临床经验 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2006. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2006-05-28; 14(15): 1527-1529
在线出版日期: 2006-05-28. doi: 10.11569/wcjd.v14.i15.1527
HBeAg(-)乙型肝炎后肝硬化的临床特征
焦以庆, 刘萍
焦以庆, 北京地坛医院肝炎一科 北京市 100011
刘萍, 北京地坛医院检验科 北京市 100011
通讯作者: 焦以庆, 100011, 北京市东城区地坛公园13号, 北京地坛医院肝炎一科. jyq1898@sina.com
电话: 010-64211031-2303
收稿日期: 2006-03-20
修回日期: 2006-03-25
接受日期: 2006-04-06
在线出版日期: 2006-05-28

目的: 探讨HBeAg(-)乙型肝炎后肝硬化患者临床特征.

方法: 我院2005-01/06, 肝硬化住院患者371例, 分为A, B, C三组, 分别为HBVDNA(+)HBeAg(+), HBVDNA(+)HBeAg(-), HBVDNA(-) HBeAg(-)3组进行分析. 观察癌变发生率、重症肝炎发生率, 肝功能及血脂等指标.

结果: B组癌变率明显高于A, C组(31.3% vs 19.2%, 18.2%, 均P<0.05); 重症肝炎发生率三组间无显著差异(P>0.05); ALB、PAB、CHE在C, B, A三组间依次降低, A组降低最明显, 与其他B, C组差异呈高度显著性(P<0.05). 血脂4项检测在C组最高, 与A, B组之间的差异呈高度显著性(P<0.05). TBA在A, B, C三组间依次降低(96.89±101.44, 76.46±83.80, 58.92±77.17 µmol/L), 相互之间有显著性差异(P<0.01). 平均病毒载量A组明显高于B, C组, 有显著性差异(2.5×107vs7.7×106, 0, P<0.05).

结论: HBVDNA(+)HBeAg(-)乙型肝炎后肝硬化患者癌变率高; 肝脏受损程度介于HBeAg(+)DNA(+)组和HBeAg(-)DNA(-)组之间.

关键词: 乙型肝炎病毒e抗原; 乙型肝炎; 肝硬化; 临床特征
引文著录: 焦以庆, 刘萍. HBeAg(-)乙型肝炎后肝硬化的临床特征. 世界华人消化杂志 2006; 14(15): 1527-1529
Clinical characteristics of patients with hepatocirrhosis after HBeAg-negative hepatitis B
Yi-Qing Jiao, Ping Liu
Yi-Qing Jiao, the First Department of Hepatitis, Beijing Ditan Hospital, Beijing 100011, China
Ping Liu, Department of Laboratory, Beijing Ditan Hospital, Beijing 100011, China
Correspondence to: Yi-Qing Jiao, the First Department of Hepatitis, Beijing Ditan Hospital, Beijing 100011, China. jyq1898@sina.com
Received: March 20, 2006
Revised: March 25, 2006
Accepted: April 6, 2006
Published online: May 28, 2006

AIM: To conclude the clinical characteristics of hepatocirrhosis after HBeAg-negative hepatitis B (HB).

METHODS: Three hundred and seventy-one patients with hepatocirrhosis after HB, from January to June in 2005, in Beijing Ditan Hospital, were classified into three groups: HBVDNA(+)HBeAg(+), HBVDNA(+)HBeAg(-), and HBVDNA(-)HBeAg(-), named group A, B, and C, respectively. The incidence rates of severe hepatitis and liver cancer, liver function and the level of blood lipid were observed.

RESULTS: The incidence rate of liver cancer was significantly higher in group B than that in group A or C (31.3% vs 19.2%, 18.2%, both P < 0.05). The incidence rate of severe hepatitis was not significantly different between all the groups. The levels of albumin (ALB), pro-albumin (PAB), and cholinesterase (ChE) were reduced remarkably in group A (P < 0.05), while the level of blood lipid in group C was higher than that in group A or B (P < 0.05). The level of total bile acid (TBA) was 96.89 ± 101.44, 76.46 ± 83.80, and 58.92 ± 77.17 µmol/L, respectively, in group A, B and C, and significant difference existed between each groups (P < 0.01). Mean virus load was markedly higher in group A than that in group B or C (2.5×107vs 7.7×106, 0, P < 0.05).

CONCLUSION: Hepatocirrhosis after HBVDNA(+)HBeAg(-) HB has a high incidence rate of liver cancer, and liver injury is lighter than that after HBVDNA(+)HBeAg(+) HB, but more severe than that after HBVDNA(-)HBeAg(-) HB.

