幽门螺杆菌与胃黏膜保护研究进展

摘要

幽门螺杆菌(H. pylori)是一种革兰阴性, S形或弧形弯曲的细菌, 基因序列呈环形, 大小为1 667 867 bp(H. pylori 26 695), 有1 590个开放阅读框(ORFs), 定居于胃上皮细胞表面, 与慢性胃炎、消化性溃疡、胃腺癌等上消化道疾病关系密切.H. pylori产生的毒素(如空泡细胞毒素与细胞毒素相关蛋白)和酶能破坏胃黏膜屏障, 使机体产生炎症和免疫反应, 影响胃酸、胃肠激素的分泌, 引起胃上皮细胞的凋亡.

关键词: 幽门螺杆菌; 胃黏膜保护

N/A

N/A

Correspondence to: N/A

Received: September 20, 2005
Revised: October 1, 2005
Accepted: October 10, 2005
Published online: November 15, 2005

Abstract

N/A

Key Words: N/A

0 引言

1983年澳大利亚皇家佩思医院的病理科医师Warren和实习医师Marshall[1]首次成功分离出幽门螺杆菌(H. pylori), 揭开了人类研究H. pylori与胃肠疾病关系的序幕, 彻底改变了很多胃肠道疾病的理论. 现已明确, H. pylori与慢性胃炎、消化性溃疡、胃腺癌和黏膜相关性淋巴样组织(MALT)淋巴瘤密切相关[2-6].H. pylori呈螺旋形, 有鞭毛、适应性的酶和蛋白, 使它能在胃腔不利的酸性环境中定植和生存. H. pylori产生的毒素和有毒素作用的酶能破坏胃黏膜屏障; H. pylori感染还能使机体产生炎症和免疫反应, 影响胃酸、胃肠激素的分泌, 引起胃上皮细胞的凋亡, 导致一系列疾病的形成.

1 H. pylori的形态结构特征

H. pylori是一种革兰阴性, S形或弧形弯曲的细菌. 电镜下, 菌体的一端可见4-7条带鞘的鞭毛. 分裂时, 则两端均可见鞭毛[7,8]. H. pylori有很强的运动能力, 可以穿透覆盖于胃黏膜上皮细胞的黏液层, 定居于胃上皮细胞表面. 1997年H. pylori 26 695的全基因序列已测序完毕, 基因序列呈环形, 大小为1 667 867 bp, 有1 590个开放阅读框(ORFs), 占到其染色体DNA的91%[9].

2 H. pylori对胃黏膜屏障的损害

在正常的胃黏膜上, 由黏膜上皮分泌的黏液和上皮细胞以及细胞连结组成了胃黏膜屏障. 这种屏障起着防止H+反向弥散的作用. 1998年Goodwin et al[10]提出了"漏屋顶"假说, 比较形象地比喻了H. pylori对胃黏膜屏障损害的后果. 他把胃黏膜屏障比喻为"屋顶", 它能保护其下方的黏膜组织免受胃酸("雨")的损伤, 当黏膜受到H. pylori的损害时(形成"漏屋顶"), 就会造成H+反向弥散(形成"泥水浆"), 导致黏膜的损伤和溃疡形成.H. pylori的毒素和有毒性作用的酶以及H. pylori诱导的黏膜炎症反应均能造成胃黏膜屏障的损伤.

2.1 空泡细胞毒素与细胞毒素相关蛋白

1988年Leunk et al[11]等发现H. pylori肉汤培养基的上清液中含有一种相对分子质量为M_r87 000的细胞毒素, 它能使Hela细胞造成不同程度的空泡变性. 这种毒素称为空泡细胞毒素(vacuolating cytotoxin, VacA). 编码VacA的基因为vacA, vacA基因在所有的H. pylori菌株中均存在, 但仅有50%左右的H. pylori菌株有VacA蛋白的表达. VacA对胃上皮细胞有直接的毒性作用[12], 可造成胃黏膜的损伤和延缓胃上皮的修复. Li et al[13]研究表明VacA诱导的后期细胞胞吞颗粒的聚集与核周重分布是VacA致细胞空泡变性的重要机制, 有利于H. pylori持续地定植于胃黏膜表面. 而Suzuki et al[14]却发现VacA能使胃黏膜凝血酶的产生增加, 而凝血酶在H. pylori相关性上胃肠道疾病中起了积极的保护作用.

Cover et al[15]发现, 在VacA阳性的H. pylori培养液中存在一种相对分子质量为M_r128 000的蛋白质, 这种物质被称为细胞毒素相关蛋白(cytotoxin associating gene protein, CagA). 编码CagA的基因为cagA,它仅存在于60-70%的H. pylori菌株中, 但几乎所有的cagA阳性菌株均可产生CagA蛋白. CagA是一种免疫显性抗原, 可诱导宿主产生抗CagA抗体. 但无论循环抗体或胃黏膜局部抗体, 均不能清除体内H. pylori感染, 表明CagA为非保护性抗原.

