肿瘤患者的免疫状态指标

摘要

观察肿瘤患者的免疫状态, 在分析肿瘤发展情况、判断预后和疗效上有重要意义. 本文通过介绍肿瘤患者全身和局部免疫状态的部分评价指标, 旨在寻找有效的检测方法, 设计合理的免疫治疗方案, 对有效激发抗瘤免疫、杀灭微小癌灶、防治肿瘤根治术后转移复发具有一定意义.

关键词: N/A

N/A

N/A

Correspondence to: N/A

Received: February 3, 2004
Revised: February 20, 2004
Accepted: March 2, 2004
Published online: June 15, 2004

Abstract

N/A

Key Words: N/A

0 引言

机体的免疫状态在肿瘤的发生、发展过程中起着十分重要的作用. 观察肿瘤患者的免疫状态, 在分析肿瘤发展情况, 判断其预后和疗效上有一定的意义. 本文就肿瘤患者免疫状态有关指标的研究概况作一综述.

1 肿瘤患者全身免疫状态

肿瘤患者免疫状态反映了肿瘤与免疫系统的相互作用, 为患者预后评价及治疗选择提供了有益的观察指标.

1.1 细胞免疫的变化

机体免疫系统中各个细胞克隆不是处于孤立状态, 而是通过相互识别、相互制约和相互刺激构成一个动态平衡的网络结构. 荷瘤宿主全身免疫功能低下时, 常表现在外周静脉血中各细胞亚群功能、构成上的异常, 因此临床上常通过对外周血细胞免疫功能的检测来评估患者的免疫状态.

1.1.1 特异性免疫细胞: 主要为T淋巴细胞亚群. 肿瘤患者存在细胞免疫功能紊乱, 表现为CD4减少, CD8增加, CD4/CD8比值下降. CD4⁺T辅助细胞(helper T cell, Th)的分化决定了人体的免疫状态. 大量体内外实验研究发现肿瘤组织多分泌Th2类细胞因子, 机体处于Th2细胞因子优势状态是肿瘤免疫逃逸的机制之一. 已发现非小细胞肺癌、绒癌、卵巢癌、脑胶质瘤、肾癌、结直肠癌、黑色素瘤、淋巴瘤等多种类型肿瘤患者体内发生Th2漂移[1-2]. 调节性T细胞(regulatory T cell, Tr)是近几年来提出的概念, 对CD4⁺CD25⁺Tr细胞的研究是目前的热点. 对胃肠肿瘤患者外周血Tr细胞进行研究发现, CD4⁺CD25⁺Tr的数量与肿瘤预后相关, 其数量越高, 患者预后越差[3]. 已有腹水或腹腔种植的进展期肿瘤患者外周血中CD4⁺CD25⁺Tr明显增多. 从患者体内分离出的CD4⁺CD25⁺Tr细胞只分泌IL-4和IL-10, 而无IL-2和INF-g. 利用外周血CD4⁺CD25⁺Tr细胞评价胰腺和乳房肿瘤患者的免疫状况也有相关报道[4]. 检测患者外周血T淋巴细胞亚群表达对评估患者的细胞免疫功能及疾病的诊断具有积极的临床意义.

1.1.2 非特异性免疫细胞: 包括红细胞(RBC)、自然杀伤细胞(NK)、单核/巨噬细胞以及淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)等. 其中红细胞是人体数量最多的免疫细胞, 能识别和清除循环免疫复合物(IC), 并参与其他一些免疫调节. 1981年, 美国学者Siegel提出"红细胞免疫系统"的概念. 红细胞主要通过红细胞膜上补体1型受体(CRl)与肿瘤细胞发生免疫黏附, 恶性肿瘤患者红细胞CR1减少, 一方面使红细胞对肿瘤细胞的促吞噬作用降低, 另一方面导致IC清除障碍. IC增高加重破坏了宿主抗肿瘤免疫能力, 造成恶性循环, 肿瘤细胞逃逸宿主免疫系统的攻击得以生长繁殖. 临床上, 已发现在乳腺、食管、胃、大肠、肝、卵巢、血液系统等多种肿瘤患者红细胞黏附肿瘤细胞能力降低, 同时还发现在消化道肿瘤患者肿瘤红细胞花环率高低与手术后证实肿瘤发生转移与否有相关性, 手术切除肿瘤可使患者的红细胞免疫功能改善[5-7]. 检测红细胞免疫功能在临床上具有重要意义. 自然杀伤细胞(NK)、单核/巨噬细胞以及淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)因在肿瘤局部发挥更强的免疫作用, 将在后文另作介绍.

1.2 体液免疫的变化

众多研究结果表明, 荷瘤动物和癌症患者血清中含有起免疫抑制作用的可溶性物质. 这些肿瘤诱导的体液抑制因子主要分为两大类: 一类为封闭因子(blocking factor), 另一类为血清急性期反应蛋白和正常血清免疫抑制因子.

