Wnt信号传导通路与Cadherin/Catenin复合体的关联及其在肿瘤发生中的作用

摘要

多项研究结果已证实Wnt信号传导通路与多种人类肿瘤的发生发展有密切关系. Wnt信号传导通路的关键成分β-链接素同时也可作为Cadherin/Catenin复合体的组分, 在细胞-细胞间黏附和细胞迁徙中起作用. 以β-链接素为中心, Wnt信号传导通路与其他的信号通路相互影响, 形成网络. 本文将重点介绍Wnt信号传导通路与Cadherin/Catenin复合体间相互影响的分子机制, 并对其在肿瘤发生过程中的作用进行综述.

关键词: N/A

N/A

N/A

Correspondence to: N/A

Received: October 15, 2004
Revised: October 21, 2004
Accepted: November 4, 2004
Published online: January 15, 2005

Abstract

N/A

Key Words: N/A

0 引言

近年来, Wnt信号传导通路作为一种既可影响基因表达又可影响细胞迁徙的信号通路, 受到了极大的关注. β-链接素(β-catenin)是该通路中重要的信号传递子, 其在胞质内的稳定、积累及进核是Wnt信号传递的重要步骤. 通过β-catenin与DNA结合蛋白TCF(T cell factor)/LEF(lymphoid enhancer factor)的结合, 在核内共同调控靶基因(如c-myc, c-jun, Fra, cyclin D1等[1])的表达, 从而完成Wnt信号的传递. 此外, β-catenin也是Cadherin/Catenin复合体的重要组分, 与细胞膜上钙依赖性黏附分子E-Cadherin、α-catenin相互作用, 将细胞外黏附分子与胞质内细胞骨架相互联接, 对维持上皮细胞的正常形态结构及细胞间的连接发挥重要作用. 研究结果表明: 肿瘤的发生发展过程中常有异常的Wnt信号通路激活; E-Cadherin表达异常常与肿瘤细胞的低分化、高侵袭性、转移性相关. Wnt信号传导通路与Cadherin/Catenin复合体相互作用, 共同影响肿瘤的发生发展, β-catenin在其中起桥梁作用. 我们将重点讨论Wnt信号传导通路与Cadherin/Catenin复合体之间相互影响的分子机制及其在肿瘤发生中的作用.

1 Wnt信号传导通路与Cadherin/Catenin复合体的关联

1.1 Wnt信号传导通路、Cadherin/Catenin复合体与β-catenin

Wnt信号传导通路是一条十分保守的信号传导通路, 在胚胎的发育过程以及多种肿瘤的发生发展中起作用. 目前认为Wnt信号传导通路的组成包括: 细胞外因子(Wnt)、跨膜受体(Frizzled, Fz)、胞质蛋白(Dsh, β-catenin/APC/Axin复合体等)及核内转录因子(TCF/LEF)等一系列蛋白. Wnt蛋白是一种分泌型糖蛋白, 含一段信号肽及23或24个位置保守的半胱氨酸残基. Wnt蛋白同时结合跨膜受体Fz蛋白和辅助受体低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6(low density lipoprotein receptor related protein5/6, LRP5/6)是Wnt信号通路活化的起始信号. 一旦Wnt蛋白与受体Fz结合, 可使胞质内散乱蛋白(dishevelled, Dsh)与Fz胞内区结合, Dsh被磷酸化激活, 抑制丝/苏氨酸激酶GSK-3β活性, 使得β-catenin不能被磷酸化, 不能被泛素-蛋白酶体系统降解. 不能降解的β-catenin在胞质内大量积累并进入核内, 与TCF/LEF结合, 启动下游靶基因的表达. 无Wnt信号时, 胞质内β-catenin与支架蛋白Axin、APC(adenomatous polyposis coli)和GSK-3β相互作用, 形成复合物. 丝/苏氨酸激酶GSK-3β和酪蛋白激酶Ⅰ(casein kinase Ⅰ, CKⅠ)对β-catenin氨基端双磷酸化, 进而启动泛素系统降解β-catenin. 复合物的形成是这一过程所必须的[2]. β-catenin是Wnt信号传导通路的正向调节因子, 而APC蛋白、GSK-3β以及Axin是负向调节因子.

