基础研究 Open Access
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世界华人消化杂志. 2005-04-15; 13(8): 940-944
在线出版日期: 2005-04-15. doi: 10.11569/wcjd.v13.i8.940
胃癌中医证型p53与nm23基因蛋白表达性别差异分析
施俊, 许玲, 何金, 孙大志
施俊, 许玲, 孙大志, 中国人民解放军第二军医大学长征医院中医科 上海市 200003
何金, 中国人民解放军第二军医大学长征医院病理科 上海市 200003
施俊, 男, 1976-04-03生, 上海市人, 汉族, 1999年上海中医药大学中医系毕业, 2003年第二军医大学中西医结合在职硕士研究生, 讲师, 主要从事中西医结合防治消化系肿瘤的研究.
基金项目: 国家自然科学基金资助项目, NO. 30271626
通讯作者: 许玲, 200003, 上海市黄浦区凤阳路415号, 中国人民解放军第二军医大学长征医院中医科. czzyk@smmu.edu.cn
电话: 021-63610109-73406 传真: 021-63520020
收稿日期: 2005-01-21
修回日期: 2005-02-21
接受日期: 2005-03-03
在线出版日期: 2005-04-15

目的: 分析男女两性胃癌中医不同证型p53与nm23基因蛋白表达的差异及其与TNM分期、淋巴结转移、远处转移的关系, 为探索胃癌中医证本质提供依据.

方法: 胃癌患者术前按中医辨证分型标准归类成6型; 术后标本用免疫组化Envision法检测胃癌组织p53与nm23蛋白表达, 并对不同证型按性别进行比较分析, 包括TNM分期、淋巴结转移和远处转移等.

结果: 胃癌患者各证型表达与TNM分期无关, 淋巴结与远处转移无差异, 痰湿凝结和胃热伤阴2型淋巴结转移男女两性存在差异(P<0.05), 痰湿凝结型女性淋巴结转移多于男性, 胃热伤阴型则反之, 胃热伤阴型远处转移女性多于男性(P<0.05). 各证型间及男女两性p53与nm23表达无显著差异(P>0.05), 各证型女性患者p53表达存在差异(P = 0.03), 痰湿凝结型p53表达男性高于女性(P = 0.01), 胃热伤阴型p53与nm23表达女性高于男性(P<0.05).

结论: 胃癌特定中医证型男女两性p53(痰湿凝结和胃热伤阴型)与nm23(胃热伤阴型)蛋白表达存在差异, 与淋巴结转移、远处转移存在关联.

关键词: 胃癌; 中医证型; p53; nm23
引文著录: 施俊, 许玲, 何金, 孙大志. 胃癌中医证型p53与nm23基因蛋白表达性别差异分析. 世界华人消化杂志 2005; 13(8): 940-944
Expression of p53 and nm23 gene protein in sex-difference analyzing among gastric carcinoma traditional Chinese medicine classifications of syndrome
Jun Shi, Ling Xu, Jin He, Da-Zhi Sun
Jun Shi, Ling Xu, Da-Zhi Sun, Department of Traditional Chinese Medicine, Changzheng Hospital, the Second Military Medical University, Shanghai 200003, China
Jin He, Department of Pathology, Changzheng Hospital, the Second Military Medical University, Shanghai 200003, China
Supported by National Natural Science Foundation of China, No.30271626.
Correspondence to: Dr. Ling Xu, Department of Traditional Chinese Medicine, Changzheng Hospital, the Second Military Medical University, 415 Fengyang Road, Shanghai 200003, China. czzyk@smmu.edu.cn
Received: January 21, 2005
Revised: February 21, 2005
Accepted: March 3, 2005
Published online: April 15, 2005

AIM: To analyze sex-difference in p53 and nm23 gene protein expression, TNM staging classification, lymph node metastasis, and distance metastasis among different categories of gastric carcinoma according to traditional Chinese medicine (TCM) classification, and to provide scientific basis for probing the relationship between the essence of gastric carcinoma and TCM syndrome classification.