1.2.1 封闭因子: 1970年代初, Hellstrom提出了封闭因子的概念, 认为某些肿瘤抗血清不仅不能使肿瘤消退, 反而阻断了杀伤细胞对肿瘤细胞的细胞毒作用, 促进了肿瘤的发展. 这种作用被称为免疫促进作用(immunologic enhancement). 可溶性白介素2受体(sIL-2R)被认为是一种封闭因子, 自1985年被发现以来, 国内外学者对其进行了大量的研究. 人类恶性肿瘤表达白介素2受体(IL-2R)a、b和g链. b和g链与IL-2呈高亲和状态, 当接受IL-2刺激后转导并放大跨膜信号. IL-2Ra缺乏胞质内结构域, 但对增加IL-2与其他受体结合力起重要作用. 现已证实[8] 肿瘤细胞过度表达IL-2Ra与肿瘤进展迅速和患者预后差密切相关. 在白血病[9]、淋巴瘤[10-11]、胃癌[12]、结直肠癌[13]、肺癌[14]、卵巢癌[15]以及泌尿系统肿瘤[16-18]患者, 血清中sIL-2R水平明显升高, 且其水平变化与这些疾病的发展和转归密切相关. 激活的T细胞在渗透入肿瘤组织发挥抗肿瘤作用的同时, 可能释放了大量IL-2Ra链, 是造成肿瘤患者血清sIL-2R升高的主要原因[11]. 血清sIL-2R在肝癌诊断与预后判断方面的价值尚有争论. Izzo et al[19]认为与AFP相比, 血清sIL-2R水平在肝细胞性肝癌(HCC)患者中异常增高的情况更频繁, 并且是判断HCC成功治疗与复发更敏感的指标.而意大利学者Parasole et al[20]则认为其在临床实际中并不能成为判断HCC预后的指标, sIL-2R不能提高CLIP(cancer of the liver Italian program)积分的预测能力.

1.2.2 血清免疫抑制蛋白: 血清免疫抑制蛋白是荷瘤动物和癌症患者血清中所含的另一类起免疫抑制作用的血清蛋白, 包括急性期反应蛋白和正常免疫抑制血清蛋白. 免疫抑制酸蛋白(IAP)是新近发现的一种肿瘤相关标志物, 现已证实[21], 在肿瘤的发生发展过程中, IAP的含量有显著升高, 已成为卵巢癌和肾癌患者诊断和判断预后的有效指标, 在胃癌、食管癌、子宫癌和结肠癌患者的血清中, IAP的含量亦明显高于正常人. Takeuchi et al[22]对107例胃癌术后患者的研究显示, 血清IAP含量≥355或<355的患者, 其术后5年生存率分别为77.9%和92.1%, 提示IAP含量与淋巴结转移相关, 是临床判断胃癌患者预后的又一相关指标. IAP水平的改变与原发性肝癌(PHC)发生亦相关[23], PHC患者的血清IAP与健康人相比, 具有显著意义, PHC患者本身的IAP阳性率也达到83.3%, 表明IAP可以为PHC患者提供新的血清学诊断方法. 由于肿瘤家族成员具有较高的IAP阳性率, IAP检测被应用于肝癌易患个体的筛选和随访, 可为肝癌的癌前期监控和预防提供又一个新的途径.

2 肿瘤局部的免疫状态

肿瘤微环境(tumor microenvironment)是近年来深入研究肿瘤局部淋巴细胞与肿瘤细胞的相互作用而提出的新概念. 由于肿瘤局部有着和正常组织不同的独特性质, 因此把肿瘤局部作为特殊的环境进行研究, 有助于更全面地了解肿瘤逃逸免疫监视的机制.