Cadherin/Catenin复合体是一组与细胞间紧密连接, 维持细胞极性, 保持组织结构完整密切相关的蛋白复合体. Cadherin/Catenin复合体包括Ⅰ型膜蛋白Cadherin(根据分布不同可分为E-Cadherin, N-Cadherin, P-Cadherin三类)和Catenin(包括α-, β-, γ-及P120^ctn).α-catenin基因位于5q21-22, 与黏连斑蛋白(vinculin)有同源性;β-catenin基因位于3p21.3-22, 氨基酸序列中具有重复的Armadillo(犰狳, β-catenin的果蝇同源物)样结构, 并通过这个结构与Cadherin胞内肽段结合;β-catenin基因位于17q21, 与β-catenin属同一个基因家族, 二者有60%以上的氨基酸序列相同, 可能与β-catenin竞争结合Cadherin; P120^ctn基因位于11q11, 是一种新发现的Catenin成员. 上述四者氨基酸序列中都具有相同的磷酸化位点, 易被酪氨酸激酶磷酸化. 在Cadherin/Catenin复合体中, β-catenin和γ-catenin相互竞争与Cadherin胞内段结合; 而α-catenin一端与β-catenin或γ-catenin结合, 另一端与肌动蛋白细胞骨架结合; P120^ctn与E-Cadherin毗邻胞膜的区域结合, 在维持细胞结构的完整性和调节Cadherin/Catenin复合体的功能中起作用[3].

β-catenin是一种多功能胞质蛋白, 含781个氨基酸, 分子量约为92-95 kDa, 并含有不同的蛋白结合功能域. 其结构为: 氨基末端约130个氨基酸, 含数个GSK-3β和CKⅠ的磷酸化位点; 羧基末端约100个氨基酸, 有活化相应靶基因转录的功能; 中间区域约550个氨基酸, 由42个氨基酸的12-14个重复序列的基本肽链单位组成, 形成β-螺旋和连接环结构, 称为Arm区域, 含有与Cadherin、APC蛋白、TCF结合的位点. 这些分子结构的特点决定了β-catenin在Wnt信号传导通路和Cadherin/Catenin复合体中都起重要的作用.

与Cadherin结合的β-catenin同参与Wnt信号传递的β-catenin是相互独立, 互不干涉, 还是可以通用? 早期研究结果表明β-catenin可以在这两种不同通路中通用. 即从细胞膜上脱离的β-catenin仍可进入到胞质, 参与Wnt信号通路的活化. 提示Wnt信号通路和Cadherin/Catenin复合体相互影响, β-catenin在其中起桥梁作用.

1.2 Wnt信号传导通路对Cadherin/Catenin复合体的影响

早期的研究表明, 在非洲爪蟾和果蝇晶胚中使Cadherin表达过量, 将会导致大量β-catenin受限于细胞膜上, 胞质内可用于入核, 参与Wnt信号传导的β-catenin数量下调[4-5]. 然而通过Wnt信号刺激组织培养细胞后, 细胞胞质内β-catenin增加, 其与质膜上Cadherin的结合达到饱和, 细胞-细胞间的黏附作用得到增强[6]. 这些实验提示Cadherin可能有将Wnt信号通路中的β-catenin局限于质膜的作用, 但由于上述实验中Cadherin与β-catenin的水平均受人工操作控制, 该结论的正确与否还有待进一步研究.

Slug/Snail蛋白家族的锌指蛋白是E-Cadherin基因转录的抑制剂[7-8]. 成纤维细胞生长因子受体Ⅰ(fibroblast growth factor receptor, FCF-R)[9]、转化生长因子β(transforming growth factor-β, TGFβ)[10]以及ErbB1/2[11]可以激活Slug/Snail蛋白的表达. Slug/Snail的表达导致细胞-细胞间黏附功能下降, 细胞迁徙增加. 与此同时, E-Cadherin的下调本身或伴随Wnt信号通路的协同作用引起胞质内β-catenin积累增多. 在对组织培养的细胞研究中发现, Slug基因很可能是Wnt信号通路的下游TCF/β-catenin复合体的靶基因, 通过结合E-Cadherin基因启动子区的一段回文序列抑制E-Cadherin基因的转录, 进而下调E-Cadherin的表达[12-25]. 因此, Wnt信号通路可以对E-Cadherin的表达进行调节. 另外, E-Cadherin表达下调不仅降低了细胞-细胞间的黏附作用, 同时伴有β-catenin在胞质内的积累, Wnt信号通路激活的域值随之下调, 扩大/维持Wnt信号通路的活化.

