文献综述 Open Access
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世界华人消化杂志. 2005-08-15; 13(15): 1860-1863
在线出版日期: 2005-08-15. doi: 10.11569/wcjd.v13.i15.1860
胃肠道中心房利尿钠肽的研究现状
李春辉, 郭慧淑, 朴莲花, 许文燮
李春辉, 郭慧淑, 朴莲花, 延边大学医学院生理学教研室 吉林省延吉市 133000
许文燮, 上海交通大学医学院, 文选医学楼424室 上海市 200240
基金项目: 国家自然科学基金资助, No. 30160028.
通讯作者: 许文燮, 200240, 上海市, 上海交通大学医学院, 文选医学楼424室.
电话: 021-54747639 传真: 021-62832528
收稿日期: 2005-03-31
修回日期: 2005-04-06
接受日期: 2005-04-09
在线出版日期: 2005-08-15

心房利尿钠肽是由心房肌细胞分泌的一种多肽类激素, 是最早发现的利尿钠肽家族成员之一. 近年来的研究表明, 胃肠道黏膜的内分泌细胞也分泌心房利尿钠肽, 并且胃肠道中心房利尿钠肽通过旁分泌和自分泌的方式作用于心房利尿钠肽受体, 调节胃肠道的水和电解质吸收、胃肠运动及胃肠的分泌. 本文对胃肠道中心房利尿钠肽的研究现状进行了简要的综述.

关键词: N/A

引文著录: 李春辉, 郭慧淑, 朴莲花, 许文燮. 胃肠道中心房利尿钠肽的研究现状. 世界华人消化杂志 2005; 13(15): 1860-1863
N/A
N/A
Correspondence to: N/A
Received: March 31, 2005
Revised: April 6, 2005
Accepted: April 9, 2005
Published online: August 15, 2005

N/A

Key Words: N/A


0 引言

自从1981年de Bold et al[1]发现心房利尿钠肽(atrial natriuretic peptide, ANP)以来, 利尿钠肽家族(natriuretic peptides, NPs)已有六大成员, 即ANP、脑性利尿钠肽(brain natriuretic peptide, BNP)、 C-型利尿钠肽(C-type natriuretic peptide, CNP)、树眼镜蛇性利尿钠肽(dendroaspis natriuretic peptide, DNP)、室性利尿钠肽(ventricular natriuretic peptide, VNP)和珊瑚毒蛇性利尿钠肽(micrurus natriuretic peptide, MNP), 所有的钠尿肽家族成员的共同结构特征是由17个氨基酸组成环行结构, 其中11个氨基酸以二硫键相连, N端和C端氨基酸序列则因NP家族成员及动物种类的不同而异[2]. 以往的研究表明, ANP共有的生理作用是利尿、利钠、舒张血管、降低血压和调节电解质平衡. Vuolteenaho et al[3]首次在大鼠的胃和小肠内发现了ANP的免疫反应物质, 为研究ANP在胃肠道的功能及作用拉开了序幕. 随着研究的深入, Crane et al[4]发现大鼠的肠道内还存在ANP的受体, 这进一步证明了ANP参与胃肠生理功能的调节, 以后相继在大鼠的大肠, 豚鼠的胃、小肠和结肠以及人的胃、空肠、回肠、结肠和直肠等组织提取物中也发现有ANP的免疫反应物质, 并在大鼠的小肠微绒毛、空肠、回肠上皮细胞中发现存在ANP的特殊作用位点(受体)[5-8]. 目前, 国内外学者对ANP的生物学特性, 胃肠道中的ANP的形态学分布及其对胃肠道功能调节的研究日益深入, 现就ANP的生物学特性、胃肠道中ANP的形态学分布及对胃肠道功能调节作用的研究现状综述如下.

1 ANP的生物学特性

ANP是一种多肽类物质, 其结构由17个氨基酸围成一个环行结构, 他有自由氨基的一端即氨基末端(amino terminal)或 N端有6个氨基酸序列, 有自由羧基的一端即羧基末端(carboxyl terminal)或C端有5个氨基酸序列, 并且在不同种属的动物与人之间的ANP也有其相同或不同的基本结构(表1). 现将几种动物与人的ANP的基因结构进行一下对比.

表1 心房利尿钠肽.
动物名称基因结构
SKSSSPCFGGKLDRIGSYSGLGCNSRK-NH2
彩虹鳟鱼SKAVSGCFGARMDRIGTSSGLGCSPKRRS
牛蛙SSDCFGSRIDRIGAQSGMGC-GRRF
青蛙APRSMRRSSDCFGSRIDRIGAQSGMGC-GR-F
SLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY
大鼠SLRRSSCFGGRIDRIGAQSGLGCNSFRY

ANP的mRNA约1 kb, 编码一个126个氨基酸的蛋白前体(Pro-ANP), 人类Pro-ANP分裂释放一个98个氨基酸N末端片段和一个28个氨基酸C末端片段即成熟的ANP, N末端片段具有ANP同样的生物学活性. ANP主要在心房肌中产生, 在胃肠道黏膜中也被检测到有ProANP-(1-30)、ProANP-(1-126)即ANP前激素原的表达, 并且这种表达在胃肠道黏膜的下1/3为多.

