文献综述 Open Access
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世界华人消化杂志. 2005-01-15; 13(2): 246-249
在线出版日期: 2005-01-15. doi: 10.11569/wcjd.v13.i2.246
幽门螺杆菌cagA基因与胃上皮细胞凋亡、增生的关系
刘晓君, 杜雅菊, 沈滨
刘晓君, 杜雅菊, 哈尔滨医科大学第二临床医院消化内科 黑龙江省哈尔滨市 150086
沈滨, 哈尔滨医科大学第二临床医院普外二科 黑龙江省哈尔滨市 150086
通讯作者: 刘晓君, 150086, 黑龙江省哈尔滨市, 哈尔滨医科大学第二临床医院消化内科.
电话: 0451-86605143
收稿日期: 2004-11-09
修回日期: 2004-11-21
接受日期: 2004-11-29
在线出版日期: 2005-01-15

幽门螺杆菌(H. pylori)是人类胃癌的I类致癌原. H. pylori分为cagA阳性菌株与cagA阴性菌株. 近年来的研究指出, cagA阳性菌株感染具有更强毒力和危险性. cagA阳性菌株与癌前病变及胃癌的关系更为密切. 从细胞动力学角度探讨H. pylori感染和胃癌的关系已成为研究的热点之一. H. pylori cagA感染与胃黏膜上皮细胞增生和凋亡关系的研究, 为探讨H. pylori损伤胃黏膜机制以及与胃癌发生的关系提供了新的思路.

关键词: N/A
引文著录: 刘晓君, 杜雅菊, 沈滨. 幽门螺杆菌cagA基因与胃上皮细胞凋亡、增生的关系. 世界华人消化杂志 2005; 13(2): 246-249
N/A
N/A
Correspondence to: N/A
Received: November 9, 2004
Revised: November 21, 2004
Accepted: November 29, 2004
Published online: January 15, 2005

N/A

Key Words: N/A
0 引言

胃癌的发生是一个多因素、多阶段、多基因变异的病理过程[1]. 在慢性胃炎-肠上皮化生-异型增生-胃癌的过程中, 各种致癌因子可能单独或协同作用于不同阶段. 在致胃癌的诸多危险因素中, 幽门螺杆菌(H. pylori)被认为是癌发生序列过程中的触发因子. 1994年世界卫生组织属下的国际癌肿研究机构(IARC)宣布H. pylori是人类胃癌的I类(即肯定的)致癌原. H. pylori分为cagA阳性菌株与cagA阴性菌株. 近年来的研究指出, cagA阳性菌株感染具有更强毒力和危险性. cagA阳性菌株与癌前病变及胃癌的关系更为密切[2-5]. 但H. pylori cagA菌株感染究竟如何最终导致胃癌的发生, 目前机制尚不清楚. 我们对胃癌发病机制中cagA阳性菌株与胃黏膜上皮细胞凋亡、增生的关系作一简要综述.

1 细胞毒素相关蛋白(CagA)及其基因(cagA)