Wnt信号通路中的另一重要成员APC蛋白也在细胞-细胞间黏附中起一定作用. 早期的研究发现, APC可定位于胞质膜突起的顶端, 并与胞内微管束相连[13]. 这种APC蛋白的分布与以整合素为基础的黏附信号复合体活化有关, 在指导细胞的定向移动中起一定作用[14]. APC蛋白同源物E-APC定位于细胞间的黏连连接(adherens junction, AJ), 并同时与Cadherin和β-catenin相连接. E-APC基因突变引起E-APC蛋白缺失, 可引起细胞-细胞间黏附能力下降[15], 胞质内β-catenin水平上升[16].

1.3 Cadherin/Catenin复合体对Wnt信号传导通路的影响

Cadherin/Catenin复合体的结构和功能的完整性依赖于磷酸化的调节. E-Cadherin胞质区内与β-catenin结合位点的丝/苏氨酸磷酸化[17]或β-catenin N-端区域的丝/苏氨酸磷酸化[18]可导致Cadherin/Catenin复合体稳定性的上调. 然而β-catenin的酪氨酸残基磷酸化可引起Cadherin/Catenin复合体的分解, 这对于β-catenin转运入核, 激活Wnt信号通路是重要的. Tyr-142是位于β-catenin上与α-catenin相互结合区域的唯一一个酪氨酸残基, 对稳定该区域的结构起重要作用[19]. 胞质内酪氨酸激酶Fer/Fyn对β-catenin142位酪氨酸残基(Tyr-142)的磷酸化可导致β-catenin与α-catenin结合的中断[19]; 酪氨酸激酶Src或表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGF-R, 是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白)及其同源物ErbB2对β-catenin654位酪氨酸残基(Tyr-654)的磷酸化则引起β-catenin与Cadherin结合的中断[19-20]. 酪氨酸激酶Src/Fer对P120^ctn的磷酸化使得P120^ctn与Cadherin的结合更加紧密, 同时导致Cadherin/Catenin复合体脱离细胞表面[19-21]. 其中的原因可能是P120^ctn磷酸化的同时伴随有β-cateninTyr-654的磷酸化, 具体机制未明[19]. 一些针对组织培养细胞的实验研究显示酪氨酸激酶的活化可促进β-catenin入核. 致癌基因酪氨酸激酶RON受体(RON receptor tyrosine kinase, RTK)或肝细胞生长因子受体(cMET)(具有酪氨酸激酶活性)、胰岛素类生长因子(insulin-like growth factor, IGF)二型受体的活化, 引起β-catenin酪氨酸位点的磷酸化, β-catenin与E-Cadherin解离, 胞质中β-catenin的积累增加, TCF/β-catenin介导的基因转录增多[23-24]. 反之, 酪氨酸蛋白去磷酸酶(protein tyrosine phosphatases, PTPases)的活化, 可增强Cadherin/Catenin稳定性, Cadherin介导的细胞间黏附得到增强.

总之, 酪氨酸激酶的活化可以导致Cadherin介导的细胞-细胞间黏附的缺失, 并且通过直接释放β-catenin入胞质或活化Cadherin的内吞入胞, 使胞质中β-catenin水平升高[19-22]. 通过磷酸化作用从Cadherin/Catenin复合体中释放出的β-catenin不仅在调节Cadherin/Catenin复合体的完整性和功能中起作用, 而且也可入核参与Wnt信号通路信号的传递.

