修回日期: 2005-01-19
接受日期: 2005-01-21
在线出版日期: 2005-02-15
肝脏作为免疫特惠器官具有独特的免疫系统, 参与机体局部和整体免疫调节, 对于肝细胞癌的发生与演变具有重要作用. 树突状细胞作为机体免疫反应调控的关键细胞, 在肝癌的免疫逃逸中起着非常关键的作用, 深入研究树突状细胞与肝癌的相互作用, 对于阐明肝癌免疫逃逸机制, 探索行之有效的治疗手段具有重要的理论与实践意义.
引文著录: 邱双健. 树突状细胞与肝癌的免疫逃逸. 世界华人消化杂志 2005; 13(4): 429-431
Revised: January 19, 2005
Accepted: January 21, 2005
Published online: February 15, 2005
N/A
- Citation: N/A. N/A. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2005; 13(4): 429-431
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v13/i4/429.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v13.i4.429
肿瘤的归宿取决于肿瘤与宿主的相互作用, 二者的互动关系成为近年肿瘤研究的热点与难点[1-3]. 肿瘤通过分泌各种因子从间质获取血供与营养、逃避宿主免疫攻击. 而宿主微环境则可通过修饰、限制肿瘤的各种生物学特性, 在一定程度上达到控制乃至杀灭肿瘤的目的. 临床与动物研究中发现, 荷瘤宿主体内真正的抗癌反应与体外检测到的免疫反应常常关联较少, 提示对体内肿瘤免疫的调控机制、特别是肿瘤微环境的影响了解甚少[4]. 作为肿瘤微环境研究的重要领域, 免疫微环境的研究日益受到重视. 一个较强的免疫微环境可以有效控制肿瘤, 而处于耐受状态的微环境则对肿瘤生长有促进作用. 肝脏作为免疫特惠器官具有独特的免疫系统, 参与机体局部和整体免疫调节, 对于肝细胞癌(以下简称肝癌)的发生与演变具有重要作用. 深入研究肝脏免疫调节的机制以及如何提高肝癌局部免疫细胞活性、增强对肝癌细胞的特异杀伤能力, 对揭示肝癌的发生与演变机制、提高肝癌疗效具有重要意义.
肝癌患者既存在着系统免疫缺陷, 肿瘤局部也存在抑制抗瘤效应发挥的因素. 系统免疫缺陷主要表现为以下方面: (1)抑制性T细胞增加、辅助性T细胞减少. (2)自然杀伤细胞数量和活性明显下降. (3)白介素-2(IL-2)产生能力低下, 可溶性IL-2受体表达水平明显增高. (4)淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)活性降低. (5)肿瘤坏死因子-a(TNF-α)和白介素-1(IL-1)水平增高, 在肝癌术后复发的患者尤为明显[5]. 复旦大学肝癌研究所曾以结核菌素试验来评价肝癌患者的免疫状态, 发现通常小肝癌患者反应强、大肝癌尤其晚期患者常无反应[6]. 提示肝癌患者通常其机体免疫特别是细胞免疫功能随肿瘤的发展而日趋低下. 近来通过比较肝癌、肝硬化患者和健康志愿者外周血DC的免疫表型和功能, 发现肝癌患者存在明显的DC功能缺陷, 这种功能障碍可能在肝癌的发生、发展与转移中具有重要作用[7-8].
关于肝癌局部免疫状况的研究比较少, 有研究表明肝癌患者肝组织中CD83阳性DC数目明显少于肝硬化患者, 在癌结节中甚至检测不到CD83阳性DC的表达[9]. 通过超声引导经皮肝脏穿刺活检检测病灶局部免疫细胞分布情况, 发现肝癌病灶局部有不同程度免疫细胞浸润, 主要为T淋巴细胞、NK细胞和巨噬细胞, 浸润程度依次为被膜下>癌周组织>癌组织, 提示肝癌组织内免疫活性细胞浸润程度低下[10-11]. 我们对123例肝癌的研究表明癌结节中树突状细胞浸润多者无瘤生存率较高, 提示DC在激活T细胞、诱导免疫反应中的重要性[12].
树突状细胞是功能最强的专职抗原递呈细胞, 广泛分布于外周淋巴组织, 在机体免疫调节中起重要作用, 决定免疫反应的最终走向是激活免疫还是诱导耐受[13-16]. 目前对肝脏DC的研究不多, 其在肝脏免疫功能调节中的作用尚不十分明确. 肝脏DC位于门脉管道和中央静脉周围, 具有较强的吞噬抗原并移行到淋巴组织的能力[17-19]. 肝脏DC是具有不同功能的DC组成的异质体, 具有髓系和淋巴系两类来源且主要以不成熟状态的前体细胞存在, 表达MHC I类和II类分子, 但不表达激活T细胞所需的共刺激分子[19-20]. 肝脏DC对于肝脏免疫反应的调节具有重要意义, 其前体细胞可诱导未受特异抗原刺激的T细胞产生抗原特异的免疫耐受, 而对于T记忆细胞来说, 则是强烈的免疫刺激剂[19,21]. 体外研究表明, 一旦肝脏DC前体细胞受到抗原诱导, 同样可以刺激未受抗原致敏的同种异体T细胞增生[22].
