自1991年WHO提出将乙型肝炎病毒(HBV)疫苗纳入新生儿计划免疫以来, 绝大多数国家新生儿HBV疫苗接种覆盖率平均在90%以上, 婴儿HBV疫苗接种覆盖率为85%-99%. 我国HBsAg携带率从10.19%下降到0.2%-3.2%. 不同地区新生儿和儿童全程接种率、首针及时接种率、免疫覆盖率差异较大. 对不同新生儿和儿童HB免疫尚需注意的问题如HBV疫苗接种程序和接种剂量, 早产、低体质量儿的免疫接种, HBsAg阳性母亲子女的免疫接种和母乳喂养, 抗-HBs保护时间和加强免疫问题.
关键词: 新生儿; 儿童; 乙肝疫苗; 乙肝免疫; 免疫接种; 乙型肝炎
引文著录: 陈仕珠. 新生儿和儿童乙肝免疫. 世界华人消化杂志 2006; 14(27): 2708-2712
N/A
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Correspondence to: N/A
Received: June 23, 2006
Revised: July 8, 2006
Accepted: July 18, 2006
Published online: September 28, 2006
0 引言
由于机体免疫识别功能尚未健全等原因, 新生儿感染乙型肝炎病毒(HBV)后约90%将成为慢性HBV携带者, 并在成年后易发展为肝硬化和肝细胞癌[1]. 年龄越小, 感染HBV后形成慢性携带或乙型肝炎(HB)的可能性越大, 1-4岁感染时约30%-50%成为慢性HBV携带状态[2], 因此, 在上世纪末, 新生儿、婴幼儿为HBV疫苗接种的主要对象. 自世界卫生组织(WHO)于16 a前提出将HBV疫苗纳入计划免疫以来, 使新生儿、婴幼儿及儿童HBV携带率显著下降, 但各地区HB免疫并不平衡. 为了加强对新生儿和儿童HB免疫的了解和认识, 本文就新生儿、婴幼儿和儿童HBV疫苗现状及存在或需要改进的问题作专题讨论.
1 新生儿及儿童HB免疫发展历程
1971年Krugman首次证明了HB患者血浆中22 nm病毒表面颗粒(HBsAg)加热处理后接种黑猩猩可产生保护性抗HBsAg抗体, 并能抵抗HBV的侵袭[2], 从此开始了研制和应用HBV疫苗的时代. 其后不久, 人们从HBsAg阳性者血浆中提出抗原并制成血源疫苗. 美国于1981年开始接种血源HBV疫苗, 我国于1985年底正式投产血源疫苗. 1987年WHO建议在HBsAg阳性率≥2%的国家实施HBV疫苗儿童计划免疫接种. 1991年WHO正式提出将HBV疫苗纳入计划免疫; 次年我国卫生部提出将HBV疫苗纳入计划免疫管理, 实施对所有新生儿接种HBV疫苗, 但疫苗及其接种费用需由家长支付. 1995年美国将HBV疫苗接种对象扩大到年长儿(11-12岁), 1999年扩展到18岁以下[3]. 1996年我国基因重组仓鼠卵细胞(CHO)HBV疫苗和酵母HBV疫苗研制成功并投放市场, 后者无论是产量还是安全性均明显大于和优于血源疫苗, 为我国基因重组HBV(rHBV)疫苗的免疫预防提供了物质保障[4]. WHO推荐到20世纪末所有国家都将把HBV疫苗纳入婴儿和儿童的免疫计划, 并计划在21世纪头50年在全球控制HB[5], 2002-2012年为扩大HBV疫苗接种对象, 增加财政等支持使HBV疫苗适用于所有国家阶段. 但该项工作进展并不十分顺利. 至2001-2006, 全球方有129个国家接受WHO的接种方案, 对新生儿及婴幼儿实行免疫接种[6]. 2002年WHO欧洲地区的51国中仅41国将HBV疫苗纳入常规免疫接种, 其他国家因经济及获得疫苗不便等原因而暂未实行. 至2004年初全球已有160多个国家将HBV疫苗纳入常规计划免疫. WHO还帮助发展中国家建立和扩大涉及疫苗研究和生产的基金[7], 疫苗和免疫全球联盟(the global alliance for vaccines immunization, GAVI)及疫苗基金为改善发展中国家政府免疫服务的两个全球性行动, GAVI是发达国家和发展中国家、联合国儿童基金会(UNICEF)、WHO、世界银行、证卷和Melinda Gates基金、疫苗生产厂家及其他奖金在免疫方面的多方合作; 疫苗基金是建立资源运转以服务于GAVI使命的经济机制[8]. WHO的计划正在逐步得到实施. 我国于2002年正式将HBV疫苗纳入计划免疫, 对所有新生儿免费接种HBV疫苗, 但需支付接种费, 2005-06-01起改为全面免费[9]. 从此, 我国新生儿HB免疫进入真正的计划免疫的阶段. 随着经济的发展, 人们对健康的关切和对HB免疫知识的了解渐增多及逐步建立起来的全民HB计划免疫的系统实施, 至21世纪中叶在我国实现WHO控制HB的目标应不成问题. 目前我国虽已将HB免疫对象扩大到所有年龄人群, 但除新生儿外, 其他人群HB免疫基本上是单位组织或个体自愿接种并自行支付疫苗和接种费用. 就全国来说, 远未达到像新生儿HB免疫那样的管理力度和接种覆盖率, 即便在新生儿亦存在接种率的地区差别.
