文献综述 Open Access
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世界华人消化杂志. 2005-07-15; 13(13): 1570-1573
在线出版日期: 2005-07-15. doi: 10.11569/wcjd.v13.i13.1570
溃疡性结肠炎的易感基因
李晶珏, 胡刚正, 林连捷, 郑长青
李晶珏, 胡刚正, 林连捷, 郑长青, 中国医科大学附属第二医院 辽宁省沈阳市 110004
通讯作者: 郑长青, 110004, 辽宁省沈阳市和平区三好街36号, 中国医科大学附属第二医院. zhengchangqing88@163.com
电话: 024-83596682 传真: 024-83956682
收稿日期: 2005-04-15
修回日期: 2005-04-25
接受日期: 2005-05-06
在线出版日期: 2005-07-15

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)的一种, 指原因不明的直肠和结肠慢性非特异性炎症性疾病.其发病涉及环境、感染、免疫及遗传等因素之间的相互作用, 是一种多基因参与的作用于免疫系统和靶器官的疾病.随着分子生物学的不断发展, 近年已有大量关于UC相关基因的报道, 找到了一些可能相关的连锁位点和等位基因, 但尚未发现特异性易感基因.本文将近年来UC易感基因的研究进展作一综述.

关键词: N/A
引文著录: 李晶珏, 胡刚正, 林连捷, 郑长青. 溃疡性结肠炎的易感基因. 世界华人消化杂志 2005; 13(13): 1570-1573
N/A
N/A
Correspondence to: N/A
Received: April 15, 2005
Revised: April 25, 2005
Accepted: May 6, 2005
Published online: July 15, 2005

N/A

Key Words: N/A
0 引言

在西方国家溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)的发病率很高, 有关UC的研究一直十分活跃.我国UC的发病率较西方国家低, 且病情较轻, 但近年报道的UC病例逐渐增多[1], 预计其发病率还将逐年上升.UC已被临床、流行病学、动物模型及分子生物学研究证明是一种多基因遗传病.UC易感基因的确定已成为当今UC研究的热点.

1 UC是一种多因素疾病

UC的发病机制尚不十分清楚, 目前认为是多因素相互作用所致, 包括环境、感染、免疫和遗传等因素.环境: 亚洲、南美等发展中国家UC的发病率较西方发达国家低, 而这些地区的居民移民到西方国家后, 其后裔UC发病率显著上升[2], 移民现象表明环境因素起了微妙而重要的作用.感染: 微生物在UC发病中的作用一直受到重视, 多数学者认为细菌感染可能为其促发因素[3].免疫: 认为UC发病与T细胞亚群平衡失调和受累肠段分泌过量抗体有关[4].遗传: UC的种族聚集、家族聚集现象[5]及双胞胎研究结果[6]均表明UC的发病与遗传有关.

2 UC是一种多基因遗传病

近年来人们在大样本UC家族研究中发现, 很多基因均可能参与UC的发病, 但尚未发现与UC发病特异相关的易感基因.大量关于UC易感基因的报道中, 随样本不同结果不一, 可能与不同种族和不同的人群遗传背景有关.目前认为UC不仅存在多基因缺陷, 而且须在一定环境下才能发病, 有关研究尚在深入进行.目前研究提示, UC易感基因主要位于第3、6、7、12、16、19等号染色体上.

3 连锁位点及相关基因
3.1 16号染色体

16号染色体较短, 共有98 000 kb, 其上有两个连锁位点, 16q12(IBD1)以及位于16p着丝粒周围的IBD8.主要候选基因有NOD2、CD19、IL-4受体(IL-4R)基因等.NOD2已被证实是IBD的易感基因[7], CARD是位于NOD2 N端的Caspase募集区, NOD2/CARD15基因呈高度多态性.R702W、G908R和1 007fs被认为是最重要的独立易感因素[8].大多数研究表明, NOD2/CARD15与克隆氏病(crohn's disease, CD)关系密切, 而与UC无关[9].Forabosco et al[10]研究发现, IBD1中D16S408附近区域的基因与UC发病有关, 并且指出单个等位基因突变使UC患病率增加, 而双等位基因突变可导致重度CD.Gazouli et al[11]研究NOD2/CARD15、TLR4、CD14基因与UC关系时发现TL4或CD14基因与NOD2/CARD15基因突变同时存在可以使UC易感性增加.由此可见NOD2基因与UC相关, 但不如与CD的相关性显著.