1990年Cover et al[6]用免疫印迹法在空泡毒素阳性的H. pylori培养液中发现, 空泡毒素活性往往与H. pylori128 ku蛋白密切相关. 后来Grabtree et al又从空泡毒素阳性的H. pylori培养液中分离出与毒素密切相关的几种多肽, 分子质量在120-140 ku, 鉴于与空泡毒素密切相关而功能又不清楚, 故称之为细胞毒素相关蛋白(CagA). 这些蛋白质位于细胞表面, 是亲水性免疫显性蛋白, 并非所有H. pylori具有. 1998年Apel et al[7]发现, 约60%-80% H. pylori感染患者血液中有针对H. pylori120 ku表现蛋白的抗体出现. 在感染了cagA菌株患者的血清和局部黏液中均可检测到特殊的IgG和IgA抗体. 编码此蛋白的基因(cytotoxin associated gene, cagA)现已被克隆并测出其核苷酸序列[8-9]. 此基因特点是: (1)在H. pylori的基因组中是单拷贝的, 目前尚未发现其同源序列存在. (2)此基因5'端相对保守, 而3'端相对多变. (3)此基因并不存在所有的H. pylori菌株中, 约60%的H. pylori含有此基因. 无此基因的H. pylori未分离到120-140 ku蛋白, 可排除由于转录、翻译原因造成的蛋白缺失, 基因及产物是一对一的关系, 与空泡细胞毒素(VacA)不同. (4)存在数个碱基重复序列. (5)此基因片段5'端相不同H. pylori菌株的cagA基因存在某些差异. 如Tummurm et al克隆的cagA基因为4821个核苷酸, 开放阅读框(ORF)编码1181个氨基酸, 分子质量为130 ku的蛋白质; 而Covacci et al用计算机序列分析cagA基因为5925个核苷酸, 开放阅读框编码1147个氨基酸, 分子质量为128 ku的蛋白质. 由此可知, CagA蛋白的显著特点为分子大小不同, 其根本原因在于cagA基因的差异, 其内在重复序列是产生cagA基因多样性的原因之一. 另外, 从死亡细胞DNA中发现H. pylori基因在自然状态下不断发生重排, 而且通过同源基因的重组使每个基因都在不断变化, 更增加了cagA基因的多样性.

至于CagA的功能, 目前尚不清楚. 现在只是一个假说水平. 由于CagA和VacA在临床上密切相关, 有人便推测CagA可能对于空泡毒素的转录及转录后折叠、胞外运输、甚至毒素正常功能的发挥必不可少, 或认为CagA就是空泡毒素的标记物; 也有人认为CagA的存在更适于H. pylori定居在十二指肠黏膜上, 因为十二指肠溃疡的黏膜上存在能与CagA起反应的IgA抗体. 并发现机体对CagA局部免疫反应明显与黏膜多核细胞浸润和表皮退变性密切相关, 因此认为他能提高胃黏膜炎症反应程度. 最近Husson et al提出CagA可作为胃黏膜炎症反应标记物. 而Grabtree et al已证明拥有cagA基因的菌株可增加胃黏膜细胞IL-8的分泌, 而IL-8正是炎症反应的前提物质.

2 cagA基因与细胞增生

肿瘤细胞增生活跃, 处于增生状态, 特别是S期(即DNA合成期)细胞数增多, 需要合成大量核苷酸以满足细胞迅速增长的物质需要, 易于导致DNA的损伤以及修复的失败, 使具有恶性潜能的细胞易于向恶性转化. 细胞增生核抗原(PCNA)存在于细胞核内, 是DNA合成酶的辅助蛋白, 在DNA合成中起重要作用, 因此PCNA可作为一项评估细胞增生状态的指标. 已有研究表明, 胃上皮细胞增生是胃癌发生中的早期异常改变之一, 浅表性胃炎、肠化生的胃黏膜以及胃癌远端的上皮细胞其增生指数均显著高于正常对照组[10]. 从慢性浅表性胃炎至萎缩性胃炎、肠化生、异型增生、胃癌的演变过程中, 胃黏膜上皮细胞的增生程度逐渐增加, 而细胞增生是胃癌发生的危险指标之一. 有资料表明cagA阳性菌株刺激胃黏膜上皮细胞增生的能力强于cagA阴性菌株. 张霞et al[11]选取50例H. pylori阳性者(其中消化性溃疡27例, 慢性胃炎23例)进行研究, 得出结论: cagA阳性H. pylori感染组增生指数(PI)为18.14±9.19, 显著高于cagA阴性H. pylori感染(11.69±9.28, P<0.05); 施伟泓et al[12]应用PCR技术对H. pylori进行基因分型, 研究结果显示cagA阳性菌株较cagA阴性菌株具有更强的促增生作用, 并发现H. pylori阴性病例的增生细胞主要分布于胃小凹底部和黏膜中下部腺体中, H. pylori阳性者于整个胃小凹包括小凹的顶部亦可见到增生细胞, cagA阳性菌株感染者更明显. 此项研究表明H. pylori cagA阳性菌株感染与总上皮细胞数和胃小凹顶部增生的细胞数有关. 这很有意义, 因为有研究指出管腔表面附近增生的细胞比胃腺深部增生的细胞对致癌因子更敏感; 国外亦有类似报道, Bark et al[13]发现: cagA可不依赖VacA, 促进DNA合成酶的活性, 从而促进细胞增生, 增加胃癌发生的危险性.