1.4 其他因子对Wnt信号传导通路及Cadherin/Catenin复合体的影响

整合素连接激酶(integrin-linked kinase, ILK)是一种与细胞膜整合素(integrin)胞内区结合、与整合素耦联的激酶(含有丝/苏氨酸蛋白激酶活性). ILK的活化或过度表达, 一方面使E-Cadherin表达量降低, 破坏细胞间的黏连, 一方面降低GSK-3β的活性, 胞质β-catenin不被降解, 保持胞质β-catenin池的稳定, 并促进β-catenin进核, 激活Wnt信号通路[25].

PS1(presenilin 1)是引起阿尔罕默氏病(familial Alzheimer's disease, FAD)的一种重要蛋白质[26]. 目前认为PS1作为一种支架蛋白与β-catenin结合. 其可能通过协助CKI或GSK-3β双磷酸化β-catenin, 促进β-catenin的降解, 从而下调β-catenin的稳定性, 负向调节Wnt信号通路. 无论是否存在Wnt信号的刺激, 若PS1缺乏, 则β-catenin无法阶梯式磷酸化, β-catenin的稳定性上调[27]. 在PS1-/-鼠来源的细胞或组织中, 支架蛋白axin/APC的表达并不能使所有胞质中参与Wnt信号通路的β-catenin降解掉, β-catenin在胞质中稳定存在, 并累积入核[28], 提示PS1并不依赖经典Wnt通路途径调节β-catenin的稳定性. 另外有报道认为在Cadherin结合有P120^ctn的前提下, PS1可直接与E-Cadherin604-615位的氨基酸结合, 稳定β-catenin、β-catenin与E-Cadherin的结合, 增强Cadherin/Catenin复合体与细胞骨架蛋白的联结. PS1缺乏或功能的缺失会引起细胞-细胞间黏附功能的下降, 在大鼠上皮来源肿瘤的形成中起一定的作用[29]. 然而也有报道认为PS1经酶解作用, 使Cadherin从膜-胞质分界处分裂, Cadherin/Catenin复合体分解, 释放出β-catenin, 胞质内游离的β-catenin增多, 细胞-细胞间黏附缺失[30]. 不同的试验结论提示我们还需要对PS1的作用进行更加深入的研究. 但我们可以证实的是PS1不依赖于经典Wnt信号通路调节β-catenin的稳定性, 不仅在Wnt信号通路中而且也在Cadherin/Catenin复合体中起作用.

由上可以看出, 不仅Wnt信号通路、Cadherin/Catenin复合体相互影响, 共同在β-catenin的调节中起作用, 其他的信号通路(如RTK信号通路等)也通过直接或间接的方式影响β-catenin的水平. 多种信号通路的组成成分相互关联、相互影响, 形成网络.

2 Wnt信号通路、Cadherin/Catenin复合体在人类肿瘤发生中的作用

异常的Wnt信号激活和/或细胞-细胞间黏附功能的缺失[31-32]对人类肿瘤的诱导和发展起一定的作用, 其中起关键作用的事件是β-catenin水平失控. 已知的通过抑制β-catenin降解, 进而上调β-catenin的途径包括APC蛋白、β-catenin、GSK-3β、Axin的突变; 一种新发现的可能在上调β-catenin中起作用的PS1的缺失(不依赖经典Wnt信号通路途径)等. APC基因是一种典型的肿瘤抑制基因, 与结肠癌发生的关系极为密切. 在大多数结肠直肠癌中均发现APC基因突变, 他的突变导致APC蛋白"去顶"改变, 使其丧失与β-catenin、Axin相互作用的功能, APC的失活可直接导致β-catenin在核内的积累, 异常激活Wnt信号通路[33]. 在黑色素瘤、无APC基因突变的结肠癌和其他类型的肿瘤如: 肝细胞癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌等[34]肿瘤细胞中可检测到β-catenin(CTNNB1)基因的突变(主要发生在第三外显子). 其氨基端的Ser/Thr磷酸化位点突变可影响其降解过程, 造成β-catenin胞内水平升高, 从而激活Wnt信号通路. 另外在肝细胞癌[35]和存在错配修复缺陷的结肠癌[36]的肿瘤细胞中分别检测到Axin1和Axin2基因的突变. 他们的突变使Axin蛋白失去在复合体中所起到的支架作用, 正常的β-catenin降解过程受阻, β-catenin异常升高, 激活异常的Wnt信号通路.