METHODS: We classified gastric carcinoma patiets into six groups according to TCM classification of syndrome criteria. Specimens taken after operation were analysed for p53 and nm23 gene protein expression by immunohistochemistry assay. Then TNM staging, lymph node metastasis, and distance metastasis were analyzed.

RESULTS: There is no significent difference among six groups after statistical analysis in TNM staging, lymph node metastasis, and distant metastasis. There is statistical difference between the two TCM classification of syndrome groups of stagnation of phlegm-damp and Yin-insufficiency due to stomach-heat in different sexes (P<0.05). The lymph node metastasis in female patients is more than that in male ones in the group of stagnation of phlegm-damp; while in the group of Yin-insufficiency due to stomach-heat, the result is opposite (P>0.05). p53 gene protein expression in female patients has statistical difference among six TCM Classification of syndrome groups (P = 0.03). p53 gene protein expression in male patients is higher than that in female ones (P = 0.01). The protein expression of p53 and nm23 in female patients is higher than that in male patients (P<0.05).

CONCLUSION: The protein expression of p53 (in groups of stagnation of phlegm-damp and Yin-insufficiency due to stomach-heat) and nm23 (in group of Yin-insufficiency due to stomach-heat) has statistical difference between male and female patients. The sex difference in p53 and nm23 expression also has statistical difference in lymph node metastasis and distance metastasis.

Key Words: Gastric cancer; Traditional Chinese medicine classification; p53; nm23
0 引言

胃癌是常见的恶性肿瘤, 近年来胃癌中医证型及其本质的探索是研究热点. 我们收集胃癌患者98例, 检测胃癌组织p53与nm23基因蛋白表达, 分析不同证型男女性别表达差异及其与TNM分期和转移的关系.

1 材料和方法
1.1 材料

2002-07/2004-05住院胃癌手术患者98例, 均病理证实, 按辨证标准分型归类, 平均年龄59.9岁, 男67例, 平均年龄58.6岁, 女31例, 平均年龄60.8岁, 小于40岁者6例, 大于40岁者92例. 病理类型腺癌79例, 黏液腺癌11例, 印戒细胞癌8例, 胃癌标本石蜡块保存备用.

兔抗人p53蛋白一抗, 编号: R-0430, 购自福州迈新生物技术开发公司; 鼠抗人nm23蛋白一抗, 编号: M-0421, 购自上海长岛生物技术有限公司. 免疫组化Envision试剂盒, 购自DAKO公司.

1.2 方法

采用国际抗癌联盟肿瘤TNM分期(2002)分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期[1].

辨证标准参照1978年全国第一届胃癌学术会议北京市胃癌协作组制定的6型分法辨证. (1)肝胃不和型: 主症为胃脘胀满, 时时隐痛, 窜及两胁, 呃逆呕吐, 脉沉或弦细, 舌质淡红, 苔薄白或薄黄; (2)脾胃虚寒型: 主症为胃脘隐痛, 喜按喜温, 或朝食暮吐, 暮食朝吐, 面色苍白, 肢冷神疲, 便溏浮肿, 舌淡而胖, 苔白滑润, 脉沉缓; (3)瘀毒内阻型: 主症为胃脘刺痛, 心下痞硬, 吐血便黑, 皮肤甲错, 舌质暗紫, 脉沉细涩; (4)胃热伤阴型: 主症为胃内灼热, 口干欲饮, 胃脘嘈杂, 食后脘痛, 五心烦热, 大便干燥, 食欲不振, 脉弦细数, 舌红少苔, 或苔黄少津; (5)痰湿凝结型: 主症为胸闷膈满, 面黄虚肿, 呕吐痰涎, 腹胀便溏, 痰核累累, 舌淡红, 苔滑腻; (6)气血双亏型: 主症为全身乏力, 心悸气短, 头晕目眩, 面色无华, 虚烦不寐, 自汗盗汗, 甚至阴阳两虚, 脉沉细无力, 舌淡苔薄.