Censini et al[16]对CagA阳性的CCUG17874 H. pylori菌株进行DNA分析后, 提出cagA致病岛(pathogenicity island, PAI)的概念. CagA PAI是H. pylori环状基因组中40 kb长的DNA插入序列, 可编码31个推测与毒素及毒素装配和分泌机能相关的蛋白. CagA PAI可分为cagAⅠ区域和cagAⅡ区域, 其中cagAⅠ区域含cagA-cagI, cagL-cagR等开放读框, cagAⅡ区域含cagS, cagT等开放读框. CagA被认为是一新的毒素外排分泌系统, 即cagA致病岛的血清学标志之一[17]. Xiang et al[18]根据其cagA蛋白的有无将大多数H. pylori临床分离菌分为两型,Ⅰ型菌: 有cagA, 表达CagA蛋白, 具有毒素活性; Ⅱ型菌: 无cagA, 不表达CagA蛋白, 无毒素活性. 研究证实cagA基因的存在是产生有活性的空泡毒素(VacA) 所必须的, 并能促进细胞因子IL-8的释放及激活转录因子NF-κB, 加重胃黏膜的组织损伤, 故而目前认为含cagA基因的H. pylori菌株是高毒株[19].

目前研究表明[20-22], CagA能被cagA-PAI编码的Ⅳ型分泌系统转运入宿主细胞, 并在其中被磷酸化; 磷酸化CagA聚集在细菌黏附部位的宿主细胞中, 形成圆柱状结构, 并募集细胞骨架中的肌动纤维等成分, 形成底座结构, 导致宿主细胞出现极度延伸、分散生长等类似于肝细胞生长因子作用的效应. 这些作用可能与CagA⁺菌株致胃癌有关. 不同H. pylori菌株CagA分子内磷酸化位点多少不一致, 其中有些菌株可缺如(J99), 而有些菌株则可因Ⅳ型分泌系统功能缺陷而无法将CagA转运入宿主细胞(26695), 这些因素都可能影响CagA磷酸化和相应功能的发挥. 这可能是CagA⁺菌株感染与疾病关系在各地呈现复杂多样性的原因之一. Bauer et al [23]发现不仅细菌而且宿主细胞的因素共同决定胃黏膜上皮细胞对H. pylori感染的反应, 从而产生不同的临床表现: 胃炎、胃溃疡或胃癌.

2.2 尿素酶

尿素酶产生的氨能降低黏液中黏蛋白的含量, 破坏黏液的离子完整性, 削弱屏障功能, 造成H+反向弥散[24]. 氨还消耗需氧细胞的α-酮戊二酸, 破坏三羧酸循环, 干扰细胞的能量代谢, 造成细胞变性[25]. 有研究显示, 高浓度的氨可导致细胞的空泡变性, 其结果类似于VacA所致的空泡变性[26]. 从细菌表面脱落的尿素酶除了可使细菌逃避宿主的免疫防御机制外, 尿素酶本身还可直接造成宿主的组织损害, 或改变宿主的免疫反应[27].

2.3 黏液酶

胃黏液胶层的主要成分为黏蛋白, 是富含碳水化合物的高分子糖蛋白, 在胃黏液屏障中起重要的作用. 这些黏蛋白可防止胃黏膜受到化学物质(如胃酸), 各种消化酶、食物的机械磨擦和微生物因素的损害. H. pylori能产生一种溶解黏液的酶, 体外研究显示黏液酶使猪胃黏液的黏性和弹性丧失[28]. 胃黏液的降解会促进H+的反向弥散, 造成黏膜损害, 黏液的稠度降低有利于H. pylori的运动, 使H. pylori易于定植. H. pylori感染可抑制黏蛋白的分泌, 机制尚不清楚[29], 可能为

H. pylori的分泌产物直接影响黏蛋白的基因转录, 或影响其mRNA的易位和绞接. 而Al-Marhoon et al [30]检测了H. pylori阳性和阴性胃黏液层的厚度, 发现两者之间的差别无统计学意义.

2.4 脂多糖

层黏连蛋白是维持上皮完整性所需的一种细胞外基质, H. pylori产生的脂多糖(LPS)能抑制宿主层黏连蛋白和嵌有脂质体的层黏连蛋白受体的结合, 造成宿主胃上皮发生渗漏, 导致胃黏膜的损害[31], 抑制程度与LPS的量呈正相关. 此外, H. pylori还可与细胞外基质的Ⅳ型胶原、纤溶酶原和玻璃体结合蛋白等物质作用, 造成上皮下组织的损伤.

