文献综述 Open Access
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世界华人消化杂志. 2005-09-15; 13(17): 2122-2124
在线出版日期: 2005-09-15. doi: 10.11569/wcjd.v13.i17.2122
丹参治疗急性胰腺炎的机制
张喜平, 李志军
张喜平, 杭州市第一人民医院普外科 浙江省杭州市 310006
李志军, 浙江中医学院 浙江省杭州市 310053
基金项目: 浙江省中医药卫生科技计划项目, No. 2003C130, No. 2004C142; 杭州市重大科技发展计划项目, No. 2003123B19; 杭州市医药卫生重点项目, No. 2004Z006; 浙江省医药卫生科技计划项目, No. 2003B134; 杭州市科技计划项目, No. 2005224; 杭州市医药卫生科技项目, No. 2003A004.
通讯作者: 张喜平, 310006, 浙江省杭州市第一人民医院普外科. zxp99688@yahoo.com
电话: 0571-87065701
收稿日期: 2005-07-02
修回日期: 2005-07-15
接受日期: 2005-07-28
在线出版日期: 2005-09-15

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是临床常见的急腹症, 死亡率高, 并发症多, 发病机制复杂, 至今仍不明确, 目前中、西医都缺乏十分有效的治疗措施.丹参的价格低廉, 临床应用广泛, 具有活血化瘀, 祛瘀止痛的功效, 在治疗AP方面具有独到之处, 临床疗效明显, 已成为AP治疗过程中的首选药物之一.本文主要阐述丹参治疗AP机制方面的研究进展.

关键词: 丹参; 急性胰腺炎; 机制
引文著录: 张喜平, 李志军. 丹参治疗急性胰腺炎的机制. 世界华人消化杂志 2005; 13(17): 2122-2124
N/A
N/A
Correspondence to: N/A
Received: July 2, 2005
Revised: July 15, 2005
Accepted: July 28, 2005
Published online: September 15, 2005

N/A

Key Words: N/A
0 引言

丹参的有效成分为丹参酮Ⅰ、ⅡA、ⅡB(tanshinoneⅠ、tanshinoneⅡA、tanshinoneⅡB)、异丹参酮Ⅰ、ⅡA(isotanshinoneⅠ、ⅡA).现代药理学研究表明, 丹参具有防止钙超载, 清除氧自由基(oxygen free radical, OFR), 抗炎, 改善微循环等作用, 目前已广泛用于AP的治疗, 且疗效显著[1], 我们就丹参治疗AP的作用机制作一综述.

1 改善微循环障碍

近年研究[2]表明, AP的发生与发展不一定或不完全取决于胰酶的消化, 而与胰腺微循环障碍及炎性介质造成的多脏器损害有关.在AP的发病过程中, 胰腺微循环障碍作为一种持续的损伤机制贯穿于AP的整个发展过程[3].血管活性物质与AP微循环障碍关系密切, 内皮素(ET)和一氧化氮(NO)是一对血管活性物质, 两者的平衡对维持正常的血管张力起着重要的作用.ET是一种强烈的血管收缩剂, 能使胰腺微血管持续痉挛.ET可通过胰腺腺泡内皮素受体, 促进钙离子内流, 损伤胰腺组织细胞, 并且收缩冠脉血管, 影响心肌血供, 减少心输出量, 加重胰腺缺血, 导致胰腺微循环障碍[4,5].而NO则相反, 能扩张血管, 调节局部血流, 抑制血小板聚集及白细胞黏附, 降低血液黏稠度, 改善微循环障碍, 保护胰腺组织细胞[6-10].两者比例失调可导致血管收缩, 毛细血管通透性增加, 引起微循环障碍和引起胰腺细胞损伤.丹参具有活血化瘀、抗凝、抑制血小板黏附、聚集[11]和钙拮抗剂作用[12], 能有效降低细胞聚集指数, 调节血液黏稠度, 改善血液流变性[13-16], 增加毛细血管张力, 减轻毛细血管损伤, 促进纤维蛋白原溶解, 从而改善微循环[17,18].丹参还能明显降低ET水平[19]并升高NO水平[20,21], 提高心肌抗缺氧能力, 增加心肌收缩力, 改善心脏功能, 从而增加胰腺血流量, 改善胰腺缺血情况, 防止AP时微循环障碍的进一步发展[22,23].

２ 清除氧自由基

大量实验研究表明在AP早期由于胰腺细胞受损, 释放大量的OFR[24], OFR同AP的严重程度密切相关[25], 也是胰腺与其他器官损害的重要调节因子[26,27].氧自由基可以破坏多不饱合脂肪酸、蛋白质、黏多糖等重要的生物分子, 并且可促进内源性细胞间黏连分子(ICAM-1)表达, 损伤血管内皮细胞, 使毛细血管通透性升高, 导致微循环障碍.过多的氧自由基还可引发胰腺再灌注损伤, 以及引起胰酶的激活, 加重胰腺腺泡细胞损害, 导致AP时胰腺损伤的一系列恶性循环.实验证明, 氧自由基清除剂可以减少ICAM-1表达和白细胞黏附, 改善AP微循环障碍[28].丹参具有清除氧自由基的作用, 能提高SOD活性, 降低丙二醛(MDA)水平, 从而减少OFR的产生, 保护胰腺血管内皮细胞, 稳定毛细血管通透性, 改善微循环, 稳定细胞膜减少胰酶释放, 减少磷脂酶A的激活, 减轻胰腺病变[29-32].