Key Words: Hepatitis B e antigen; Hepatocirrhosis; Hepatitis B; Clinical characteristics
0 引言

近年来研究发现, HBeAg阴性慢性乙型肝炎致重型肝炎[1-2]和肝硬化[3]、肝癌的比率较多[4], 治疗比较困难[5-8]. 已经在临床上受到重视[9]. 在HBeAg(-)乙型肝炎后肝硬化患者中是否存在类似的现象, 探讨如下.

1 材料和方法
1.1 材料

2005-01-01/2005-06-30, 所有在我院住院的乙型肝炎后肝硬化患者, 诊断标准符合2000年修订的病毒性肝炎防治方案[10]. 排除条件: 合并酒精性肝硬化, 合并其他病毒性感染(丙型肝炎、戊型肝炎病毒、HIV), 梗阻性黄疸, 自身免疫性肝炎. 符合入选条件者共371例, 男277例, 女 94例, 年龄20-82(平均50.5)岁.

1.2 方法

回顾性统计, 根据患者检测结果, 分为HBVDNA(+)HBeAg(+)、HBVDNA(+) HBeAg(-)、HBVDNA(-) HBeAg(-)3组进行分析. 观察: 重症肝炎发生率; 癌变发生率; 化验: ALT、AST、胆红素(TBIL)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLO)、胆汁酸(TBA)、凝血酶原活动度(PTA)、前白蛋白(PAB)、胆碱酯酶(CHE). 血脂4项: 胆固醇(CHO)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL).

统计学处理 应用SPSS11.0进行分析, 应用列联表卡方检验和单因素方差检验.

2 结果
2.1 癌变及重症肝炎发生率

HBeAg(-)DNA(+)组癌变率明显高于另外2组. 该组平均年龄最高, 但与其他2组比较无统计学意义. 重症肝炎发生率3组间无显著差异(表1).

表1 乙型肝炎后肝硬化癌变和重症肝炎发生率比较.
观察指标HBeAg(+)DNA(+)HBeAg(-)DNA(+)HBeAg(-)DNA(-)
n17216633
平均年龄 (岁)49.651.650.5
癌变人数 (91)33(19.2%)52(31.3%)a6(18.2%)
重肝人数 (18)9(5.2%)8(4.8%)1(3.0%)
aP<0.05 vs HBeAg(+)DNA(+)组和HBeAg(-)DNA(-)组.
2.2 化验结果比较

ALB、PAB、CHE在HBeAg(-)DNA(-)、HBeAg(-)DNA(+)、HBeAg(+)DNA(+)3组间依次降低, HBeAg(+)DNA(+)组降低最明显, 与其他2组差异呈高度显著性. 血脂4项检测在HBeAg(-) DNA(-)组最高, 与另外2组之间的差异呈高度显著性. TBA在HBeAg(+)DNA(+)、HBeAg(-) DNA(+)、HBeAg(-)DNA(-)3组间依次降低, 相互之间有显著性差异. 平均病毒载量HBeAg(+)DNA(+)组明显高于HBeAg(-)DNA(+)组, 有显著性差异(表2). 其他指标ALT, AST, TBIL, GLO, PTA, CHE等, 3组之间无显著性差异.

表2 乙型肝炎后肝硬化化验结果比较 (mean±SD).
观察指标HBeAg(+)DNA(+)HBeAg(-)DNA(+)HBeAg(-)DNA(-)
ALB (g/L)30.34±5.28a31.78±5.8031.78±6.73
PAB (mg/L)70.07±32.22a76.62±41.1191.98±53.07
CHE (µkat/L)42.6±29.5a42.3±32.959.9±45.5
CHO (mmol/L)2.83±1.242.78±1.142.97±1.28b
TG (mmol/L)0.82±0.680.84±0.740.91±0.86b
HDL (mmol/L)0.82±0.440.78±0.420.92±0.38b
LDL (mmol/L)1.00±0.750.97±0.611.11±0.75b
TBA (µmol/L)96.89±101.4476.46±83.8058.92±77.17c
平均病毒载量(copies/L)2.5×107d7.7×1060
aP<0.01 vs HBeAg(-)DNA(+)组和HBeAg(-)DNA(-)组,
bP<0.05 vs HBeAg(-)DNA(+)组和HBeAg(+)DNA(+)组,
cP<0.01 vs HBeAg(-) DNA(+)组和HBeAg(+)DNA(+)组,
dP<0.05 vs HBeAg(-) DNA(+)组和HBeAg(-)DNA(-)组.
3 讨论