采用免疫组化Envision法, 按试剂盒说明书常规操作. 用DAB显色, 阳性为棕色, 虽然阳性染色分布不均匀, 强度有差别, 但只要有明确阳性产物即作为阳性细胞. 以任意5个高倍镜视野中阳性显色作为评定依据. 浅棕色(+), 棕黄色(++), 深棕色(+++). 按着色反应的强弱, 与细胞表达数共同判断数值. 即免疫组化着色按其强弱分为(-), (+), (++), (+++)分别给予分值为0, 1, 2, 3分; 细胞表达数0, 1%-25%, 26%-50%, 51%-75%, 76-100%, 分别给予分值为0, 1, 2, 3, 4分; 将每一标本的两个分值相乘, 作为结果.

统计学处理 非正态分布资料用完全随机化设计资料的非参数检验进行数据处理和分析, 两样本率的比较应用u检验. 运用SAS统计软件包.

2 结果

胃癌瘀毒内阻型15例, 肝胃不和、胃热伤阴2型各16例, 痰湿凝结、气血双亏、脾胃虚寒4型各17例, 各型男女TNM分期比较皆无统计学意义(P>0.05). 各型淋巴结转移比较无统计学意义(P>0.05). 男女两性总体、各型男性患者及女性患者比较皆无统计学意义(P>0.05), 提示总体而言胃癌中医证型及男女性别与淋巴结转移无明显相关性. 同一证型男女两性淋巴结转移率进行差异分析可见痰湿凝结和胃热伤阴2型淋巴结转移男女两性存在差异(u = -2.15 629, P = 0.031 061和u = 3.05 788, P = 0.0 022 291), 痰湿凝结型女性淋巴结转移多于男性, 胃热伤阴型则反之(表1). 各型远处转移、男性与女性总体比较无统计学意义P>0.05, 但胃热伤阴型远处转移男女两性存在差异(u = -2.17 882, P = 0.029 345), 女性远处转移多于男性(表2).

表1 胃癌淋巴结转移与性别的关系.
中医证型n(男/女)淋巴结转移n(%)
男女总计
肝胃不和16(11/5)7(63.6)3(60.0)10(62.5)
脾胃虚寒17(12/5)8(66.7)1(20.0)9(52.9)
气血双亏17(11/6)7(63.6)4(66.7)11(64.7)
痰湿凝结17(13/4)5(38.5)4(100.0)a9(52.9)
胃热伤阴16(9/7)9(100.0)2(28.6)a11(68.8)
瘀毒内阻15(11/4)5(45.5)4(100.0)9(60.0)
aP<0.05 vs男.
表2 胃癌中医证型远处转移与性别的关系.
中医证型n(男/女)远处结转移n(%)
男女总计
肝胃不和16(11/5)3(27.3)1(20.0)4(25.0)
脾胃虚寒17(12/5)2(16.7)0(0.0)2(11.8)
气血双亏17(11/6)2(18.2)1(16.7)3(17.7)
痰湿凝结17(13/4)3(23.1)0(0.0)3(17.7)
胃热伤阴16(9/7)0(0.0)3(42.9)a3(18.8)
瘀毒内阻15(11/4)2(18.2)0(0.0)2(13.3)
aP<0.05 vs男.

胃癌p53阳性表达率为64%, 各型及男女两性比较无差异(P>0.05). 男性各型患者比较无统计学意义, 女性患者各型比较χ2 = 11.694, P = 0.0 392, 有统计学意义, 提示不同证型女性患者p53基因蛋白表达存在差异, 以痰湿凝结型为最低, 胃热伤阴型为最高. 各型男女两性分别作统计分析, 痰湿凝结、胃热伤阴2型χ2值与P值分别为χ2 = 6.6 102、P = 0.0 101和χ2 = 4.4 506, P = 0.0 349, 统计学有意义, 其余4型皆P>0.05, 统计学无意义, 提示胃癌不同证型两性p53基因蛋白表达痰湿凝结、胃热伤阴2型存在差异, 前者男性高于女性, 后者反之(表3).