肝脏免疫微环境的一个重要特征就是肝脏中持续存在着细菌抗原成分如脂多糖(LPS)等以及各种肝细胞应答这些抗原而合成的递质成分. 作为门脉血的生理组成成分, LPS对肝脏免疫微环境的影响归纳如下: (1)诱导枯否细胞产生并保持局部一定浓度的IL-10水平、分泌TNF-α、上调前列腺素尤其是PG E2的分泌[23-24]. (2)导致激活T细胞分泌的IFN-γ分泌量减少50%以上[25]. 由于IL-10为Th2细胞因子, 而IFN-γ为Th1细胞因子, Th1细胞因子主要与细胞免疫和肿瘤免疫有关, 激发免疫防御反应, 而Th2细胞因子则与细胞毒活性的抑制有关, 倾向于抑制免疫反应[26]. 因此正常情况下肝脏处于Th2因子为主的免疫微环境中, 这一特点使肝脏常常处于免疫耐受状态. 从理论上讲, 肝脏免疫微环境的这些特点更有利与肝癌的发生与发展, 对肝癌的复发转移起着重要的促进作用.
关于肝癌的免疫逃逸机制目前尚不十分明了, 但涉及免疫反应的多环节、多因素、多过程这一点是肯定的. 与其他恶性肿瘤类似, 包含被动与主动逃逸两方面. 免疫相关的主动逃逸机制主要有: (1)分泌具有免疫抑制功能的因子如IL-10、TGF-β[27-28]; (2)抑制DC的分化和成熟、诱导DC凋亡[29]. (3)通过下调CD95(APO-1/Fas)受体的表达或通过表达CD95配体分子杀死T淋巴细胞, 从而逃避细胞毒T淋巴细胞的杀伤作用[29]. (4)下调IFN-γ受体的表达逃逸宿主的免疫攻击[30]. (4)我们分离培养了26例原发性肝癌之肿瘤浸润淋巴细胞, 经体外扩增后, 大多数为成熟的CD3+ T细胞[31]. 这一结果和其他研究提示肝癌可通过多种机制导致局部抗瘤免疫反应不能有效进行, 使肝癌浸润淋巴细胞常处于无反应状态, 从而产生免疫逃逸[32-34]. 在这些机制中, 与DC有关的内容如下: (1)肝癌患者中升高的甲胎蛋白可以引起DC凋亡、使DC分泌的IL-12与TNF-α明显减少, 从而引起DC功能缺失[35]. (2)肝癌患者中升高的IL-10可以抑制树突状细胞的产生, 引起DC表面HLA-DR、CD80以及CD86等分子表达下降, 从而导致DC功能下降[27]. (3)我们将小鼠肝癌上清夜加入DC培养液中可抑制DC的成熟、T细胞刺激能力亦明显下降, 其机制与肿瘤细胞上清液对核转录因子NF-κB的抑制有关[36]. (4)我们应用自行建立的高、低转移潜能人肝癌细胞系MHCCLM6、MHCC97L, 不转移人肝癌细胞系Hep3B以及正常人肝细胞系Chang liver制备可溶性肿瘤抗原负载DC. 于培养后的第10 d(负载后第3 d)制备细胞全蛋白, 双向电泳对比找寻差异蛋白质点并提取后鉴定, Western blot和免疫组织化学进行验证和定位. 发现21个蛋白质点出现明显改变, 其中已鉴定5个, 初步结果提示肝癌可能通过抑制DC的功能导致免疫逃逸(待发表资料).
随着肝癌治疗的进步, 各种治疗手段如切除、姑息性外科、经肝动脉化疗栓塞治疗、局部治疗以及肝移植等广泛应用于临床. 从理论上讲, 根治性切除由于彻底切除了所有肿瘤组织, 从根本上消除了肝癌对免疫功能的抑制, 机体免疫功能常常可恢复正常, 因此是目前最有望彻底治愈肝癌的有效手段. 其他治疗都不可避免地对机体免疫功能带来多为负面效应的影响. 以肝癌肝移植为例, 由于免疫抑制剂的常规应用, 这些药物多对DC的表型与功能有抑制作用, 从而对体内可能存在的残余肝癌细胞的生长具有促进作用[37-40], 因此在临床实践中必需兼顾肿瘤治疗与尽可能维持机体免疫功能两方面, 才能不至于顾此失彼, 取得好的疗效.
作为机体免疫反应调控的关键细胞, 树突状细胞在肝癌的免疫逃逸中起着非常关键的作用, 深入研究树突状细胞与肝癌的相互作用, 对于阐明肝癌免疫逃逸机制, 探索行之有效的治疗手段具有重要的理论与实践意义.
编辑:张海宁
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