2 新生儿和儿童HB免疫现状
在WHO的努力及各国政府的重视下, 除极少数国家外, 绝大多数国家均已将HBV疫苗纳入新生儿等计划免疫, 使新生儿HB急剧减少. 对新生儿及婴幼儿的免疫覆盖率多数国家大致相同或接近. 在欧洲大城市, 新生儿接种覆盖率平均在95%以上, 婴儿HBV疫苗接种覆盖率为85%-99%, 儿童及年长儿相对较低[10]. 法国HBV疫苗接种率儿童为27.5%-99%, 年长儿为52%-98%. 2002年法国全国HBV疫苗接种率为21.7%, 年长儿为46.2%[11]. 非洲部分国家婴幼儿HBV疫苗接种率近90%, 接种后出现血清抗-HBs保护性阳转率达80%-83.5%. 赞比亚的一份调查显示, 婴幼儿接种HBV疫苗后14年 HBV携带率减少了89%-97%, HBV感染率减少80%, 年长儿减少幅度较小(56%-73%)[12]. 儿童和年长儿尤其是经济条件差的国家和地区的儿童抗-HBs水平明显降低[13-14]. 南北美洲国家几均实行了新生儿、婴幼儿HBV疫苗免疫计划, 美国实行HBV疫苗接种后免疫覆盖率在97%以上, 前3 a(1981-1984)新生儿HBV感染率即下降67%[15]. 美国原有120万慢性HB患者, 1980年以来稳定下降, 1990-2002年急性HB下降67%, 儿童下降更著[15]; 1990-2002年儿童和年长儿急性HB流行率下降89%, 新发病例大多为外来人口[3]. 亚洲国家中实行WHO推荐的方案从时间和覆盖率上都有差异. 印度属于中度HBV流行国家[16], 其婴幼儿对rHBV疫苗的反应率达100%, 成人为96.4%, 但成人抗-HBs几何平均滴度(GMT)高于婴儿[17]. 但有少数家长因顾虑太多而不愿接受HB免疫[18]. 美国近年来新生儿首针及时接种率有所下降, 在7-12月龄中从47%下降到11%, 全国2000年接种HBV疫苗的新生儿比1998年少75万[19]. 法国等欧洲国家婴儿(19.8%)、儿童(23.3%)和年长儿(46.2%)HBV疫苗接种率亦有下降[11]. 我国早在1985-1990期间对部分省、市、自治区新生儿作观察性HBV疫苗接种, 随访至1999年, 结果表明, 14岁以下儿童HBsAg携带率从免疫前的15.2%下降到1.64%, 总保护率达89.2%[4]. 21世纪以来各地区HBV疫苗接种率进一步增加, 而HBsAg阳性率则相应地下降. 北京地区3-12岁儿童HBsAg阳性率仅为0.52%, 而疫苗保护率达88.5%[20]. 广东、浙江、江苏、云南部分地区, 陕西、广西、湖北[21]等地区新生儿HBV疫苗接种率平均达90%以上. 上海市自1986年以来新生儿 HBV疫苗接种率、及时接种率持续稳定在95%上下[22]. 部分城市的儿童、青年接种率达80%以上, 有的(如上海)达99.5%, 而HBsAg携带率从1992年的9.09%降至1.29%, 有些地区下降到0.2%以下[23]. 广东为我国高HBV感染流行区之一, 全省HBV标化流行率达68.94%. 2002年的调查结果显示中小学生HBsAg携带率平均为10.19%, 农村达16.34%. 近年来HBsAg携带率已下降到1.78%. 新疆一些地区幼儿HBsAg携带率2001年仍达3.2%; 黑龙江部分地区则高达5.4%. 由于我国对新生儿实施HBV疫苗计划免疫相对较晚, 虽然多数地区新生儿HB免疫覆盖率在85%以上, 但婴幼儿及年长儿的HB免疫则处于个人自由状态. 