表3 p53和nm23胃癌中医证型基因表达强度性别差异.
证型n(男/女)p53
nm23
男女男女
肝胃不和16(11/5)2.2(24/11)0.2(1/5)4.0(44/11)2.2(11/5)
脾胃虚寒17(12/5)3.2(38/12)3.0(15/5)3.7(44/12)4.6(23/5)
气血双亏17(11/6)4.3(47/11)2.0(12/6)7.4(81/11)5.2(31/6)
痰湿凝结17(13/4)3.6(47/13)0.0(0/4)a4.2(54/13)2.8(11/4)
胃热伤阴16(9/7)1.7(15/9)2.7(19/7)a2.6(23/9)7.7(54/7)a
瘀毒内阻15(11/4)3.3(36/11)2.3(9/4)5.6(61/11)3.0(12/4)
aP<0.05 vs男.

胃癌nm23阳性表达率为92%, 各型及男女两性无差异(P>0.05). 男性各型女性各型患者比较无统计学意义. 同一证型男女两性分别作统计分析, 胃热伤阴型χ2值与P值分别为χ2 = 5.0 679, P = 0.0 244, 统计学有意义, 其余5型皆P>0.05(表3).

3 讨论

证是中医特有的一个概念, 其重要性早在唐朝就有所论述[2], 既是对疾病临床表现的概括, 又是在一定程度上对疾病本质的反映.《丹溪心法》中说: "欲知其内者, 当以观乎外; 诊于外者, 斯以知其内. 盖有诸内者形诸外". 不同中医证型其内在的不同生理病理变化, 不同基因表达的差异是探讨中医证的内涵的关键所在. 胃癌证型研究近年在蛋白基因水平上不断深化. 张万岱et al[3]检测胃癌组织c-myc、p21、p53阳性表达, 结果提示阳性表达各证型依次为脾胃虚寒>胃阴不足>肝胃不和>寒热夹杂, 提示癌基因及抑癌基因表达与胃癌及癌前病变中医分型有一定关系. 章锐[4]研究发现胃癌虚、实证患者其胃癌组织中PCNA、p53基因、C-erbB-2基因表达显著升高(P<0.01), 虚证更为显著, 不同阶段PCNA、癌基因、抑癌基因表达不同, 晚期即中医虚证阶段表现更为显著. 周冬枝et al[5]检测胃癌组织p53、bel-2、bax蛋白的表达, 发现脾虚组患者p53、bel-2蛋白的阳性表达率及表达水平显著高于非脾虚组(P<0.05), 脾虚患者症状积分与p53、bel-2蛋白表达水平呈正相关, 提示p53、bel-2基因是脾虚证的物质基础之一. 刘莺et al[6]运用基因芯片技术寻找不同胃癌证型组织中的相关基因表达谱表达差异, 结果表明胃癌患者的基因表达有相同表达改变, 不同中医证型的基因谱表达改变不相同, 如nm23基因增高等. 由此可见在胃癌不同证型中肿瘤转移基因的表达存在部分差异, 我们曾就胃癌不同证型转移相关基因表达进行探索, 发现不同证型不仅在病理类型上存在差异[7], 而且转移相关基因E-Cad上也存在差异, 瘀毒内阻与肝胃不和型患者表达偏低[8-9]. 我们在p53与nm23基因上未发现不同证型间差异, 与前人研究结果有异, 此可能与不同研究中证型划分不同有关, 有待于运用循证医学方法对胃癌证型判定确定"金标准"后进一步统一标准进行探索与分析. 同时研究提示胃癌不同证型的出现并非是所有癌基因的改变, 可能是一组或特定基因的规律性改变的结果.