cagA阳性菌株促进胃黏膜上皮细胞过度增生的详细机制尚不清楚, 可能与下列因素有关: (1)炎症递质, 如IL-8的高表达. 许多研究发现感染H. pylori cagA的胃癌组织中, IL-8的表达水平(平均阳性细胞数为64.27%)明显高于未感染的胃癌组织(平均阳性细胞数为39.86%)[14]提示cagA菌株的感染可上调胃癌组织中IL-8的表达[15]. 近年来研究证实, IL-8主要作为自分泌生长因子促进肿瘤细胞增生, 诱导肿瘤细胞移动, 以及作为肿瘤血管发生因子促进肿瘤组织中新生血管的形成, 从而可促进肿瘤的发展与转移. (2)胃癌组织中H. pylori cagA菌株感染能上调还氧化酶-2(COX-2)的表达[16]. 近年研究发现COX-2与细胞增生、肿瘤发生密切相关[17]. (3)还有文献报道H. pylori cagA阳性菌株更强的促细胞增生作用可能与picB(细胞因子诱导启动子)基因及NF-κB(核转录因子κB)的参与有关[18]. (4)抗H. pylori cagA IgG血清对胃癌细胞的增生作用. 甘涛et al[19]通过实验证实cagA致病岛可以通过抗H. pylori cag IgG产生"免疫损伤"而促进癌细胞增生. (5)最近研究发现, cagA可进入宿主细胞并在胃上皮内被磷酸化, 这为阐明cagA的作用机制提供了新的原动力[20]. 在上皮细胞内, cagA的酪氨酸残基被磷酸化, 并与真核生物的信号传递系统和细胞重塑相连而引起细胞的增生, 这提示H. pylori cagA可能与胃黏膜上皮细胞的增生及胃癌的发生相关. 但CagA进入宿主细胞需依赖有功能的cagA基因, 并需要包括毒力基因B4、B7、B10、B11和D4在内的Ⅳ型分泌装置毒力基因的协同作用. 已有胃癌发生与cagA阳性率一致的报道, 但迄今尚无H. pylori cagA阳性菌株直接致癌的证据.

3 细胞凋亡
3.1 细胞凋亡的概念

细胞凋亡(apoptosis)亦称程序性细胞死亡(programmed cell death, PCD), 是多细胞有机体为调控机体发育, 维护内环境稳定, 由基因控制的细胞主动死亡过程. 细胞凋亡作为一种不同于坏死的特殊形态的细胞死亡类型, 广泛存在于生理及病理过程中. 凋亡对细胞有丝分裂起互补但相反的作用, 他对维持组织内环境的稳定、细胞群动力学平衡、胚胎发育及成人组织、器官、机体的各种生理功能和病理反应是必不可少的.

3.2 细胞凋亡的形态学特征

细胞凋亡的早期形态学改变是核染色质浓聚、固缩, 聚集在核膜周边, 然后是胞质浓缩、胞膜起泡, 继而细胞核裂解成若干碎片, 细胞膜将胞质和染色质断片包裹, 胞质内形成多个膜结构尚完整的"小泡"及"凋亡小体"(apoptotic body)[21]. 上述形态学特征是识别凋亡细胞的重要依据.

