炎症性肠病特殊营养素的补充

摘要

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)与营养关系密切, 一些特殊的营养素如短链脂肪酸、鱼油、谷氨酰胺、益生菌、益生素可以维持肠道适当的免疫应答, 减轻炎症反应, 对炎症性肠病的治疗有一定作用.

关键词: N/A

N/A

N/A

Correspondence to: N/A

Received: May 8, 2005
Revised: May 15, 2005
Accepted: May 25, 2005
Published online: July 15, 2005

Abstract

N/A

Key Words: N/A

0 引言

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)包括溃疡性结肠炎和克罗恩病, 营养与炎症性肠病的发病机制和治疗有极其重要的关系.1990年代以来, 人们发现某些特殊的营养素以特定的方式刺激免疫细胞, 可维持正常的、适度的免疫应答, 调控细胞因子的产生, 从而起到减轻肠道过度的炎症反应, 维持肠黏膜屏障等功能.随着对这些特殊营养素认识的加深, 其与炎症性肠病的关系也日益受到重视.这些特殊营养素包括短链脂肪酸、鱼油、谷氨酰胺、益生菌、益生素等.本文就目前此方面的研究进展作如下综述.

1 短链脂肪酸

短链脂肪酸(short chain fatty acids, SCFA)是肠内主要的营养物质, 指未被吸收的膳食纤维在结肠被细菌发酵的产物, 包括乙酸、丙酸、丁酸等, 其中最主要的是丁酸, 可以供给结肠细胞70%以上代谢能量, 是结肠细胞的主要能量来源.补充SCFA可促进肠黏膜增生, 维护肠黏膜形态.由于口服SCFA被胃和小肠吸收而无法到达结肠, 故一般采用局部灌肠的方法治疗溃疡性结肠炎.

临床上已将SCFA或丁酸局部应用于远端结肠炎的治疗, 结果显示使用后疾病活动指数和炎症的组织学积分明显下降.Breuer et al[1]应用SCFA作灌肠治疗, 在12例溃疡性结肠炎患者中, 10例完成全程治疗, 结果9例症状明显改善, 其疾病活动性指数平均自7.9±0.3分降至1.8±0.6分(P<0.002), 黏膜组织学病理评分也自7.7±0.7分降至2.6±0.7分(P<0.002), 可见增加患者结肠黏膜与能源底物的接触有助于病变的恢复.另一项临床研究[2]发现SCFA灌肠治疗远端结肠炎的疗效和糖皮质激素疗效相当.最近Vernia et al[3]报道局部使用丁酸和5-氨基水杨酸(5-ASA)的疗效优于单独使用5-ASA, 对复发型结肠炎患者的疗效较好.动物实验[4]也表明饮食中增加丁酸可降低结肠炎症, 促进黏膜恢复, 认为可能与抑制HSP70和NF-κB有关.膳食纤维在肠道细菌作用下生成SCFA, 故最近研究[5]让22例静止期溃疡性结肠炎患者每日摄入20 g膳食纤维(即60 g燕麦糠), 结果显示4 wk后大便中丁酸浓度增加36%, 且原有的腹痛和反流症状明显改善.

2 鱼油

鱼油中富含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA), 同属n-3系列不饱和脂肪酸, 有抗炎作用, 其机制可能是降低血栓素A₂、花生四烯酸和白三烯B₄(LTB₄)的性能, 这些物质在炎症性肠病中是增加的, 同时鱼油具有抑制白介素-1、血小板激活因子, 清除自由基、改善细胞膜流动性和抑制血小板聚集的作用.由于鱼油的上述特点, 已有许多学者将鱼油应用于炎症性肠病的治疗.

有多项研究[6]表明口服补充鱼油可缓解溃疡性结肠炎症状、改善组织病变并减少激素使用量, 提示鱼油对溃疡性结肠炎的治疗有一定的有益作用.对鱼油最早的研究是1989年McCall et al[7]让6例溃疡性结肠炎患者每日服用3-4 g EPA(16-24粒鱼油)持续12 wk, 结果显示患者临床和组织学均明显改善.Hawthorne et al[8]报道使用4 g EPA治疗溃疡性结肠炎的大规模实验, 并用橄榄油作对照, 发现使用鱼油可明显减少激素的使用量, 但不能减少复发率.Stenson et al[9]则发现服用鱼油可使体重明显增加, 改善组织学评分, 减少直肠透析液中LTB4合成, 但未发现有减少激素使用的效应.Loeschke et al[10]研究了64例溃疡性结肠炎, 实验组每日服用5.1 g n-3脂肪酸维持2年, 结果显示实验组3 mo后的疾病复发率低于对照组, 但这种状况未延续到2年.Almallah et al[11-12]让9例远端溃疡性结肠炎患者摄入鱼油(EPA 3.2 g, DHA 2.4 g)6 mo, 发现疾病活动指数和组织学评分改善, 还发现患者的自然杀伤细胞(NK)细胞活性较对照下降, 血清 LTB₄、IL-2和可溶性白介素2受体(sIL-2R)下降, 提示鱼油可抑制患者过度的免疫反应.