胃癌的TNM分期对于估计病程和判断预后十分有益. 中医各证型与TNM分期有一定相关性, 在TNMⅠ期、TNM Ⅱ期, 大都辨证属实证, 如肝胃不和、瘀毒内阻等; TNM Ⅲ期、TNM Ⅳ期的患者, 大多辨证属虚证, 如脾胃虚寒、胃热伤阴、气血双亏等[10], 这一结论似乎和中医传统观念近似, 即实证多出现在疾病早期, 虚证多出现在疾病中晚期. 我们未得出相应结果, 不论是从证型角度还是从性别角度分析皆未有差异性结果, 这可能与肿瘤微转移灶的存在, 精确地确定TNM分期十分困难, 而且两项研究在病理类型上可能存在差异有关. 本组都是手术患者, 未将已经失去手术指征的患者纳入观察, 也可能是原因之一, 有待于进一步研究.

p53基因突变可导致稳定的蛋白质不能完成抑制细胞增殖的作用, 使肿瘤侵袭力增加, 容易发生转移[11], p53基因的突变和过表达不仅存在于胃癌各临床分期, 而且可发生在胃癌前病变的不同阶段, 并随着病变的进展而不断升高[12]. 现代研究已经表明男女两性胃癌患者在诸多方面存在差异, 女性胃癌具有其特有的发生与发展规律[13-16]. 我们曾发现胃热伤阴型以女性居多, 与其他证型存在差异[17], 在本研究中进一步观察相应基因蛋白表达差异情况, 研究发现胃癌患者各个证型及男女两性p53基因蛋白表达并无差异, 但是差异却存在于不同证型女性患者之间, 且痰湿凝结、胃热伤阴2型男女性比较具有统计学意义, 这提示我们该结果可能与男女两性胃癌患者的发病原因有密切关系. 随社会的发展人民生活水平不断提高, 相对来说男性应酬较女性为多, 饮食不节, 进食肥甘厚腻频多, 加之喜嗜烟酒, 湿热内蕴, 痰湿凝聚, 容易形成痰湿体质, 日久造成抑癌基因p53突变或过表达, 胃癌前病变恶化或直接发为胃癌, 痰湿凝结型男性p53表达明显高于女性可能与此有关. 反观女性患者, 传统观念认为女性具有经带胎产乳等生理特点, 皆以阴血为物质基础, 加之女性较男性情感丰富, 又多见多愁善感, 情志不疏, 肝气郁结, 郁久化火, 消灼阴精, 所以女性阴血常常不足, 同样日久引起p53突变发为胃癌, 胃热伤阴型女性p53表达高于男性可能与此有关. 胃癌证型多样, 不同证型性别差异观察还需要进一步扩大样本深入研究.

国内研究表明p53与转移存在密切的关系, 其在血行转移过程中起重要作用[18], p53蛋白阳性率越高远处转移率越高, 预后也越差[19]. 也有研究表明p53与胃癌淋巴结转移存在相关性, 阳性表达淋巴结转移率较阴性表达的为高, 差异显著[20-24]. nm23被认为是一种肿瘤转移抑制基因, Kodera[25]发现有淋巴结转移的胃癌组织中nm23-H1 mRNA水平显著下降, 且观察到低mRNA组的生存时间明显缩短. 免疫组化表明nm23蛋白与胃癌侵润深度、淋巴结转移和远处转移相关, 与淋巴结转移发挥负性调节, 对胃癌的转移有抑制作用, 对判断预后有一定价值[26-32]. 观察p53与nm23同时表达与转移的关系也发现, 二者的表达在胃癌淋巴结转移中可能起协同作用, 可作为临床预测转移和估计预后的重要参考指标[33]. 在本研究中胃癌各证型在淋巴结及远处转移上虽未见差异, 但是特定证型男女比较却显示出了统计学意义, 在痰湿凝结和胃热伤阴2型淋巴结转移男女两性存在差异, 痰湿凝结型女性淋巴结转移多于男性, 胃热伤阴型则反之, 胃热伤阴型远处转移男女两性存在差异, 女性多于男性. 从p53及nm23角度来看, 痰湿凝结型p53表达男女两性存在差异, 男性表达高于女性, 胃热伤阴型p53与nm23则是女性表达高于男性, 此结果似与同证型转移情况存在矛盾, 我们推测在特定证型中p53与nm23协同作用时, p53与远处转移关系更为密切, 而nm23则较多影响淋巴结转移. 此种表达对特定证型具有什么意义以及此种推测是否正确值得扩大样本进一步研究.

编辑: 张海宁 电编: 潘伯荣

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