整体说来, 由于地区差异、东西部发展不平衡等, 不同地区新生儿覆盖率差异较大, 尤其是全程接种率和首针及时接种率差异更大. 有资料显示, 东部、中部和西部地区在医院出生者HBV疫苗接种率分别为94.9%, 93.2%和82.0%; 在家出生者分别为78.1%, 81.8和38.3%; 首针及时接种率在医院出生者分别为84.3%, 75.7%和64.8%; 而在家出生者仅分别为29.4%, 40.0%和17.6%. 边远省份HBV疫苗接种率甚至还低于上述地区. 云南等地区1-3岁儿童HBV疫苗接种率为70.34%, 全程接种率为68.45%, 首针及时接种率仅22.5%, 全程及时接种率仅22.34%. 该"三率"城市高于农村, 而HBV感染率则农村高于城市. 农村在家出生的新生儿大多数未接种或未及时接种. 概而言之, 我国自实施新生儿HBV疫苗计划免疫及扩大对其他人群HB免疫以来, 所取得的成绩不小, 需解决和处理的问题不少, 面临的任务繁重及要走的路程尚遥, 要早日控制HB需政府、民众更大的投入和关注, 需全国人民的共同努力.
3 接种HBV疫苗需注意的问题
3.1 接种方案和接种剂量
目前国内外最常用的接种方案为WHO推荐的mo 0, 1, 6方案即标准方案或常规方案. 该方案已被亿万人接种证实为效果可靠的方案, 但由于该方案提出时间早(主要适用于新生儿), 三针间隔时间太长, 造成全程接种率和及时接种率低[24], 接种后抗体产生晚, 影响免疫效果. 近年来针对不同人群, 不少学者采用mo 0, 1, 3和mo 0, 1, 2[25]短程序接种方案, 其全程接种率和及时接种率较高, 抗-HBs阳转出现早, 抗-HBs阳转率、GMT均不低于甚至略高于标准方案. 短程序接种的效果已为大多数学者所接受, 并出现d 0, 7, 21[24,26]和d 0, 7, 14快速方案. 后两者的及时接种率、全程接种完成率均大大高于标准方案, 抗体产生较标准方案早半年而血清抗-HBs阳转率、GMT等与标准方案者接近, 因此更方便操作, 适合各类人群尤其是家族中有HBsAg携带者的新生儿或儿童等紧急HB免疫, 可尽早产生保护性抗-HBs的抗体. 关于HBV疫苗剂量, WHO推荐剂量为, 成人20 μg/针, <10岁儿童10 μg/针. 近年来针对不同人群的经济状况及对HBV疫苗的反应差异, 国内外一些学者试用较高或低剂量HBV疫苗. Rana et al[27]对年长儿接种10 μg和20 μg HBV疫苗的结果表明, 接种20 μg HBV疫苗者血抗-HBs阳性率出现早(2针后1 mo即可出现)约3 mo, 抗-HBs GMT亦高于10 μg者. 有学者试用低剂量(1.5-5 μg)[28-30]HBV疫苗sc, 完成接种后虽血清抗-HBs阳性率较高, 但GMT低[31], 衰减快, 维持时间短, 且接种时局部反应较多. 故大多数学者及HBV疫苗接受者认为, 在排除疫苗来源及经济条件差等制约因素后, 普通rHBV疫苗不推荐低剂量皮下接种. 我国2005年慢性乙性肝炎防治指南推荐为, HBsAg阴性母亲的新生儿接种5 μg rHBV(酵母)疫苗或10 μg CHO疫苗; 对HBsAg阳性母亲新生儿接种10 μg rHBV酵母疫苗或20 μgCHO疫苗(同时于不同部位注射HB免疫球蛋白); 接种部位新生儿为大腿前外侧肌肉内, 儿童为上臂中部三角肌内[9]. 对HBsAg阳性母亲新生儿有接种30 μg甚至更大剂量rHBV疫苗者. 鉴于rHBV疫苗安全性好, 对HBsAg阳性母亲的新生儿常规接种后无或弱反应者可考虑增加剂量.