虽然多数学者认为鱼油可缓解溃疡性结肠炎患者的症状, 甚至减少复发或减少激素的用量, 但鱼油对克罗恩病疗效的报道不一.已有数项研究, 肠溶性鱼油可以减少克罗恩的复发.Belluzzi[13]将78例有高危复发因素的克罗恩病患者随机给予鱼油和安慰剂, 1年后鱼油组和对照组的缓解率分别为59%和26%, 二者有显著性差异.但另一项研究[14]却发现鱼油并不能减少临床复发率.Belluzzi[13]认为上述实验的差异可能在于设计(如患者的入选、对照的选择、鱼油中脂肪酸的配方)的不同, 认为虽然鱼油是否适用所有的炎症性肠病尚无定论, 但在许多时候鱼油仍有显著疗效.

3 谷氨酰胺

谷氨酰胺(Glutamine)是血浆和细胞中含量最丰富的氨基酸, 是肠细胞的主要能量来源, 可以促进肠黏膜细胞增殖, 维护肠黏膜屏障, 是肠道修复最重要的营养物质, 谷氨酰胺同时可以调节免疫功能, 参与机体免疫保护, 无论口服或静脉补充谷氨酰胺都有利于肠道炎症和黏膜损伤结构和功能的改善, 改善肠道免疫功能, 减少细菌易位.

有多项研究[15-18]显示局部使用谷氨酰胺对结肠炎有益, Ameho et al[15]发现服用谷氨酰胺的结肠炎小鼠的结肠IL-8, 肿瘤坏死因子a(TNF-a)浓度下降, 其细菌易位也减少, 且4%浓度的谷氨酰胺优于2%.Gismondo et al[16]发现口服补充谷氨酰胺可升高结肠炎大鼠IL-2和肠道T细胞计数, 认为有局部和全身免疫调节作用.Kaya et al[17]给结肠炎大鼠谷氨酰胺灌肠后认为其局部治疗的作用明显优于其他药物.Kanauchi et al[18]给溃疡性结肠炎患者服用一种富含谷氨酰胺和纤维素的大麦食品后发现患者的临床症状和内镜表现均有明显改善, 而停用后症状再次加重.

溃疡性结肠炎患者行全直肠结肠切除回肠贮袋-肛门吻合术后, 约1/3发生回肠贮袋炎, 如局部使用谷氨酰胺治疗可降低回肠贮袋炎的发展[19].

但谷氨酰胺对克罗恩病的治疗作用似乎不如溃疡性结肠炎.Akobeng et al[20]在一项双盲随机对照的临床研究中发现活动期患者服用含高谷氨酰胺的多聚膳肠内营养组较低谷氨酰胺组并无明显优势, 前者症状活动指数改善情况甚至不如后者.另有学者[21]发现口服补充谷氨酰胺的克罗恩病其肠道通透性并无好转.

4 易生菌

易生菌(Probiotics)是存在于消化道的无致病性菌, 如乳酸杆菌、双歧杆菌、链球菌等, 他们在人体中有酸对抗性, 能降低结肠PH值, 延长代谢活性, 同时产生某些抗菌物质.研究[22-25]发现易生菌不仅可以抑制炎症, 同时可抑制过强的免疫反应, 其对炎症性肠病的作用已逐渐受到重视, 所研究的益生菌包括VSL#3 、非致病性大肠杆菌Nissle1917、双歧杆菌、乳酸杆菌、非致病性酵母菌boulardii I等, 最新又研发出经基因工程技术改造的可产生IL-10或三叶因子的乳酸菌.

宿主肠道细菌环境和局部免疫、肠屏障与溃疡性结肠炎非常相关.已有数项研究[22-25]显示益生菌对溃疡性结肠炎有一定作用, 尤其在维持治疗方面.Gionchetti et al[22]让40例因为溃疡性结肠炎接受回肠贮袋-肛门吻合术的患者服用VSL#3或安慰剂1年, 观察回肠贮袋炎的发病情况后发现实验组只有2例复发, 而对照有8例复发(P<0.05), 且实验组症状积分和生活质量改善优于对照, 认为VSL#3对预防回肠贮袋炎有效.Kruis et al[23]研究了120例急性溃疡性结肠炎患者在缓解期服用12 wk氨基水杨酸或Nissle益生菌的情况后发现二者的复发率无明显差别, 认为益生菌是另一种较好的维持治疗药物.Rembacken et al[24]也有类似结论.最近的研究[25]显示乳酸菌及从中提取的免疫活性DNA片段有重要抗炎作用.基因工程合成的细菌可能会使得益生菌的作用更明显, Steidler et al[26]在2000年一项研究中使用可以产生抗炎因子IL-10的乳酸菌治疗小鼠肠炎, 结果显示有良好治疗作用, 其作用甚至可以和糖皮质激素等传统治疗药物媲美.Vandenbroucke et al[27]用基因工程修饰乳酸球菌, 使之能分泌三叶因子, 发现这种球菌可预防和治疗小鼠急性和慢性结肠炎, 这些都提示随着基因工程的迅速发展, 各种基因修饰的菌对炎症性肠病的治疗很可能有重要意义.

