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世界华人消化杂志. 2005-04-01; 13(7): 880-883
在线出版日期: 2005-04-01. doi: 10.11569/wcjd.v13.i7.880
Id蛋白与肿瘤关系的研究进展
于新凤, 刘芝华
于新凤, 刘芝华, 中国医学科学院, 中国协和医科大学, 肿瘤研究所分子肿瘤学国家重点实验室 北京市 100021
基金项目: 国家"973"重点基础研究发展规划资助项目, No. 2004CB518604.
通讯作者: 刘芝华, 100021, 北京市朝阳区潘家园南里17号, 中国医学科学院, 中国协和医科大学, 肿瘤研究所分子肿瘤学国家重点实验室. liuzh@pubem.cicams.ac.cnem.cicams.ac.cn
电话: 010-67723789 传真: 010-67715058
收稿日期: 2004-11-29
修回日期: 2005-02-01
接受日期: 2005-02-26
在线出版日期: 2005-04-01

DNA结合和分化抑制剂(inhibitor of DNA binding and differentiation, Id)是螺旋-环-螺旋(helix-loop-helix, HLH)转录因子亚家族的一个成员, 4个Id成员与碱性螺旋-环-螺旋(basic helix-loop-helix, bHLH)蛋白形成二聚体, 但缺乏碱性DNA结合结构域, 因此, Id-bHLH异源二聚体不能结合DNA, 故Id蛋白是bHLH转录因子的显性负调节子. Id蛋白也能与非HLH蛋白相互作用, 如Rb、Ets、同源盒家族转录因子Pax、小鼠Id相关蛋白1(MIDA-1), 并抑制其活性. 现已证实Id在肿瘤细胞中通常过表达, 并且与肿瘤细胞增生、分化、凋亡、侵袭等密切相关.

关键词: 无
引文著录: 于新凤, 刘芝华. Id蛋白与肿瘤关系的研究进展. 世界华人消化杂志 2005; 13(7): 880-883
N/A
N/A
Correspondence to: N/A
Received: November 29, 2004
Revised: February 1, 2005
Accepted: February 26, 2005
Published online: April 1, 2005

N/A

Key Words: N/A
0 引言

螺旋-环-螺旋(helix-loop-helix, HLH)转录因子是调节细胞生长和分化的重要因子, 大多数HLH蛋白属于碱性HLH(bHLH)家族成员, 包括高度保守的HLH结构域和碱性DNA结合区. HLH结构域使这些蛋白形成特定的同源或异源二聚体, 从而获得转录活性. DNA结合区通过与E盒序列结合发挥转录激活或抑制作用. 碱性DNA结合区缺失的bHLH蛋白称为Id蛋白, Id蛋白主要与bHLH形成二聚体, 这些Id-bHLH异源二聚体不能结合DNA, 因此Id蛋白是bHLH蛋白的显性负调节子. 大多数bHLH蛋白正向调节细胞分化, 因此Id蛋白被认为是分化和DNA结合的抑制剂. 目前在哺乳动物已经发现了4种Id蛋白, 分别定位于人类染色体20q11(Id-1), 2p25(Id-2), 1p36.1(Id-3)和 6p21-22(Id-4)[1]. 这些蛋白均有高度保守的HLH结构域, 分子质量相近, 约13-20 ku. Id基因在很多未分化的细胞中表达, 在终末分化的细胞中表达水平降低. 在未分化的人二倍体成纤维细胞中, Id1和Id2在血清刺激后表现为双相表达, 表达峰在刺激后2-3 h和12 h, 这两个峰分别和细胞周期G1早期和G1-S期相对应[2], 表明Id蛋白参与细胞周期调控. 最近发现, Id蛋白调节肿瘤细胞增生、分化、侵袭等, 并与肿瘤进展和不良预后有关.