2 ANP在胃肠道组织中的存在形式和分布特点

ANP在胃肠道中合成, 并且胃肠道组织中ANP的存在形式与心脏不同, 在胃肠道大多以Pro-ANP-(1-126)的形式存在, 而在心脏中的主要的储存形式是ANP-(4-28)和ANP-(5-28)的形式[9]. ANP基因在胃肠道[10]、脑[11]、肾[12]、性腺[13]、淋巴组织[14]等组织均有表达. 大量的研究证实在正常大鼠的胃肠道组织内存在着心房利尿钠因子(atrial natriuretic factor, ANF)[6], 这就也为胃肠道中存在着ANP提供了证据. Nguyen et al[15]研究表明, ANP基因在大鼠的胃中表达, 并证实ANP前体(Pro-ANP)mRNA在大鼠胃不同水平选择性表达, 这种选择性表达在胃窦和贲门水平超过胃底, 提示胃内ANP的这种选择性表达可能有其特殊的生理机能. 研究还发现, 在人的空肠、回肠、结肠黏膜的EC(enterochromaffin, EC)细胞也含有Pro-ANP(1-126)[16], 这说明在人的空肠、回肠、结肠也可能存在着ANP, 并且这个结论用免疫组织化学和组织原位杂交(tissue in situhybridization)方法得到了进一步的证实: 胃肠道中的ANP是由胃肠道的内分泌细胞合成分泌的. 总之, 胃肠道中的内分泌细胞(特别是EC细胞)在胃中的主要分布在胃底和幽门部黏膜的下1/3, 而在肠道中也主要分布在空肠、回肠、结肠黏膜的下1/3, 由此推断胃肠道中的ANP的合成细胞应在胃肠道黏膜的下1/3, 也就是说ANP在胃肠道组织中主要分布在胃肠道黏膜的下1/3部位.

3 ANP受体在胃肠道内的分布及其作用方式

受体(receptor)是细胞膜上或细胞内能特异识别生物活性分子并与之结合, 进而引起生物学效应的特殊蛋白质, 在细胞信息传递过程中起着极为重要的作用. 目前研究证实, 心房利尿钠肽受体(natriuretic peptide receptor, NPR)有三种, 即NPR-A, NPR-B和NPR-C.Lai et al[17]在大鼠的胃窦黏膜和平滑肌组织中发现有心房利尿钠肽的受体NPR-A的存在. Crane et al[4]研究发现在大鼠的肠道内也存在着NPR-A, 并且后来在家兔的胃肠道内也发现了NPR-A的存在, 主要分布在胃肠道黏膜细胞. NPR-A有与鸟苷酸环化酶结合的位点. ANP通过与NPR-A结合而发挥作用, 并且ANP通过与NPR-C结合而被清除. ANP与靶细胞膜上的NPR-A结合后, 能激活鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase, GC), 后者再催化GTP转变成环一磷酸鸟苷酸(cyclic guanosine monophosphate, cGMP).cGMP能激活cGMP依赖蛋白激酶(cGMP-蛋白激酶, 蛋白激酶G), 从而催化有关蛋白或有关酶类的丝/苏氨酸残基磷酸化产生生物学效应. ANP与NPR-A结合使细胞内的cGMP生成增加而发挥作用. 在大鼠离体实验中发现, ANP有刺激胃窦黏膜产生cGMP的能力[16], Rambotti et al[18]却发现在胃肠道ANP能刺激胃窦黏膜产生cGMP而BNP几乎不能使之产生cGMP, 并发现鸟苷酸环化酶活性在胃和小肠分布要比大肠多, 其中鸟苷酸环化酶A(NPR-A)主要分布在胃. 在胃的GC-A反应产物存在于不同类型的细胞或同一细胞的不同部位, 整个胃肠道NPR-A主要在以下几种细胞被发现: 内分泌和外分泌细胞、成熟和未分化的内皮细胞、平滑肌细胞, 这些部位NPR-A的存在表明ANP在胃肠道内腺体的分泌、细胞的增殖和肌肉的活动过程中起着重要的作用. 在家兔的胃肠道发现, NPR-A主要分布在内皮细胞[19]. 总之, NPR-A广泛存在于胃肠道中, 他通过与ANP结合激活鸟苷酸环化酶, 并催化GTP转变成cGMP来发挥其生物学效应.