3.3 细胞凋亡的生化学特征

(1)钙离子和蛋白激酶改变. 细胞内Ca2+的堆积和重新分布, 细胞核内Ca2+的增多, 激活核酸内切酶的活性, 蛋白激酶C在不同细胞类别和不同周期活性表现不一[22]. (2)核酸内切酶激活把DNA内切成180碱基对倍数的核苷酸片段, 呈梯状电泳现象. (3)组织谷氨酰胺转移酶的积累并激活. (4)细胞骨架的变化. (5)细胞表面糖链、植物血凝素与玻连蛋白受体增加, 磷脂酰丝氨酸的外露改变细胞表面的生化特性. 综上, 细胞凋亡可通过形态学观察、DNA降解片段的分析、流式细胞术(FCM)、原位末端标记技术、内切核酸酶活力的分析等方法来检测[23].

3.4 细胞凋亡的常见诱导因素

目前认为, PCD的发生可由两类因子来调节, 一类为抑制因子, (1)生理性抑制因子, 如bcl-2原癌基因、突变型p53、各种生长因子或细胞因子、细胞外基因、雌、雄激素. (2)病毒基因, 如腺病毒、牛豆病毒crmA及单纯疱疹病毒等. (3)其他, 线虫C. elegans的ced-9基因、半光氨酸蛋白酶抑制剂等. 另一类为诱导因子, (1)生理性诱导因子, TNF及其家族中Fas配体(FasL)、转换生长因子β(TGF-β、神经递质、钙离子、糖皮质激素等. (2)与损伤相关的因子, 热休克蛋白、原癌基因、抑癌基因、氧化剂、自由基、缺血、缺氧等. (3)与治疗相关的因子, 化疗放疗、生物治疗、中药治疗等. (4)其他, 某些细胞毒性物质如乙醇、氧化砷等.

4 cagA基因与细胞凋亡

近年来人们认识到胃癌发生过程中细胞凋亡的重要性, 细胞凋亡的异常与肿瘤的发生及其生物学特性有着密切的关系. 有报道细胞凋亡与H. pylori感染有关, 其证据主要来自于H. pylori感染个体研究及体外H. pylori与胃黏膜上皮细胞共育的结果. 其中H. pylori感染所致的炎症反应及释放的炎症递质是导致凋亡的主要原因[24]. 有研究发现H. pylori cagA阳性菌株感染引起的胃黏膜上皮细胞凋亡较H. pylori cagA阴性菌株更严重[25]. 有实验显示, 胃癌组织cagA阳性株感染, 其分子生物学的某些改变比cagA阴性株明显, 如胃癌cagA阳性株感染病例p53、bcl-2的阳性率均显著高于cagA阴性者[26-29](P<0.01). p53基因是抑癌基因, 可使细胞分裂停滞于G1期, 并诱导细胞发生凋亡; bcl-2作为抑制细胞凋亡的基因能使细胞存活, 延长细胞的寿命. 因此推测cagA阳性株感染可能导致p53基因突变或bcl-2异常表达, 影响细胞凋亡, 从而促进胃癌的发生[30]. 但也有报道cagA阳性株凋亡增加并不比cagA阴性株明显[31], 甚至有研究表明在胃黏膜异型增生阶段, H. pylori感染会导致细胞凋亡能力的下降[32], 其原因有待于进一步研究. 国内学者陈孝et al[33]通过实验发现H. pylori及其cagA阳性株感染对凋亡影响不大.