在克罗恩病患者的回肠中发现致病性大肠杆菌, 所以有人[28]研究了非致病性大肠杆菌Nissle 1917[Mutaflor]和肠上皮细胞的黏附情况后发现Nissle 1917和上皮的黏附呈剂量和时间依赖性, 可以抑制致病性大肠杆菌对上皮的黏附和侵袭, 认为Nissle 1917在克罗恩病的预防和治疗中起到了积极有益的作用.Borruel et al[29]把手术切除后的克罗恩病患者的肠黏膜分别和无致病性大肠埃希氏菌等各种细菌培养24 h后发现和几种菌培养的黏膜TNF-α显下降, 同时CD4细胞减少, 认为益生菌可以调节局部炎症细胞因子.

Malin et al[30]研究了服用乳酸菌GG的14例克罗恩病患儿的IgA分泌细胞, 发现其IgA分泌细胞增加, 认为乳酸菌GG可以改善肠黏膜屏障.Gupta et al[31]让４例活动克罗恩病患儿接受6 mo乳酸菌GG肠衣片, 其临床症状在１wk后便明显改善且延续整个实验周期, 4 wk后疾病活动指数下降 73%.Guslandi et al[32]将32例缓解期克罗恩病患者随机分组, 一组5-氨基水杨酸1 g tid, 另一组加酵母菌 boulardii 1 g/d, 观察到后者的临床缓解率更高, 认为酵母菌boulardii可能对克罗恩病的维持治疗有一定疗效.但也有不同意见者, 如Prantera et al[33]让45例切除病变肠段的克罗恩病患者术后服用12 mo的乳酸菌GG后发现实验组和阴性对照组的临床和内镜缓解率无差异.

总之, 多数研究表明补充益生菌既有一定的营养价值, 又可以抑制病变, 很可能成为传统治疗外的一种新的治疗方法, 但同时也有相反结论的报道, 而且存在益生菌的活力、生存时间不能确定以及治疗中何种细菌好、多长疗程合适等问题, 故仍需进行设计严密、科学性强的临床实验以进行正确的评估.

5 益生素

益生素(prebiotics)由Gibson et al于1995年提出的, 指具有选择性刺激结肠中一种或几种特定细菌生长或增强其活性, 从而调节肠道微生物菌群, 对机体产生有益作用又不被消化的食物成分, 包括非淀粉多糖、膳食纤维、菊粉、低聚果糖等.其可以通过增加肠道特殊菌群, 改变肠道微生态, 发挥一定的治疗作用.和炎症性肠病相关的益生素包括乳果糖(lactosucrose)、低聚果糖(oligofructose)、菊粉、麦麸、车前子和出芽大麦食物(germinated barley food-stuff, GBF).其中GBF和炎症性肠病的报道最多, GBF是一种从谷类中加工提取的富含谷氨酰胺和半纤维素的食物, 可被双歧杆菌等细菌转化为乳酸、醋酸和丁酸.从而改善肠道的炎症, 供给肠道特殊营养, 也属于益生素的一种, 同时还有减少腹泻的作用.其机制是[34]通过增加丁酸和胆盐吸收, 抑制NF-κB活性, 减少促炎因子生成, 促进结肠上皮增殖.有研究[34-36]发现GBF可增加盲肠中丁酸和大便中双歧杆菌浓度, 改善结肠炎症, 减少症状积分, 患者每日摄入20-30 g GBF, 4 wk后实验组症状积分明显减少, 故认为GBF是一种新的治疗溃疡性结肠炎的辅助疗法.

总之, 越来越多的证据表明特殊营养素的应用具有较高的临床和科研价值, 此类营养素的补充对炎症性肠病的治疗有深远的意义.虽然尚存在一些不一致的结论, 但大多数结果显示营养素对炎症性肠病有积极的治疗作用, 此方面的基础和临床研究方兴未艾, 前景广阔.

备注

编辑: 王谨晖 审读: 张海宁

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