰岛中促进β细胞的扩增.
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种肠促胰岛素, 是由肠L细胞生成, 能促进胰岛素瘤细胞的增生, 刺激Ⅱ型糖尿病模型鼠中β细胞的增生和转化. 曾报道胚胎干细胞衍生细胞在纠正血糖的同时造成畸胎瘤的形成[59]. GLP -1通过诱导导管干/祖细胞转化增生成胰岛内分泌细胞而使β细胞数量增加[60]. Extendin-4是一种长效GLP-1促效剂, 刺激导管干/祖细胞转化为β细胞以及胰腺切除术后的大鼠β细胞的增生. 体外研究显示胰高血糖素样肽诱导PDX-1阳性导管细胞转化为胰岛素分泌细胞. GLP-1和extendin-4能使胰腺AR42J细胞转化为产胰高血糖素和产胰岛素细胞[61].
在体外, 成纤维细胞生长因子(FGF-10)能诱导胰腺导管上皮细胞增生, 因此也可用于扩增干/祖细胞. FGF-10也可在胰腺器官形成早期阶段维持上皮祖细胞的增生能力; FGF-10也可促进上皮细胞的增生和阻止上皮细胞的转化[62].
角质细胞生长因子(KGF)是肝素绑定成纤维生长因子家族的一员, 能在体内提高胰腺导管细胞的增生. 转基因鼠中β细胞表达的KGF促进导管细胞的增生. 而且, KGF能通过激活导管细胞增生和β细胞转化而诱导胎儿β细胞扩增. 因此, 在移植的人胎胰腺中β细胞数目增加[63].
另外, 有研究表明KGF和烟碱能诱导胰岛祖细胞的转化和增生. Chen et al[64]报道在体外成功应用尼克酰胺与β-巯基丙醇转化骨髓间充质细胞为有功能胰岛β细胞. 而Shi et al[65]也在体外联合应用苯丙酸诺龙、全反式维甲酸及一些成熟因子成功诱导大鼠胚胎干细胞衍生为产胰岛素细胞, 该细胞内胰岛素分泌可被血糖浓度调控.
表皮生长因子(EGF)在成体再生的胰腺中诱导, 胰岛中过度表达EGF使胰岛生长紊乱, 也可在体外促进导管细胞生长, EGF也能扩增胚胎胰腺上皮干/祖细胞, 也能抑制上皮干/祖细胞转化为内分泌组织. 在糖尿病鼠中调控EGF/胃泌素可使β细胞增加[66].
β细胞纤维素(BTC), 表皮生长因子家族的一员, 最初是在胰岛素瘤细胞系中分离出来的, 在胎儿胰腺内分泌祖细胞生长和转化过程中起重要作用, 并使分泌淀粉酶的胰腺AR42J细胞转化为产胰岛素细胞. BTC在动物糖尿病模型中促进胰腺β细胞再生, 并诱导胰腺祖细胞或胰腺导管细胞生成β细胞[67]. BTC也能增加葡萄糖新陈代谢, 即在链脲酶素糖尿病模型中促进胰岛前体细胞转化为β细胞.
干细胞生长因子(HGF)能促进β细胞增生和胎儿及成体胰腺再生. 胰岛过度表达HGF的转基因鼠对链脲酶素诱导的糖尿病有抵抗作用并促进β细胞增生和胰岛细胞增加. 与Activin-A一起, HGF能诱导AR42J细胞生成产胰岛素细胞. 体外研究表明, HGF在纤维素基质支持下促进β细胞增生[68]. 还有一些研究证明, HGF未成熟细胞向产胰岛素细胞转化.