通过对371例患者的分析表明, HBeAg(-)乙型肝炎后肝硬化患者中, 由于HBVDNA状态的不同, 其临床表现有明显差异. 结果发现, HBVDNA(+)HBeAg(-)组病例癌变率高; 肝脏受损程度介于HBeAg(+)HBVDNA(+)组和HBeAg(-)HBVDNA(-)组之间. 乙型肝炎自然感染史[11]中, HBeAg阴性反映了该患者已经过免疫耐受期、免疫清除期, 进入低复制期[12], 但部分患者发生了前C区变异或基本核心启动子(BCP)变异, 使HBeAg不能产生或表达水平下降, 但HBVDNA(+), 病毒复制仍然活跃, 炎症活动明显[4,9,13-14]. 目前认为此类慢性乙型肝炎患者病情重, 治疗困难, 预后差. 在乙型肝炎后肝硬化患者中, 我们发现HBVDNA(+)HBeAg(-)组患者癌变率高, 这与既往柯伟民 et al[15]报道相似. 其原因可能与病毒变异有关[16-18], 向光明 et al报道, 基本核心启动子(BCP)与HBxAg部分重叠, 该区域核苷酸发生变异, 可能导致原发性肝癌发生[19-21].

对化验指标的分析, 我们发现, 肝脏炎症活动的指标ALT、AST、TBIL各组之间无显著差异. 在HBeAg(+)HBVDNA(+)组病例中合成功能的指标ALB、PAB、CHE等最低, 血脂4项指标明显降低, 肝损伤指标TBA最高, 清楚地表明该组病例肝脏受损最严重. 与之相反, HBeAg(-)HBVDNA(-)组病例肝脏功能比较稳定. HBeAg(-)HBVDNA(+)组介于二者之间. 究其原因, 考虑和病毒载量有关[22-23]. 因此, 对于肝硬化患者, 在有条件的情况下, 积极适当的抗病毒治疗, 防止病毒变异, 对于稳定病情, 减轻肝脏损害有积极的意义[24-26].

评论
背景资料

既往认为, 慢性乙型肝炎患者HBeAg转阴、抗-HBe出现, 标志着病毒低复制, 病情较稳定. 近年来发现, 部分HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者体内仍有大量病毒复制, 炎症活动明显. 考虑这类患者存在前C区基因变异或基本核心启动子(BCP)基因突变.

研发前沿

HBeAg阴性慢性乙型肝炎致重型肝炎和肝硬化、肝癌的比率较多, 治疗比较困难. 已经在临床上受到重视. 关于此类病人, 临床上如何更有效的治疗, 是亟待解决的问题.

创新盘点

本文首次对HBe-Ag(-)乙型肝炎后肝硬化患者临床特征进行系统分析.

应用要点

本组资料显示, 乙型肝炎后肝硬化癌变率与病毒变异相关, 肝脏损伤与病毒载量相关, 因此在临床上, 可以对不同的患者采取不同的治疗措施.

名词解释

前C区变异或基本核心启动子(BCP)变异: HBeAg由前C/C基因表达, 并受到C基因启动子(core promoter, CP)调控. CP和前C基因变异均能造成HBeAg表达下降或停止.另有报道, 这两处基因变异还与乙型肝炎的病情程度有关.

同行评价

本文探讨了HBV DNA和HBeAg的结果与肝癌发生的关系, 全文可信度高, 指导临床实践性强, 下一步应多中心协作调查, 为阻断肝硬化向肝癌发展提供更多的理论依据和临床依据.