2.5 脂酶和磷脂酶A

正常上皮细胞膜由磷脂双分子层构成, 胃黏液中的脂质和磷脂在维持其黏性, 防止H⁺反向弥散, 保持疏水性上起重要作用. H. pylori的脂酶和磷脂酶A可分解细胞膜及黏液中的脂质和磷脂, 破坏细胞膜的完整性和黏液的屏障功能[32]. 磷脂酶A还能促使花生四烯酸的释放, 形成前列腺素和血栓素等炎症介质, 介导炎症反应. 磷脂类物质的降解产物溶血卵磷脂对细胞亦有毒性作用.

3 H. pylori介导炎症和免疫反应

3.1 炎症反应

H. pylori一旦定植于胃黏膜上, 胃上皮细胞就会发生细胞骨架重组和酪氨酸磷酸化, 进而激活核因子NF-κB. NF-κB是一种转录因子, 可使上皮细胞或其他细胞分泌IL-8以及其他趋化因子, 趋化和激活炎症细胞, 使它们从血管内移行至胃上皮处, 导致炎症反应[24,26,33]. 此外, H. pylori感染后中性粒细胞和巨噬细胞释放的炎性介质和细胞因子包括前列腺素、白三烯、血栓素、TNFα和各种IL等, 对胃上皮细胞有直接的细胞毒性作用. 在炎症反应中炎症细胞的迁移可破坏黏膜上皮的紧密连接, 肥大细胞脱颗粒释放的组胺, 前列腺素PGD2和白三烯能扩张血管, 增加血管的通透性, 使胃黏膜产生水肿. 炎症细胞还可产生反应性氧代谢物(ROS), 反应性氮代谢物(RNS), 损害胃黏膜[34].

3.2 免疫反应

H. pylori感染时胃上皮细胞可递呈抗原, 起着"非专业性"APC的作用, 可介导免疫反应[35]. APC是指能捕捉、加工和处理抗原, 并将抗原递呈给抗原特异性淋巴细胞的一类免疫细胞. T淋巴细胞激活后引起两种应答: Th1和Th2应答. Th1细胞参与细胞介导的免疫应答, 分泌IL-2、IFN-γ和TNFβ, 对宿主造成胃上皮的损伤; Th1应答释放的炎性细胞因子可增加Fas抗原的表达, 诱导上皮细胞的凋亡. Th2细胞参与黏膜表面的分泌性免疫应答和过敏反应, 分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等细胞因子, 有利于宿主消除细菌. H. pylori感染时以Th1应答为主, H. pylori的菌株类型, 宿主的遗传因素, 环境因素及胃黏膜上皮表达的淋巴细胞功能抗原(LFA-3)可增强Th1应答[34,36,37]. H. pylori感染可刺激浆细胞产生局部和全身的H. pylori特异性抗体, 参与体液免疫反应, 这种抗体多半为非分泌型IgA, 不能很好地与补体结合清除细菌, 却可造成宿主自身的损伤, 如自身抗体可造成胃上皮的损伤[38].

4 H. pylori影响胃酸、胃肠激素的分泌

4.1 对胃酸分泌的影响

H. pylori感染后胃酸的分泌取决于所致胃炎的类型(是胃体为主还是胃窦为主)以及胃黏膜的萎缩程度. 非萎缩性胃窦为主的胃炎可增加胃酸分泌, 其机制可能是生长抑素分泌减少, 胃泌素水平增加促使胃酸分泌增加. 萎缩性全胃炎(累及胃窦和胃体, 并以胃体为主)可导致胃酸分泌减少, 可能的机制: 胃窦部的黏膜萎缩造成G细胞数量减少, 胃泌素分泌减少; 胃体部黏膜萎缩导致壁细胞的数量减少, 使胃酸分泌减少; 胃体部的炎症损害了壁细胞的功能, 炎症产生的细胞因子可影响胃酸的分泌, 有研究证实H. pylori感染产生的IL-1β可强有力地抑制胃酸分泌. Liu et al [39]报道H. pylori感染使胃黏膜G细胞增多, D细胞减少, 从而影响胃酸的分泌. 多数H. pylori感染者的胃黏膜萎缩很轻, 胃炎以胃窦部较为明显, 但亦影响部分胃体黏膜, 胃酸分泌没有改变[40,41]. Thong-Ngam et al [42]研究发现慢性胃炎中胃黏膜H+/K+-ATP酶的活性与H　pylori的感染状态无关.