3.2 早产儿的接种
Sood et al[32]比较了不同出生体质量(部分为早产儿)新生儿分别按出生后3 d内、6 wk和6 mo接种10 μg rHBV疫苗的效果表明, 第二针接种后1 mo有保护性反应率体质量大于2.5 kg之新生儿达95%, 体质量在1.8-2.4 kg者为60%, 体质量在1.2-1.79 kg者仅10%; 三针结束后1 mo, 血清抗-HBs阳性率分别增加到100%, 90%及45%. 胎龄在34-36 wk者94%出现保护性抗-HBs反应, 而胎龄在31-33 wk者仅为55%. 认为对HBV疫苗的反应在低体质量及短胎龄两因素中, 短胎龄起主要作用. Sadeck et al[33]研究结果亦表明早产和低体质量儿对HBV疫苗的反应率低于足月生产和正常体质量儿(92% vs 100%); 保护性抗体反应率出生体质量≤1500 g和>1500 g 者分别为75%和100%, 前者接种第4针后亦达100%. Linder et al[34]对早产、低体质量婴儿按体质量和接种时间分3组: 组1为57例, 孕龄≤35 wk; 组2为39例, 孕龄≥37 wk; 该2组于出生后24 h内接受第1针HBV疫苗. 组3为40例, 孕龄≤35 wk, 首针乙肝疫苗推迟至其体质量增加到2000 g时接种. 3组均按mo 0, 1, 6方案接种3针. 于3-3.5岁(至少于接种完成后2.5岁)复查. 结果: 组3抗-HBs阳性率(92.5%)明显高于另2组(组1、54.4%, 组2、71.8%). 组3抗-HBs GMT(119 IU/L vs 14.2, 32.7 IU/L)亦显著高于另2组. 认为推迟对早产、低体质量婴儿接种乙肝疫苗, 待其免疫系统较健全时再予接种, 可显著提高抗-HBs阳性率及GMT水平.
3.3 HBsAg携带母亲所生子女的接种
HBV感染的对象具体为易被HBV感染的人群, 该人群机体对HBV的免疫识别和清除能力差, 当接触HBV后即易被感染并转为慢性携带. 这些人的基因遗传给子代时, 如配偶对HB免疫能力强(感染后自行清除HBV并产生抗体)则大部分子代可避免被感染; 如配偶对HBV的免疫能力一般, 则子代将有约1/2被感染并携带HBV; 如配偶对HBV的免疫力较弱或弱, 则子代几均可被HBV感染. 同时这些易感人群对HBV疫苗的总体反应比一般人要弱, 抗-HBs衰减较快[35-36], 故接种HBV疫苗宜加大剂量, 必要时增加接种次数. 荷兰国家卫生部已对HBsAg阳性母亲所生子女推荐4针方案(分别为出生时、出生后2, 4和11 mo)[37,38]. 国内有学者[39]应用5倍剂量HBV疫苗接种HB母亲所生子女, 应答率达94.7%, 约为普通剂量组的3倍. 关于是否应用抗-HBs免疫球蛋白(HBIg)意见尚不完全统一. 有学者观察不用HBIg单独注射HBV疫苗血清抗-HBs阳性率达95%-99%, 认为没必要应用HBIg[36,39], 甚至认为HBIg可能干扰免疫记忆以致出生时注射HBIg使机体对HBV疫苗的反应降低[40]. 但大多数国内学者认为应用HBIg较不用者免疫成功率更高[41-42]. 对联合应用HBIg与HBV疫苗对阻断母婴传播的确切作用尚待进一步大宗样本对照研究. 由于HBIg应用后甚少有不良反应, 故在目前, 在经济条件许可的情况下, 试用似有利而少害. 已知携带HBV母乳中含有可传染的HBV DNA, 但其传播给子女的有力根据并不多[43-44]. Hill et al[45]观察HB携带母乳喂养之子女常规接种HBV疫苗后15 mo检测血清HBsAg等阳性率并不高于非母乳喂养组, 但对HBeAg, HBV DNA阳性母乳最好不用母乳喂养. 对这些婴儿, 可采用快速d 0, 7, 14免疫方案, 首针后1 mo, 如血清抗-HBs GMT已达很高水平, 则不必禁止母乳喂养.