３ 调节脂质炎症介质的代谢

无论AP的病因如何, 其最终结果是导致局部和全身炎症反应, 这同炎症介质过度生成相关[33].自从1886年Chiara提出"急性胰腺炎自身消化学说"的经典理论以来, 该理论已被人们广泛接受.胰腺自身消化学说认为AP是以胰腺细胞自身损伤为主的炎症性疾病, 异常激活的胰酶在造成胰腺损伤的同时, 激活了胰腺内的炎症介质细胞, 进而引起炎症介质释放.这些炎症介质逸入血循环激活机体其他炎症细胞, 使之形成瀑布效应, 炎症介质的多少决定了AP病情的轻重[34], 并在AP继发多器官衰竭(MOF)中扮演重要角色[35].炎症介质不仅可以损伤血管内皮细胞, 增加毛细血管通透性, 导致微循环障碍, 还可引起其它脏器损害, 导致多器官损害.丹参能调节脂质炎症介质的代谢, 减少TXA2的产生[36,37], 减轻TXA2引起的中性粒细胞活化, OFR释放, 血管内皮细胞损伤和导致的微循环障碍[38,39].丹参还能降低重症AP血中白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子(TNF-α)等炎症介质的水平[40-42].沙建平et al[43]研究证实, 丹参治疗组CD11a/CD18、CD11b/CD18及中性粒细胞和内皮细胞(PMN-EC)黏附率均较生理盐水组显著降低, 表明丹参能通过降低黏附分子表达而抑制PMN-EC黏附, 从而减轻PMN所致的微循环障碍和组织病理损伤[44].

4 阻止钙内流, 防止钙超载

近年来国内外对AP发病机制的研究重点从"胰腺自身消化学说"、"胰腺微循环障碍学说"、"自由基损伤学说"转至"胰腺腺泡细胞钙超载学说"及"细胞因子学说"[45,46].钙超载参与AP的发生与发展, 并且促使大鼠由水肿性胰腺炎向坏死性胰腺炎转变[47].AP早期即有腺泡细胞膜稳定性下降, 钙通道受损, 细胞内Ca2+浓度增高, 激活PLA2,催化膜磷脂生成血栓素(TXA2)、血小板活化因子(PAF), 进而造成胰腺微循环障碍[48-49].其作用机制如下: (1)钙超载可使胰液分泌受阻, 胰蛋白酶在细胞内积聚和胰蛋白酶原过度激活, 引起胰酶自身消化[50,51].(2)Ca2+进入线粒体使含锰的超氧化物歧化酶(SOD)减少, 导致OFR增多[52].细胞内过量的Ca2+同OFR可共同作用, 导致胰腺腺泡细胞能量代谢障碍和超微结构的改变[53].(3)细胞内Ca2+参与AP时腹腔内巨噬细胞过度活化[54], 是细胞因子产生的重要调节因素.近年研究[55]表明, AP发生时Ca2+不仅是TNF-α释放的信使, 也是促使TNF-α在胰外器官发挥致病作用的关键因子.丹参具有钙抗拮剂作用, 能阻止Ca2+内流, 使Ca2+浓度维持在正常生理许可范围内, 由此阻断细胞内钙超载这一引起再灌注及组织细胞损伤的重要环节, 抑制神经递质P物质(substance P, SP)的释放[56], 减少和清除OFR, 保护溶酶体稳定性, 避免消化酶及炎症介质的释放, 改善胰腺微循环障碍, 从而减轻胰腺及其他器官损伤.

5 其他

AP时大量细胞因子、炎症介质释放及血液微循环障碍, 不仅使胰腺自身发生病变, 而且累及肝、肺、肾、肠、胃等器官[57-61], 导致多器官损害[62].丹参所含的丹参素对胰腺坏死组织有较快的清除功能, 有增强巨噬细胞功能的作用, 能促进胰腺细胞的再生, 扩张胰腺血管, 解除血管闭塞和痉挛, 因而有保护胰腺组织的作用, 防止胰腺炎进一步发展, 改善胰腺炎预后[63].丹参还能够减轻AP时肝、肺、肾、肠、胃的病变, 防止多器官功能衰竭[64-70].

总之, 丹参能有效降低AP的死亡率, 减少AP的并发症, 但现在对于丹参治疗AP的临床作用机制研究甚少, 而且在临床上缺乏大规模随机双盲对照试验, 在AP发展的哪个阶段给予丹参才能取得最好的疗效, 丹参同其他药物合用能否取得更好的疗效仍不明确, 有待于进一步研究, 其治疗机制也会更加明确.

编辑: 王谨晖 审读: 张海宁

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