1 Id蛋白简介
1.1 Id蛋白的结构和功能

目前从酵母到人的生物体中已发现200多个HLH转录因子, HLH蛋白调节基因表达, 调控细胞周期, 决定细胞分化[3-4]. 如图1所示, 高度保守的HLH区包括两个两性α螺旋, 每个有15-20个氨基酸残基, 这两个α螺旋被可变长度和序列的中间环分隔开. HLH结构域主要介导同源或异源二聚化, 有利于DNA结合和转录调节. 几乎所有的HLH蛋白都有与HLH结构域相邻的碱性区, 有利于结合到含"E盒"的DNA序列CANNTG, 调节很多组织和细胞终末分化基因的转录. 一些HLH蛋白也结合到相关的"N盒"DNA序列CACNAG[4]. 缺少碱性DNA结合区的bHLH蛋白称为Id蛋白, Id-bHLH异源二聚体不能结合DNA, 因此Id蛋白是bHLH蛋白的显性负调节子.

图1
图1 bHLH和Id HLH蛋白的结构.

Id蛋白除了与bHLH蛋白相互作用外, 还与非bHLH蛋白相互作用. 如Id2和Id4与pRb肿瘤抑制蛋白及其相关的袋形蛋白(pocket protein)p107和p130相互作用, 参与细胞周期调节[5-6]. Id1、Id2、Id3与含ETS结构域的三重复合因子(ternary complex factor, TCF)相互作用, 抑制与丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)偶联的立即早期基因的诱导[7]. Id1、Id2和Id3蛋白在体外和体内与同源盒家族转录因子(Pax)如Pax-2, Pax-5, Pax-8结合, 抑制Pax介导的B淋巴细胞特异性MB-1启动子的转录激活[8]. 脂肪细胞决定和分化因子1(adipocyte determination- and differentiation-dependent factor 1, ADD1)是bHLH-亮氨酸拉链转录因子家族成员, 与Id2和Id3相互作用调控脂质发生相关基因的表达[9]. 小鼠Id相关蛋白1(mouse ID-associated protein 1, MIDA1)是一种Z-DNA结合蛋白, Id1可增强其序列特异性的DNA结合, 参与细胞生长的正调节[10-11].

对Id基因双敲除小鼠的胚胎致死性研究, 进一步认识了Id基因的多方面功能. 有研究报道, Id基因对小鼠发育是必需的, 由于哺乳动物4个Id成员功能互补和表达分布的交叉, 仅同时有多个不同Id基因缺陷的小鼠是胚胎致死性的. Id1和Id3基因双敲除的小鼠在出生前就死亡, 目前只有对Id1-/-Id3-/-小鼠表型的文献报道. 早期胚胎表现为神经发生异常、血管畸形和血管内皮细胞发育不良[12]. 在成年Id1+/-Id3-/-小鼠, 由于Id1等位基因的存在, 小鼠可存活, 但移植瘤内皮细胞血管发育缺陷, 抑制了肿瘤的生长和转移[13]. Id基因双敲除小鼠的胚胎致死性与单个Id基因缺陷的小鼠表型形成鲜明对比. 仅Id2基因缺陷的小鼠表现出生长迟缓和初生疾病, 雄性Id2-/-小鼠精子发生异常, 存活的Id2-/-小鼠自然杀伤细胞产生缺陷, 免疫功能受损[13]. Id1缺陷的小鼠没有发现细胞功能异常, Id3缺陷小鼠表面正常, 但有微弱的淋巴细胞增生异常, 影响免疫系统的功能. 目前没有关于Id4缺陷小鼠的报道.

1.2 Id蛋白的修饰和降解

蛋白修饰对于调节蛋白功能是重要的, Id蛋白有蛋白激酶A、蛋白激酶C、cdc2激酶、酪氨酸激酶II的磷酸化位点, 除了酪氨酸激酶II位点外, Id1、Id2、Id3蛋白的这些位点在体外可被磷酸化[14]. Id1和Id2蛋白的蛋白激酶A位点磷酸化, 并未影响这些蛋白与bHLH蛋白异源二聚化. Id2、Id3、Id4蛋白的第5个氨基酸位点的丝氨酸残基能被cdc2、cyclin E-cdk2和cyclinA-cdk2磷酸化, 磷酸化的Id2和Id3二聚化亲和力发生改变[15-16].