电编:李琪 编辑:潘伯荣

1.  张 汉荣, 刘 新钰, 孙 梅, 钟 备, 赵 巍, 曹 利, 李 敏. 慢性重型乙型肝炎患者的乙型肝炎病毒C基因启动子和前C基因变异及与e抗原系统的关系. 江苏医药. 2004;30:406-408.  [PubMed]  [DOI]
2.  林 裕龙, 侯 金林, 王 战套, 孙 剑, 问 丽, 骆 抗先. e抗原阴性重症乙型肝炎患者HBV前C区热点变异研究. 第一军医大学学报. 2001;11:852-854.  [PubMed]  [DOI]
3.  Li JQ, Zhuang H, Du H, Wang XH, Duan XZ. Hepatitis B virus genotypes and alanine aminotransferase levels in HBeAg negative patients with chronic hepatitis B and liver cirrhosis. Zhonghua Ganzangbing Zazhi. 2005;13:491-493.  [PubMed]  [DOI]
4.  贾 继东. 乙型肝炎e抗原阴性慢性乙型肝炎的治疗. 中华肝脏病杂志. 2005;13:539.  [PubMed]  [DOI]
5.  Consensus statements on the prevention and management of hepatitis B and hepatitis C in the Asia-Pacific region. Core Working Party for Asia-Pacific Consensus on Hepatitis B and C. J Gastroenterol Hepatol. 2000;15:825-841.  [PubMed]  [DOI]
6.  Ibragimova MM, Krel' PE, Abdurakhmanov DT. HBeAg-negative chronic hepatitis. Ter Arkh. 2004;76:87-91.  [PubMed]  [DOI]
7.  Krastev Z, Jelev D, Antonov K. Long-term supportive cyclical re-treatment in HBeAg-negative IFN responders. J Hepatol. 2005;42:277-278.  [PubMed]  [DOI]
8.  金 生, 周 卫平, 张 大志. HBeAg阴性慢性乙型肝炎的治疗进展. 西部医学. 2004;16:174-176.  [PubMed]  [DOI]
9.  赵 巍, 张 汉荣, 刘 新钰, 孙 梅, 钟 备. 乙型肝炎病毒C基因启动子和前C基因变异对HBeAg表达及病情的影响. 中国生化药物杂志. 2004;25:165-166.  [PubMed]  [DOI]
10.  中华医学会肝病学分会、传染病与寄生虫病学分会修订. 病毒性肝炎防治方案. 中华肝脏病杂志. 2000;8:324.  [PubMed]  [DOI]
11.  王 豪. 乙型肝炎病毒感染的自然史. 中国计划免疫. 2004;10:166-170.  [PubMed]  [DOI]
12.  任 慧琼, 傅 青春. 乙型肝炎的自然史和预后. 肝脏. 2003;8:36-37.  [PubMed]  [DOI]
13.  陈 成伟. 血清乙型肝炎病毒载量与肝细胞癌发生的关系. 中华内科杂志. 2005;44:715-716.  [PubMed]  [DOI]
14.  王 豪. HBeAg阴性慢性乙型肝炎. 肝脏. 2004;9:24-28.  [PubMed]  [DOI]
15.  柯 伟民, 邓 洪, 李 学俊, 李 建国, 姚 集鲁. 慢性乙型肝炎e系统状态与肝纤维化及癌变的关系. 中国癌症杂志. 2000;10:531-533.  [PubMed]  [DOI]
16.  高 学松, 成 军, 甄 真, 郭 江, 张 黎颖. 乙型肝炎核心启动子的研究进展. 世界华人消化杂志. 2005;13:933-936.  [PubMed]  [DOI]
17.  王 中林. 乙型肝炎病毒相关原发性肝癌的分子发病机制. 国外医学·流行病学传染病学分册. 2004;31:283-285.  [PubMed]  [DOI]
18.  方钟燎, 何并文, 庄辉, Ling Ring, Tim J Harrison. 广西肝癌患者乙型肝炎病毒前C区基因的突变. 中华预防医学杂志. 2000;34:83-85.  [PubMed]  [DOI]
19.  向 光明, 钟 森. 乙肝病毒基因组变异与肝细胞癌的关系研究进展. 国外医学病毒学分册. 2005;12:65-67.  [PubMed]  [DOI]
20.  丁 海, 薛 迪广, 刘 伟. 乙肝X基因在原发性肝癌及转移中表达的临床研究. 临床消化病杂志. 2002;14:243-244.  [PubMed]  [DOI]
21.  刘 亮文, 罗 文, 刘 晶美, 张 吉翔. HBx在原发性肝癌发病中的作用及其生物治疗策略. 世界华人消化杂志. 2005;13:432-439.  [PubMed]  [DOI]
22.  黄 毅, 伍 严安, 马 晓宁, 陈 华. 乙型肝炎后肝硬化患者血清HBV DNA测定含量及其临床意义. 福建医药杂志. 2004;26:97-98.  [PubMed]  [DOI]
23.  李 延军, 冯 继红, 徐 光华. 病毒载量在乙肝肝硬化中的意义探讨. 临床肝胆病杂志. 2005;21:114.  [PubMed]  [DOI]
24.  巫 贵成, 周 卫平, 赵 有蓉, 郭 树华, 王 志毅, 邹 淑碧, 张 全海, 任 红, 黄 爱龙, 张 定风. 慢性乙型肝炎自然史的研究. 中华肝脏病杂志. 2002;10:45-48.  [PubMed]  [DOI]
25.  王 守义. 慢性乙型肝炎并肝硬化的抗病毒治疗. 医师进修杂志. 2005;28:3-4.  [PubMed]  [DOI]
26.  张 占卿, 周 汉高. 慢性乙型肝炎相关的失代偿性肝硬化的抗病毒治疗. 世界感染杂志. 2001;1:61-66.  [PubMed]  [DOI]