3.4 保护时间和加强免疫
接种HBV疫苗后产生抗-HBs的持续保护时间与个体免疫反应差异、接种剂量、初始抗-HBs GMT等有关, 确切保护时间不同个体差异较大, 亦很难确定,从数月到近20年不等. 一般来说, 剂量大、首针接种后即出现抗-HBs阳性者, 3针结束后抗-HBs GMT高者表明个体免疫应答强, 保护时间亦长, 反之则短. 平均保护时间各家报道不一. 总体而言, 接种后所产生的抗-HBs阳性率、GMT随时间延长而年递减约3. 8%-8.9%. Levie et al[46]观察42名新生儿出生时接种HBV疫苗后6年, 近一半抗-HBs已消失, 但加强1针后, 迅速获得保护性抗-HBs滴度. 认为抗-HBs虽消失, 但免疫记忆仍存在. Williams et al[47]研究结果与上相近, 组1新生儿接受常规HBV疫苗免疫接种后5年, 41%有保护性抗-HBs, 加强接种后原有保护性抗-HBs者均有记忆反应. 组2接种后9年, 仅39%有保护性抗-HBs, 加强免疫后93%有记忆反应. 加强免疫后1年, 两组抗-HBs分别下降26和11倍. 亦有观察更长时间(18年) 血清保护性抗-HBs水平者, 几均同意上述观点, 但强调加强免疫[35]. 我国2005年慢性HB防治指南提出有效保护时间大体为12 a相对较适中, 可以循用. 但实际操作中, 不可拘泥于具体时间, 应根据不同人群和不同个体区别对待, 如对母亲为HBV携带者, 可加强观察并酌情提前加强免疫. 由于加强免疫后所产生的抗-HBs衰减快, 维持时间短, 故对高危者宜追踪监测, 必要时反复加强免疫. 此外, 对低反应者可于短时间(6 mo内)大剂量加强免疫, 对无反应者可采用d 0, 7, 14方案大剂量(≥30 μg)快速免疫或联用免疫调节剂可获较好效果.
评论
背景资料
人类乙肝(HB)免疫走过近30年的历程, 取得巨大成绩, 亦存在不容忽视的问题, 如HB免疫的地区差别,在家出生新生儿的免疫接种, 常规接种方案间隔时间太长, 部分接种疫苗剂量偏低, 对早产儿、低体质量儿及HBV阳性母亲子女的免疫接种等问题均需有足够的认识并逐步解决.
应用要点
本文概括了新生儿和儿童HB免疫的现状和存在的问题, 明确HB免疫过程中需注意的问题, 吸取国内外的成熟先进的经验, 提出对不同新生儿和儿童采取不同的接种方案、应用不同的剂量和方法及不同的加强免疫时机.
名词解释
首针及时接种率: 指新生儿出生后12 h内完成首针HBV疫苗接种者数占该区域内所有新生儿首针HBV疫苗接种数的百分比.
全程接种完成率: 指及时按接种程序完成3针HBV疫苗接种数占该区域内所有HBV疫苗接种数的百分比.
同行评价
本文集中讨论了新生儿和儿童HB免疫的现状和存在的问题, 概括了国内外有关研究成果和不同看法, 推荐一些成功经验, 如对早产儿、低体重儿及HBV阳性母亲子女的免疫接种及介绍短序方案的优点.研究内容正针对我国高发病, 且提供了有关新生儿和儿童乙肝免疫的接种的信息, 提出问题有其重要意义.