Id蛋白寿命很短, 半衰期因细胞类型而不同, 大约20-60 min. Id蛋白快速降解可能是通过泛素-蛋白酶体途径. Id1、Id2、Id3蛋白泛素化后被26S蛋白酶体降解, Id4也被泛素化, 但对26S蛋白酶体不敏感. 负责降解Id蛋白的氨基酸序列还不清楚, 但在Id1、Id2、Id4蛋白发现了与A和B型周期蛋白类似的破坏盒共有序列[17].

2 Id蛋白与细胞周期调控

Id蛋白调控细胞周期有两条途径: 第一条途径, Id蛋白负调节周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase, CDK)抑制剂, 抑制周期蛋白和CDK形成复合物或抑制其活性. Id1抑制E2A bHLH调节的CDK抑制剂 P21Cip1/Waf1的表达, 降低P21Cip1/Waf1对cyclinA/E-cdk2活性的抑制, 从而磷酸化pRb, 使pRb与E2F解离, 促进G1-S期进行. 在骨骼肌细胞, P21Cip1/Waf1表达升高与终末分化和细胞周期阻滞有关, 并被MyoD诱导[18-19]. P21Cip1/Waf1启动子区含E盒, E盒是bHLH共有结合位点, 介导MyoD或E蛋白对P21Cip1/Waf1基因的激活[20-21]. Id1蛋白抑制bHLH因子转录激活P21Cip1/Waf1基因, 使cyclin A/E-cdk2活性下降, 细胞进入S期[20]. 在体内, Id1-/-Id3-/-小鼠胎脑成神经细胞过早退出细胞周期, 伴有P16Ink4a和P27Kip1表达增高[12]. 另外, Id2-/-小鼠乳腺上皮细胞在妊娠期停止增生, 同时P21Cip1/Waf1和P27Kip1蛋白表达增高[22]. 因此, Id负调节CDK抑制剂表达, 在细胞周期调控中起重要作用.

第二条途径涉及Id2和Id4与pRb及其相关袋形蛋白P107和P130蛋白直接作用, 降低pRb对E2F转录因子的抑制, 从而促进G1-S期的进行. 在G1期, pRb结合E2F蛋白, 抑制其促进细胞周期进行的作用, 导致G1-S期阻滞. CyclinD-cdk4和cyclin A/E-cdk2磷酸化pRb, 释放E2F因子, 使细胞进入S期[23]. pRb和E2F在G1期相互作用是通过pRb的袋形结构域, Id2通过HLH结构域结合未磷酸化的pRb的袋形结构域, 释放E2F因子, 促进细胞周期进行[5]. 研究表明, Id2是myc的直接靶点, myc基因促进细胞周期的活性高度依赖Id2[24], 因此, Id2可能介导myc调控细胞周期. 另外, Rb家族蛋白P107和P130, 也能被Id2蛋白拮抗. Id4蛋白可能也拮抗Rb家族蛋白, 但Id1和Id3蛋白没有该活性[5].

3 Id蛋白与细胞分化

最早发现Id1抑制分化的作用来源于对肌细胞和造血细胞的研究. Id1在前体细胞中表达高而在分化细胞中表达低, 分化早期Id1过表达降低了小鼠红白血病细胞(murine erythroleukemia cells, MEL)的E盒结合活性[25]. 转染Id1基因的小鼠红白血病细胞通过阻止红细胞特异性基因的表达, 抑制了二甲基亚砜(DMSO)诱导的分化[26]. 另外, 成肌细胞中Id1过表达, Id1通过与E盒相互作用, 抑制了肌细胞分化[27].骨发生蛋白2(bone morphogenetic protein 2, BMP2)是肌细胞分化抑制剂, 可以在转录水平直接与Id1启动子作用, 诱导成肌细胞中Id1基因表达[28], 这表明Id1在细胞分化中起负性调控作用.