一些试验研究显示, 过表达Cadherin可以通过其在细胞表面结合β-catenin, 进而减少胞质中的β-catenin而拮抗Wnt信号通路[37]. 反之, Cadherin下调, β-catenin释放入胞质, 使得胞质中β-catenin积累增多. 多种人类恶性上皮细胞肿瘤如: 乳腺癌、家族性胃癌、食管癌、膀胱癌中存在有不同程度的E-Cadherin失活或表达缺失[28,38], 其机制不尽相同. 可能的机制包括: (1)E-Cadherin基因(CDH1)本身的突变(最常见的是框内突变); (2)CDH1启动子区受抑制; (3)CDH1启动子区的高甲基化[38]. E-Cadherin表达下调或缺失与肿瘤的发生、浸润、转移相关. 据报道, 在E-Cadherin缺失的胚胎干细胞中有β-catenin/LEF-1介导的基因转录活性. 当瞬时表达野生型E-Cadherin cDNA后, 转录活性被拮抗[39]. 因此有人认为肿瘤细胞中基因突变的E-Cadherin同突变的APC、Axin等一样, 会引起胞质内β-catenin水平的增高, 功能性激活Wnt信号通路. 然而在对26种乳腺癌细胞株的研究中发现, E-Cadherin的突变并没有组成性地激活Wnt信号通路[33]. 这可能是由于乳腺癌细胞株中存在有正常活性的APC/GSK-3β/Axin复合物, 降解掉了由于E-Cadherin突变, 从细胞膜上释放入胞质的β-catenin. E-Cadherin本身可调节胞质内β-catenin的水平, 而是否有Wnt信号通路的激活还要看可入核、与TCF/LEF结合介导转录的β-catenin水平.

E-Cadherin的表达除了受其基因的突变、启动子区的高甲基化等调节之外, 在人类肝细胞肿瘤(HCC)细胞上还发现有31%是由Snail转录因子调节的[40]. Snail过表达, 抑制E-Cadherin基因的转录, E-Cadherin表达下调, 细胞-细胞间黏附功能缺失, 与手术切除HCC的被膜/肝门静脉转移呈正相关. 另外在乳腺癌细胞株中Snail的另一家族成员Slug在下调E-Cadherin的表达上起作用.

此外, 酪氨酸激酶活化和一些具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体一起下调Cadherin的表达, 释放β-catenin入胞质, β-catenin积累增多, 异常激活Wnt信号通路. 提示酪氨酸激酶活化在肿瘤的发生发展及转移中起一定作用.

总之, 信号传导通路的研究是整个生命科学研究前沿领域最活跃的热点之一. 其中Wnt信号传导通路又是研究中的重点. Wnt信号传导通路不仅与Cadherin/Catenin复合体相互作用、相互影响, 而且也涉及到其他信号传导通路中的组分, 形成网络, 这个网络的中心是β-catenin. 因此Wnt信号通路与哪些信号传导通路相互作用、相互沟通, 其分子机制如何, 是需要进一步研究的重要问题.

恶性肿瘤发生是一个多因素作用、多基因参与, 经过多个阶段才最终形成的极其复杂的生物学现象. 肿瘤细胞中以Wnt信号通路、Cadherin/Catenin复合体以及其他信号通路形成的网络中, 关键事件是β-catenin在胞质内降解/积累调节失控. 网络中有癌基因, 也有抑癌基因, 他们通过遗传或非遗传途径在多种人类常见恶性肿瘤发生和发展过程中起重要作用. 研究这些基因在肿瘤细胞中的特征性改变, 可以为肿瘤的早期诊断以及预防提供良好的分子标记. 对于肿瘤组织中高甲基化(可引起E-Cadherin的缺失)、高磷酸化(可降低Cadherin/Catenin复合体的稳定性, β-catenin释放增多)等情况, 可针对性的进行干预, 以期逆转.

因此, 进一步对Wnt信号通路以及其以β-catenin为中心涉及到的网络的研究, 将极大的促进对肿瘤生物学特性的了解和认识.

备注

编辑: 张海宁

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