4.2 对胃肠激素分泌的影响

4.2.1 促胃液素:H. pylori感染致高促胃液素血症是公认事实, 根除H. pylori则血清促胃液素水平下降至正常范围[43,44]. 促胃液素的生理-病理意义之一, 是胃酸产生和胃酸形成. H. pylori感染出现的高促胃液素血症为细胞素所致, TNF-α及IL-8均可剌激G细胞, 增加促胃液素的释放[45,46]. 此外, H. pylori的脂多糖(LPS)通过抑制SS与胃黏膜上的受体结合, 减少SS在胃黏膜G细胞上的SS-受体结合, 减少SS对G细胞的抑制, 促胃液素分泌增多[47,48].

4.2.2 生长抑素(SS):H. pylori感染时胃窦黏膜、胃液中的SS含量均下降, D细胞数目和SS的mRNA表达也减少; 根除H. pylori后这些指标均恢复, 提示H. pylori抑制SS的释放[49]. 研究表明: H. pylori感染时胃液中TNF-α和IL-8分泌增多[50-52], TNF-α能剂量依赖地增加SS释放, 且此效应可被IL-8所增强[53]. SS对G细胞有抑制作用, SS减少时促胃液素分泌增多, 同时SS在人胃腔中有抑制H. pylori增殖的作用[54,55]. 促胃液素剌激和SS抑制壁细胞释放胃酸, 共同保持胃酸分泌的平衡.

4.2.3 生长因子EGF及TGFα: EGF和TGFα通过同一受体(即EGFr)而起作用. 它们对胃肠道的作用有促进细胞增生、溃疡愈合、抑制胃酸分泌等[56]. H. pylori急性接触体外培养的胃黏膜细胞, 即引起细胞损伤, 并损及细胞的移行和增殖; EGF相关生长因子, 能保护胃黏膜免受损伤, 且使损伤的黏膜愈合. H. pylori抑制EGF与其受体结合, 和抑制EGF剌激的胃细胞增殖, 是溃疡生成和难以愈合的机制[57,58]. 而最近Liu et al[59]报道在H. pylori感染的慢性胃炎患者EGFr明显增高, H. pylori感染可以促进胃黏膜细胞的增殖. Schiemann et al[60]报道根除H. pylori后, 萎缩性胃炎胃黏膜中的TGFα的mRNA表达明显上调. H. pylori感染时胃黏膜的C-myc基因蛋白和EGFr呈过分表达, 可能为胃黏膜上皮过分增殖的分子基础[61,62].

5 H. pylori引起胃上皮细胞的凋亡

H. pylori感染可导致胃上皮细胞的凋亡[63,64]. 有研究显示[65], H. pylori感染者胃黏膜上有平均数为16.8%的上皮细胞发生凋亡, 主要位于胃腺的深部, 而根除感染后凋亡数下降至3. 1%. 无H. pylori感染者仅有2.9%的上皮细胞发生凋亡, 主要位于胃腺的表浅部位. H. pylori感染所致的细胞凋亡机制可能与以下因素有关[66]: (1) H. pylori感染后产生的炎性细胞因子可增加Fas抗原的表达, Fas抗原是一种细胞表面的膜蛋白, 与Fas配体结合后可诱导细胞的凋亡; (2) H. pylori可通过两种通路导致胃上皮细胞凋亡, Caspase-8在Ⅱ型通路中起了非常重要的作用; (3) 炎性细胞因子如TGFα和IFN-γ除了可直接诱导细胞凋亡外, 还可促进上皮细胞表达主要组织相容复合物Ⅱ(MHC-Ⅱ)抗原, 通过Th1应答介导的损伤造成细胞凋亡. TNF相关凋亡诱导因子(TRAIL) 和它的受体、FasL 及H. pylori在诱导胃黏膜上皮细胞凋亡中有着复杂的相互作用[67]; (4) Das et al[68]用蛋白芯片技术发现H. pylori感染后胃黏膜上皮细胞的Annexin II表达升高可能是H. pylori引起胃上皮细胞的凋亡和增生机制之一. 胃上皮细胞的过度凋亡有利于糜烂和溃疡形成, 凋亡时程序错误或凋亡与增生不平衡则可导致肿瘤形成[69]. Hritz et al[70]研究表明长期的PPI治疗并没有显著地增加胃上皮细胞增殖和表皮生长因子受体的表达, 对胃上皮细胞凋亡和p53基因的表达没有影响.

总之, H. pylori感染与胃黏膜保护的研究至今已20 a, 取得了许多可喜的成绩, 但以后的研究道路将更加坎坷; 随着后基因组时代的到来, 分子生物学高通量分析方法的广泛应用, 人类征服H. pylori已为期不远.

备注

电编: 张勇 编辑: 菅鑫妍 审读: 张海宁

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