总之, GLP-1、extendin-4、FGF、BTC、HGF在胰腺导管细胞和胰岛内有益于促进β细胞再生. 活化素(activin)､转化生长因子β(TGF-β)家族成员, 在不同类型细胞之间转化及管理胚胎轴式发育和前肠源性器官的功能方面有重要作用. activin-A能促进人胚胎胰腺细胞的转化, 使AR42J细胞转化为内分泌细胞. 经过activin-A和BTC处理的新生鼠导管细胞转化为产胰岛素细胞. 我们已知道干扰素模型鼠的成体胰腺再生时activin及其受体将增加. 而且, 部分胰腺切除术和链脲酶素注射后导管细胞中activin的表达也上调, 说明在成体内activin也参与β细胞再生的启动. 特别重要的是, 细胞activin的信号抑制剂如activin绑定蛋白和Cripto(表皮生长因子的一种)[69]也存在于表皮内. activin及其绑定蛋白调控再生胰腺细胞的扩增. 对比转基因鼠, 导管上皮细胞增长1.8倍, 而继发的β细胞转化却受到抑制. 结果说明, 生长和转化的平衡需要activin信号的精确调控, 且其绑定蛋白在胰腺的生长过程中参与促进前体细胞的扩增. 事实也证明, activin绑定蛋白在体外胰腺组细胞的扩增过程中是有作用的. 因此选择性的activin的传导信号有益于祖细胞的扩增. 结合其他, 如EGF和FGF-10, 扩增胚胎胰腺祖细胞同时抑制内分泌细胞的转化, 可得到结论:细胞增生能抑制内分泌细胞的转化, 因此如果我们抑制内分泌细胞的转化有可能促进细胞增生. 因此, 胰腺祖细胞的生长和转化是由生长因子EGF、FGF、Cripto、activin及其绑定蛋白等控制的. 其他因子如间质细胞源性因子-α/CXCR4配体受体系也在祖细胞的生长及迁移过程中起重要作用. 血管内皮生长因子也促进导管细胞复制及胰岛素分泌. 近来报道生长转化因子-11不调控胰岛前体细胞的生成而是调控胰岛的大小及β细胞的成熟和聚集. conophylline是从热带植物小叶狗牙花中提取出来的新的长春碱类衍生物, 通过与activin-A相似的途径促进胰腺AR42J细胞的转化. 由于conophylline是比activinA较小的分子, 有较好的组织穿透性. conophylline促进胎鼠胰腺器官形成和胰腺祖细胞的转化, 并促进在体内体外β细胞的形成[70]. 虽然已知许多因子在胰腺祖细胞的转化和生长过程中有重要作用, 但对这些因子之间的关系和胰腺发育过程中的重要转录因子所知甚少. GLP-1是已知的通过诱导胰腺发育必需的胰十二指肠同源异型盒基因(PDX-1)的表达促进β细胞生长和转化. Extendin-4通过激活腺苷酸环化酶和MAP激酶活性(他们激活PDX-1和HNF3b)促进人胰腺导管细胞转化为内分泌细胞. 已有报道, 胰岛发育过程起重要作用的转录因子Pax4和神经元素3的表达在activin和HGF促进AR42J的细胞转化过程中明显增加[71]. 在探索KGF诱导导管祖细胞转化为β细胞的机制时, Movassat et al认为KGF通过促进activin的表达而促进转化. 这是基于在皮肤中KGF使activin的表达增加而得出的结论[72]. 很明显, 对于这些重要课题的进一步研究将增加我们对胰腺祖细胞的扩增和转化机制的了解.
胰腺干细胞的巨大潜能, 为临床上治疗糖尿病展示了一个美好的前景, 但仍需充分了解胰腺干细胞的特性, 其关键环节在于突破胰腺干细胞的标志物, 他是了解细胞生物学的通道. 胰腺干细胞作为供移植替换受损的胰岛组织的能力是无限的, 但在临床运用前如何控制其定向分化、基因修饰和选择、提纯等是广泛开展的重要前提; 另外在临床运用后如何防止移植的干细胞形成胚胎组织瘤, 也是需进一步研讨的内容. 总之, 胰腺干细胞对人类发育生物学的基础研究和临床医学都具有相当重要的意义, 如果一旦攻克胰腺干细胞这个难题, 将会在内分泌界及糖尿病的治疗上产生一次重大革命.
胰岛素的应用可较好的控制血糖水平, 但却不能预防糖尿病并发症的出现. 胰岛移植是彻底根治糖尿病的方法, 却存在供体不足和自身免疫反应的缺欠. 胰岛干细胞的研究既可无限增殖获得足够多的胰岛, 又可克服自身免疫缺欠, 是一种较有前途的方法. 目前在体外试验中有成功的例子证明干细胞可增殖并分化为产胰岛素细胞. 但对干细胞的定位、分子标志物的产生、变化规律及转分化调控机制尚不清楚.
本文收集了近年关于胰腺干细胞研究方面的一些进展内容, 以期对该领域的进展和发展方向有一个较为系统的归纳.
电编:张勇 编辑:菅鑫妍 审读:张海宁
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