3.2 12号染色体

12号染色体的连锁位点在12q13(IBD2), 其主要候选基因有VDR(vitamin D receptor)和NRAMP2(γnaturas resistance associated macrophage protein)基因等.大样本研究[12]发现, IBD2主要与UC连锁(LOD = 3.91).Paavola-Sakki et al[13]用全基因组连锁分析芬兰UC家系发现, 12p13区域与UC的两点NPL值达到2.00, 为UC易感基因的研究提供了新的位点.

3.3 6号染色体

人类主要组织相容性复合体(MHC), 又称HLA, 即人类白细胞抗原, 位于6p13(IBD3), 约4 000 kb, 具有高度多态性, 与UC易感性密切相关, 是人类最早开始研究的UC易感基因.HLA基因包括三类: HLA-I、HLA-II和HLA-III.

3.3.1 HLA-I: HLA-I属于免疫球蛋白超家族, 分布于有核细胞表面, 起识别和递呈内源性抗原肽的作用.主要候选基因包括HLA-A、HLA-B、HLA-C等.有研究[14]发现, 与健康人群以及广泛结肠炎UC患者相比, HLA-B7在局限性UC患者中频率较高(P = 0.03, P = 0.007).而HLA-B*52与HLA-Ⅰ着丝粒区和HLA-Ⅲ端粒区之间的区域连锁不平衡, 可能与UC易感性有关[15].

3.3.2 HLA-II: HLA-II也属于免疫球蛋白超基因家族, 对于T细胞免疫应答及B细胞产生抗体均有重要作用, 与UC的易感性密切相关.此区主要基因包括HLA-DR、HLA-DP和HLA-DQ等.从1995年开始, 人们用分子生物学技术研究HLA-Ⅱ区域UC易感基因[16], 并在研究中发现HLA-Ⅱ与UC易感性的关系主要与DR区多态性有关[17-18].继续对DR区进行深入研究发现HLA-DR2, 尤其是HLA DRB1*1 502与UC重症表型有关[19], HLA-DR15有可能导致UC广泛性结肠炎型[20], HLA DRB1*0103提示需要早期手术治疗[21-22].而HLA DRB1*0301则与UC的轻型发病有关; HLA-DR4为UC的保护因子[19].

3.3.3 HLA-III: HLA-Ⅲ位于HLA-I和HLA-II之间, 约1 000 kb, 含有多个免疫相关基因.其重要候选基因有肿瘤坏死因子(TNF)-α、TNF-β(LT-α)、MHC-I链相关基因(MIC)-A、MIC-B、C2和C4等.Ahmad et al[22]通过对321例UC患者进行15 a随访发现, TNF-α多态性(-1 031T, -863C, -857C, -380G, -308G和-238G)与UC易感性有关, 并可能使局限性UC不易进展为广泛性结肠炎(局部/广泛, 40.9%/25.7%; OR = 2.0).在日本对UC患者的研究中发现, TNF-α(-308A, -238G)在UC患者中频率高于正常人群(P<0.01)[23]; 在墨西哥混血儿的研究中, UC易感性与TNF-α(-308)多态性关系密切(P = 0.00 002), 而与TNF-α(-238)无显著相关性[21].充分说明了UC在不同种族间存在遗传异质性.MIC-A基因多态性也与UC易感性有关.MIC-A分子表达于小肠上皮, 可以特异性识别小肠上皮TCRδγ-T细胞, 在跨膜区具有多态性.MICA-A5可能导致UC的重症表型[14], 而MICA-A6纯合性等位基因与UC的早期发病有关[24].

3.4 5号染色体

5q31(IBD5)区域聚集了一些细胞因子基因, 其候选基因包括IL-3、IL-4、IL-5和IL-13基因等.有研究者[25]认为, IBD5主要与CD有关, 而与UC无关.Giallourakis et al[26]用传递不平衡实验(TDT)研究德国UC患者时发现, IBD5区域与UC易感性有关(P = 0.002).

3.5 19号染色体

19q13作为第6个IBD连锁位点(IBD6), 其主要候选基因包括细胞间黏附因子(ICAM-1)、C3和LTB4H等.ICAM-1基因在UC患者肠黏膜中过度表达, 其多态性与UC易感性有关.Low et al[27]在大样本研究中发现, ICAM-1 G/G241纯合子等位基因与UC病变局限有关.

3.6 7号染色体多药耐药基因

多药耐药(multidrug resistence, mdr-1)位于7q, 编码P170糖蛋白, 在肠上皮中高度表达.mdr-1有C3 435T和G2 677T等多态性.其中3 435 T-T和T-等位基因型在UC患者中的频率均高于正常人群(P = 0.04, P = 0.02), 在广泛型UC患者中尤为明显(P = 0.009), 而在CD和正常人群之间没有区别[28].