4 ANP对胃肠功能的调节作用
4.1 ANP对胃肠运动的调节作用

ANP在中枢水平对胃肠道运动的调节, 主要是通过参与副交感神经对胃肠功能的调节来完成的[20].Chijiiwa et al[21]通过研究也发现, ANP能抑制胃平滑肌收缩反应. ANP对胃肠动力的调节除了受中枢神经系统的支配外, 还发现豚鼠的胃和小肠能合成ANP并通过旁分泌和自分泌形式作用于胃肠道抑制胃肠运动[22]. 禁食大鼠胃局部ANP浓度和他们的基因表达是随时被调整的, 如禁食的大鼠胃ANP基因表达和ANP的基因产物减少, 相反在进食时大鼠胃ANP的基因表达和ANP的基因产物增加. 因此, 有人推测, 在胃肠道中存在着重要的ANP调节因子, 他们受胃肠道伸展和膨胀的刺激影响. 当进食时, 食物的向下推移运动导致小肠和结肠的伸展和膨胀, 可能刺激ANP激素原基因的表达并增加ANP基因产物的释放从而调节胃肠运动. ANP和利尿钠肽家族对胃肠平滑肌运动主要起抑制作用, 而抑制作用机制与激活鸟苷酸环化酶使胞内cGMP增加有关. 最近Itaba et al[23]观察到, ANP通过神经和自分泌途径调节结肠平滑肌运动, 而ANP对结肠平滑肌的舒张作用与膜结合型或颗粒性鸟苷酸环化酶(membrane-bound guanylate cyclase, mGC, 或particulate guanylate cyclase, pGC)使cGMP生成增多有关. 我们实验室近来的研究也已证实, ANP通过NP-pGC-cGMP途径使胞内cGMP增加, 而cGMP激活了钙敏感的外向钾电流使细胞膜超极化, 最终抑制大鼠、豚鼠和人胃平滑肌自发性收缩[24-26]. 因此, ANP对胃肠道的运动起着重要的调节作用.

4.2 ANP对胃肠吸收和分泌的调节作用

ANP通过利尿、利钠来调节胃肠道中水盐平衡, 在胃肠道水盐平衡中起着重要的作用, 同时胃肠道也是ANP的重要作用部位. 研究表明[27-29], ANP对小肠和结肠吸收水、钠、氯等电解质以及小肠黏膜钠-葡萄糖协同转运起抑制作用, 而对小肠上皮细胞分泌氯离子起促进作用. 早在80年代末, Martinez Seeber et al[30]发现大鼠心房提取物抑制小肠对水、钠离子和葡萄糖的吸收, 认为抑制肠道吸收水和溶质的因素可能是ANF, 后来在1991年Matsushita et al[31]在大鼠小肠观察到, ANP抑制水、钠和氯离子的重吸收分别达到61%、43%和42%, 其主要作用部位在空肠而不是回肠, 并且关于ANP抑制胃肠道对钠和氯离子的吸收以及抑制钠-葡萄糖的协同转运的机制, 基本上共认为通过cGMP介导的信号途径实现, 如在猪的结肠ANP抑制结肠黏膜吸收钠离子和氯离子, 同时诱发结肠上皮细胞分泌氯离子, ANP的这种作用可以用cGMP来模拟[32]. Kagawaet al[33]在狗的小肠上, 也观察到ANP抑制小肠黏膜吸收钠和氯离子的作用与cGMP介导的信号途径有关. 小肠黏膜对葡萄糖的吸收方式是钠-葡萄糖的协同转运, ANP通过cGMP信号途径抑制钠-葡萄糖的协同转运[34].ANP促进小肠和结肠分泌氯离子的作用在不同的动物有差异. Hardin et al[35]在Hooded-Lister大鼠和New Zealand白兔中比较观察了ANP对回肠氯离子转运功能, 实验发现1 mmol/L的ANP使大鼠和白兔均产生最大幅度的短环路电流(in short circuit current, Isc), 是一种与氯离子转运有关的电流. 但是, 在大鼠体回肠产生的Isc的幅度比大白兔回肠高两倍, 而且在大白兔回肠产生的Isc快速而短暂. 在两种动物中, ANP发挥作用都依赖细胞外的钙离子, 而神经节阻断剂明显抑制ANP对白兔回肠氯离子转运, 却不影响大鼠回肠氯离子转运, 无论是大鼠还是白兔, ANP使组织中cGMP水平明显增高而对环一磷酸腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)水平却无影响. 以上研究说明, ANP不仅通过肾脏起着利尿、利钠作用, 而且在通过胃肠道抑制钠和氯离子的吸收以及促进氯离子分泌中也起到重要作用. 目前有关ANP对消化液分泌方面的研究报道较少, 有研究发现ANP作用于胃黏膜受体, 通过负反馈系统减少胃酸的分泌, 增加黏液的产生, 从而保护胃黏膜免受胃酸的损伤[35-36]. 由以上研究报道可以得出, ANP对胃肠吸收和分泌有着重要的调节作用.

总之, ANP不仅调节胃肠道对水、电解质的吸收和分泌功能, 也对消化道平滑肌运动及对胃酸的分泌起重要的调节作用. 因此, ANP对消化道功能的调节作用将为临床防治消化道动力障碍性疾病以及胃、十二指肠溃疡性疾病提供理论依据和新的作用靶点.

编辑:张海宁

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