5 细胞增生与凋亡和胃癌的关系

正常胃黏膜的结构与功能依赖于黏膜上皮细胞增生和凋亡之间的动态平衡. 二者失衡就可能引起病变. 有研究结果显示, 细胞凋亡是胃上皮细胞对H. pylori感染的初始反应. 为了保持胃黏膜细胞总量, 过量的细胞凋亡会诱发代偿性细胞增生, 由于增生细胞的基因组具有不稳定性, 细胞增生加快的同时, 也增加了DNA损伤和产生非整倍体的危险性. 且有丝分裂期细胞较静止期细胞更容易受致癌物质的损伤而发生癌变. 若损伤的DNA得不到及时修复又不能启动凋亡系统使细胞自动死亡, 就有可能由不典型增生发展为癌肿. 胃黏膜上皮根据其细胞增生情况, 可分为增生部, 又称干细胞区, 位于胃腺颈部, 非增生部位于胃腺的顶部与底部. 根据Knipp et al[34]的研究, 正常胃黏膜上皮的凋亡多发生于胃腺的非增生部, 即胃腺的顶部与底部, 胃腺颈部新增生的细胞不断向胃腺的顶部与底部推进, 并逐渐成熟、衰老, 最终凋亡而脱入腺腔, 被吞噬细胞吞噬. Imatani et al[35]观察了15例胃癌手术标本的非癌变部位, 发现正常胃黏膜, 凋亡细胞多位于腺体表面, 增生活跃细胞多位于胃腺颈部, 符合胃黏膜上皮细胞的生长规律, 而不完全肠化生的胃腺, 增生细胞与凋亡细胞均显著增多, 且凋亡细胞多位于胃腺较深部位, 与增生区接近, 通过分子杂交法显示p53的mRNA多分布于凋亡细胞内. 这一研究说明, 在不完全肠化生这一癌前病变中, 胃黏膜上皮细胞的转化是活跃的, 较正常胃黏膜, 其细胞增生与凋亡达到了一个新的水平.

H. pylori cagA阳性菌株与癌前病变相关, 更令人注意到他与胃癌的相关性. 有研究表明, cagA阳性H. pylori感染者发展成萎缩性胃炎及发生胃癌的危险性是cagA阴性菌株感染者的两倍. Parsonnet et al[36]通过对14年前库存血液作H. pylori、CagA抗体的检测及随访, 发现cagA阳性感染者与H. pylori阴性者比, 发生胃癌的危险性明显增高(OR值约为2.2), 且与弥漫型胃癌相关, 由此得出H. pylori cagA阳性菌株是胃癌的危险因子. 我国学者张联et al观察了胃癌高发地区临县cagA阳性株感染状况, 结果显示胃癌高发区成人、儿童及癌症患者cagA阳性株感染率相当高, 表明H. pylori感染, 尤其是cagA阳性株的H. pylori感染与当地胃癌高发有明显的关系[37]. Miehlke et al检测了美、韩、意三国不同患者的cagA阳性率, 发现胃炎、溃疡及胃癌患者的cagA阳性率均达88%以上, 且差异无显著性, 不支持CagA为胃癌的危险因子. Michel et al检测了澳大利亚和中国患者的cagA阳性率, 发现中国cagA阳性率很高, 且与胃癌不相关. Peek et al[31]研究发现H. pylori cagA阳性菌株感染者胃窦部水平细胞的PI较H. pylori cagA阴性及无H. pylori感染者明显增加, 而凋亡指数(AI)则相对较低. 因此, 在没有相应成比例的凋亡增加的情况下, 细胞增生的增加会导致H. pylori cagA阳性菌株携带者发生胃癌的危险性增加. H. pylori cagA阳性菌株更强的促增生作用及相对低的促凋亡作用的详细机制尚不清楚, 有待进一步研究.

总之, 胃黏膜上皮细胞增生与凋亡在胃癌的发生、发展过程中起着不可忽视的作用. H. pylori与胃上皮细胞的增生和凋亡关系密切, 尤其以cagA阳性菌株为甚. 近年来从细胞动力学角度探讨H. pylori感染和胃癌的关系已成为研究的热点之一. H. pylori cagA感染与胃黏膜上皮细胞增生和凋亡关系的研究, 为探讨H. pylori损伤胃黏膜机制以及与胃癌发生的关系提供了新的思路.

编辑: 张海宁

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