正常细胞在终末分化阶段停止增生, 表达组织特异性的标志物和非特异性的细胞周期调控因子如P21Cip1/Waf1和P27Kip1, 细胞阻滞在G1期. 最近Ling et al研究发现转化生长因子β(transforming growth factor-beta, TGFβ)诱导永生化的前列腺上皮细胞HPr-1分化, 表现为细胞形态改变, 生长阻滞, 角蛋白K8和K18表达增加, 同时Id1表达下调[29], 这表明Id1表达下调对起始和维持细胞分化起重要作用. 最近研究表明, Id1在增生旺盛的甲状腺组织中表达上调, 降低Id1mRNA水平可以抑制甲状腺细胞增生, 因此, Id1调节甲状腺组织的生长和分化[30]. 总之, Id1在多种细胞中抑制细胞分化, 从而促进细胞增生和永生化. 与之相反, Id2基因在乳腺上皮细胞分化过程中起正调控作用, Id2基因缺陷的孕鼠乳腺上皮分化不全[31].

4 Id蛋白和细胞凋亡

大多数研究表明Id1在非上皮来源的细胞中促进凋亡, 目前大多数Id1表达上调的肿瘤都是上皮起源的, 因此Id1主要抑制细胞凋亡, 并与细胞类型有关. 如在前列腺癌细胞, Id1基因表达抑制细胞凋亡[32], 当凋亡诱导剂TNFα作用于人前列腺癌细胞LNCaP细胞, 在Id1表达阳性和阴性的细胞均发生程序性细胞死亡, 但Id1表达阴性的细胞比表达阳性的细胞凋亡率高, 而且Bax蛋白、Caspase和聚ADP核糖聚合酶(PARP)也增加, 表明Id1基因表达可以抑制前列腺细胞凋亡. 进一步研究表明这主要是通过Id1转录激活NFκB途径, 从而调节下游细胞间黏附分子-1(ICAM-1)和Bcl-xl蛋白表达实现的.

研究表明, 与Id1不同, Id2诱导细胞凋亡的机制可能与Id2拮抗Rb蛋白的功能有关[5]. 另外, Id2是Myc蛋白的靶蛋白[24], Myc蛋白可以直接诱导细胞凋亡[33-34]. 最近对Id蛋白诱导细胞凋亡的分子机制研究发现, Id2蛋白的N末端区与bHLH蛋白相互作用, 可能激活凋亡途径. Id3的N末端区没有该活性, 而与促凋亡的Bax蛋白有关[35].

5 Id蛋白和肿瘤细胞增生

Id蛋白在许多肿瘤组织中高表达, 与癌组织的过度增生和恶性转化有关. 最近报道在15种人类癌症中均有Id1转录和翻译水平的增高, 而且大多是上皮来源的肿瘤, 如前列腺癌[36], 卵巢癌[26]等, 这表明Id1对维持肿瘤细胞生长是必需的. Id1表达水平还与肿瘤侵袭和不良预后有关, 这在前列腺癌[36]和卵巢癌[37]的研究中得到了证实. 最近已把Id1作为宫颈癌早期不良预后的标志[38]. Id2过表达介导了细胞恶性转化, 促进了成神经细胞瘤的增生[39]. Id2 mRNA在胰腺癌中过表达, 用丁酸钠和TPA诱导胰腺癌细胞分化, Id2 mRNA水平降低, Id2反义核苷酸转染抑制了细胞生长, 表明Id2在胰腺癌发生中有重要作用[40].

如前所述, Id蛋白在正常细胞表达上调, 促进了DNA合成及细胞周期G1-S期进行, 进而促进了正常细胞增生. 干扰细胞周期调节也是Id蛋白调节癌细胞增生的机制. 如Id1诱导的前列腺细胞增生与P16INK4a表达下调有关, Rb蛋白磷酸化水平增加, 而其他的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂P21Cip1/Waf1和P27Kip1在转染Id1的前列腺细胞没有发生改变[41]. 在不表达P16INK4a或P21Cip1/Waf1的癌细胞, Id1蛋白抑制P27Kip1, 而P27Kip1反过来诱导Rb蛋白磷酸化, 刺激细胞周期进展, 这在鼻咽癌的研究中得到了证实. 总之, Id蛋白通过抑制CDK抑制剂, 增加Rb蛋白磷酸化, 从而促进肿瘤细胞增生.