3.7 3号染色体

3号染色体上的连锁位点位于3p, 候选基因包括hMLH1、CCR2、CCR5和IL-4RA等.研究表明该位点与UC易感性关联较弱, LOD值均小于2.0[29-31].Bagnoli et al[32]在研究中发现hMLH1 655A/G在UC患者与正常人之间几乎没有区别, 而hMLH1 655G基因型在复发性UC患者中出现的频率却明显高于正常人群(P<0.0 001).这为估计UC患者的预后提供了理论依据.

3.8 细胞因子

3.8.1 IL-1: IL-1β可以上调HLA-II和黏附分子的表达, 还可以通过旁分泌增强Th淋巴细胞活性, 在激发免疫应答中起重要作用.因此, IL-1β、IL-1受体(IL-1R)、IL-1受体拮抗(IL-1RA)基因及IL-1RA/IL-1之间的平衡可能与UC有关.但一些研究表明IL-1β和IL-1RA基因与UC易感性无关[33-34].而IL-1RA基因等位基因2(IL-1RN*2)可以下调IL-1RA蛋白水平和 IL-1RA/IL-1的比例, 从而与UC发病相关[35].

3.8.2 IL-4: IL-4主要在淋巴细胞中表达, 在调节Th淋巴细胞亚群平衡中起重要作用, 因此, 可能与UC易感性相关.IL-4和IL-4受体(IL-4R)基因分别位于IBD5和IBD1.Peng et al[33]研究中国人群中IL-4多态性与UC关系时发现, IL-4-PR2等位基因在UC中分布明显高于正常人群, 而IL-4-PR1等位基因在正常人群中的分布高于UC患者(P<0.05).

3.8.3 IL-18: IL-18主要由小肠上皮细胞产生, 可增强细胞活性, 有明显的肿瘤抑制作用.Aizawa et al[36]研究IL-18与UC关系时发现, IL-18基因 5'末端具有-656G/T, -607C/A, -137G/C, +113T/G, +127C/T等单核苷酸多态.其中+113G与+127T在UC中分布的频率明显高于正常人群.从而提示IL-18基因5'端的单核苷酸多态可能与UC的发病密切相关. 与UC相关基因归纳于表1、表2、表3.

表1 与UC 密切相关的基因.
文献序号基因与UC关系
1212q13(IBD2)有关联
14HLA-B7局限性结肠炎
19HLA-DR2, HLA-DRB1*1 502, HLA-DR15广泛性结肠炎
19HLA-DR4保护因子
21, 22HLA-DRB1*0103广泛性结肠炎, 重型
21, 23TNF-α(-308)升高1, 升高2
21, 23TNF-α(-238)升高1
24MICA-A6早期发病
28mdr-1C3 435T升高, 广泛性尤为明显
1日本人;
2墨西哥人.
表2 与UC关系较弱或尚未证实的基因.
文献序号基因与UC关系
1312P13可能有关联
14MICA-A5重症表型
15HLA-B*52可能有关联
19HLA-DRB1*0301轻型
27ICAM-1升高
29-31染色体3关系较弱
32hMLH1 655G与复发有关
33IL-4-PR1降低1
33IL-4-PR2升高1
35IL-1RN*2可能有关
36IL-18 +113G, +127T升高
1中国人.
表3 仅与CD有关基因.
文献序号基因与UC关系与CD关系
8, 9NOD2/CARD15 R702W, G908R, 1 007fs无关联关系密切
25, 265q31(IBD5)多数无关联, 偶有关联1有关联
1德国人.

总之, 近年来人们对UC易感基因的研究开展得越来越深入, 并取得了不少成果.但是人们对UC发病相关基因不断认识的同时, 也存在一些问题: (1)人们通过研究证实许多基因与UC易感性有关, 但尚未发现特异性UC易感基因; (2)一些基因可能在一定环境作用下影响UC发病, 但尚不清楚这些基因在调控免疫反应、细胞分化中的具体作用以及在UC发病中的具体机制; (3)UC发病涉及诸多基因, 众多基因不是单独发挥作用, 而是作为一个整体对机体进行调节.因此从单个基因的角度研究在UC发病中的作用会受到局限.提示人们今后研究应多考虑多基因联合作用的效应.

随着分子生物学技术的不断进展, 研究手段不断完善, 人们对于UC易感基因的认识也将不断深入.UC易感基因的确定会使人类更清楚地认识UC的发病机制; 从基因角度对UC进行更准确的分型; 对UC发病风险、病情进展、预后情况等预测更加精确, 同时针对这些基因功能开发新的治疗手段.对UC易感基因的研究将为人类认识和战胜UC发挥更大的作用.

编辑: 王谨晖 审读: 张海宁

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