最近研究发现, 激活MAPK信号途径是引起Id1诱导的癌细胞增生的另一机制. 如异位表达Id1的前列腺癌细胞LNCaP中, MAPK信号途径的主要调节子Raf和MEK1/2磷酸化水平增加, 而且MAPK途径下游效应子如早期生长反应基因(early growth response gene-1, Egr-1)在转录和翻译水平也增加. 抑制MEK1/2激酶磷酸化, 可以抑制下游效应子Egr-1的表达. 抑制MEK1/2活性也能抑制Id1诱导的细胞增生, 使细胞生长速度下降. 这些结果表明异位Id1表达导致MAPK信号途径激活, 促进了肿瘤细胞的增生.

6 Id蛋白与肿瘤细胞侵袭

肿瘤侵袭和转移包括几个步骤, 首先癌细胞失去和其他细胞相互作用的能力, 消化周围基底膜, 侵袭到血液中, 随血液到达其他部位后继续增生并形成新生血管, 继而形成转移瘤. Id1在肿瘤进展中起重要作用. 研究表明, 永生化的小鼠乳腺上皮细胞系SCp2外源表达Id1, 导致细胞侵袭性和迁移性增加, 使其通过基底膜的侵袭力大大提高, 这可能与120 ku的基质金属蛋白酶表达增加有关, 但没有发生细胞恶性转化, 表明Id1可能是细胞迁移的正调控因子.

另有研究表明, Id1-/-Id3+/-小鼠由于血管形成不良导致肿瘤异体移植无法存活, Id1和Id3基因双敲除小鼠的肿瘤细胞血管形成缺陷, 这可能是由于依赖于血管内皮生长因子(VEGF)的骨髓来源的上皮细胞无法形成新生的肿瘤血管上皮细胞[12]. 最近研究表明, 一种新生血管形成的内源性抑制剂血栓收缩蛋白(thrombospordin-1, TSP-1), 是Id1调节血管形成的下游效应子. 在Id1-/-小鼠, TSP-1转录增加, 抑制了成纤维细胞生长因子(FGF)和VEGF诱导的血管生成, 并可被TSP-1失活所逆转. 因此Id1抑制TSP-1转录可能在促进血管生成方面起重要作用. 最近微阵列分析发现, 肿瘤上皮细胞Id1基因缺失导致几个促进血管生成的基因包括整合素α6和整合素β4, 基质金属蛋白酶2和成纤维细胞生长因子受体1表达下调, 表明Id1失活可能抑制了上皮细胞血管生成的能力. 因此, Id1蛋白在肿瘤细胞血管形成中起重要作用.

Id1在侵袭方面的作用在乳腺癌中得到了证实. 研究发现Id1在高度侵袭性的乳腺癌细胞系MDA-MB-321和 MDA-MB-435中表达较高, 而在低侵袭性的MCF7和T47D细胞中表达相对较低. 用Id1反义核苷酸技术抑制其表达, 能降低实验动物乳腺癌细胞肺转移的能力. 而且, 反义Id1载体稳定转染的乳腺癌细胞接种到裸鼠后, 其肺转移的能力也降低. 这些结果不仅表明Id1在乳腺癌转移中起重要作用, 而且提示降低Id1表达可以作为治疗乳腺癌转移的策略之一.

7 应用前景

目前发现许多人类肿瘤中Id蛋白表达上调, 其表达水平与肿瘤进展和预后有关, 体外研究表明Id蛋白调节肿瘤细胞增生、分化、凋亡、侵袭和衰老等. Id蛋白家族有相似的表达方式, 其家族成员的相互作用可能对调节肿瘤发生发展至关重要. 目前, Id蛋白与其他蛋白的相互作用机制及调控Id基因表达的上游因子和Id蛋白的下游效应子还不清楚. 现在正致力于Id蛋白在人类肿瘤中的分子机制研究, 这不仅为人类肿瘤的诊断和治疗方法提供新的科学依据, 而且为发展新的抗癌药物提供作用靶点.

编辑: 张海宁

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