2.1 肿瘤局部的细胞免疫

2.1.1 调节细胞: 如同全身免疫一样, 肿瘤局部的细胞免疫亦存在着一个复杂的调节网络, T细胞同样扮演着重要的角色. 最近的文献中, 将许多具有免疫调节作用的淋巴细胞冠以"Tr细胞"的称谓. (1) CD4⁺CD25⁺Tr细胞: 近年积累的大量实验证据表明, 机体主要通过CD4⁺CD25⁺ Tr细胞以"主动"的方式维持自身免疫耐受(dominant tolerance), CD4⁺CD25⁺Tr的主动压抑在参与下调T细胞对自身抗原和外来抗原应答中起到关键作用. 小鼠肿瘤模型揭示CD4⁺CD25⁺Tr细胞能抑制肿瘤免疫反应[24]. Liyanage et al[4]对胰腺癌和乳腺癌患者肿瘤浸润淋巴细胞和局部淋巴结中Tr细胞的研究发现, CD4⁺CD25⁺Tr细胞数量在肿瘤局部显著增多, 同时表达CTLA-4和CD45RO, 并分泌TGF-b和IL-10, 但不表达INF-g. 并且当与激活的CD8⁺细胞和CD4⁺CD25-细胞共同培养时, Tr细胞明显抑制其增生和分泌INF-g. 肿瘤微环境中的Tr细胞减轻了抗肿瘤免疫反应, 并能部分解释T细胞对肿瘤抗原的弱应答现象. 可以肯定地说, CD4⁺CD25⁺Tr细胞作为一个具有独立功能的T细胞亚群, 在维持自身免疫耐受过程中具有不可替代的作用. 然而关于这些细胞的作用机制和免疫生物学特性尚有许多不明之处, 能否作为肿瘤患者局部免疫的监测指标有待进一步研究. (2) NKT细胞: NKT细胞又名NK1⁺-T细胞或自然T细胞, 具有NK细胞和T细胞的表型特征, 同时表达TCR-ab或TCR-gd与NK细胞受体如CD16、CD56、CD69、CD161、KIR受体和或CD94等, 是表达不同TCR和NK受体的T细胞构成的群体[25]. NKT细胞的发育以及活化受CD1d限制[26], CD1d限制性NKT细胞在多种免疫应答中起到重要的调节作用. 现已发现在肺癌、前列腺癌和肝肿瘤患者体内CD1d限制性Va24⁺Vb11⁺NKT细胞数量大大减少, 并且分泌INF-g的能力也有所下降. 对前列腺肿瘤患者的研究证实了NKT与肿瘤进展的关系, PSA呈进行性升高的患者, 其体内NKT数明显下降[27]. CD4⁺CD25⁺Tr细胞对NKT细胞的胞间接触(cell-to-cell contact)抑制是导致NKT细胞功能下降的原因之一. 最近有报道[28]利用装载a-半乳糖神经酰胺的1型DC及IL-15刺激Va24⁺Vb11⁺NKT, 可使其产生大量INF-g、TNF-α和GM-CSF, 并引起强烈的细胞毒性反应. 更重要的是, 他能使Th2细胞因子分化向Th1细胞因子逆转, 预示人类Va24⁺Vb11⁺NKT细胞群具有可塑性. 缺乏肝脏NKT细胞的肝癌患者更易于发生转移[29]. 肝癌患者肝脏内的Va24⁺Vb11⁺NKT 数量只有正常人的1/5, 但经a-半乳糖神经酰胺激活后却能释放和正常肝脏等量的INF-g, 其具体机制尚待进一步研究.

2.1.2 树突状细胞(dendritic cell, DC): DC是目前已知功能最强的专职抗原呈递细胞, 广泛分布于外周淋巴组织, 决定免疫反应的最终走向, 激活免疫或诱导耐受. 研究资料表明, 绝大多数实体肿瘤及其周围组织中都有DC浸润. 文献报道肿瘤组织内DC的浸润程度与结直肠癌、肺癌、甲状腺癌、胃癌及舌癌的预后有密切关系, DC高度浸润者伴肿瘤分化程度高, 预后好; DC轻度浸润者则伴肿瘤分化程度低且恶性进展. 有关肿瘤局部免疫状态的研究一般以测定S-100+的DC的密度作为局部免疫水平的指标. Ishigami et al[30]用S-100蛋白免疫组化法对203例食管癌组织切片染色, 根据DC的数目, 将DC浸润程度分为两级: 低度浸润(0-20个DC细胞/HPF)和高度浸润(>20个DC细胞/HPF), 并观察DC浸润程度与患者的预后的关系, 结果发现高度DC浸润者与低度浸润者相比, 远处淋巴结转移率及临床分期降低, 肿瘤患者5年生存率延长(P<0.01). 肿瘤组织浸润DC数量能否作为人类肺癌预后指标尚存在争议[31]. 此外, 有学者认为DC功能缺陷与肿瘤的预后也有关系. 目前有关HCC组织内树突状细胞浸润的临床意义尚不清楚, 有结果表明[32], 肝癌组织内DC可能需在淋巴细胞存在的情况下才能提高宿主的免疫状态.

2.1.3 效应细胞: 主要有 (1) CTL 和NK细胞: 肿瘤局部免疫以特异性细胞免疫为主导, 其效应细胞为活化的CTL和NK细胞, 可通过穿孔素/颗粒酶介导的细胞毒途径和Fas/FasL介导的细胞凋亡途径发挥作用. 测定CTL和NK细胞在肿瘤组织内的浸润密度可直接反映其免疫状况. 颗粒酶B[33] (Granzyme B, GrB)是丝氨酸蛋白酶家族中的原型成员, 主要由CTL产生, 用于杀伤靶细胞. GrB⁺淋巴细胞主要有CD4⁺CTL、CD8⁺CTL及NK细胞, 其中以CD8⁺和NK细胞为主. 因此GrB ⁺的CTL、NK细胞密度可直接反映肿瘤局部免疫状态, 较外周血免疫指标能更准确地反映宿主的抗肿瘤免疫反应水平. (2) 肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL): 肿瘤增生部位的效应细胞多数为T细胞, 即TIL. 与LAK细胞相比, TIL具有更强的特异性杀伤活性, 其体内抗瘤活性是LAK细胞的50-100倍. 长期以来大多数学者认为, TIL细胞是T淋巴细胞, 并且T细胞中以CD4⁺、CD8⁺为主. 但也有不同的报道, Santin et al[34]在研究不同来源的TIL表型时, 发现来源于肿瘤组织的TIL, CD3⁺T细胞占优势, 在外周血中CD4⁺、CD19⁺和CD56⁺T细胞比其他来源的组织要高, 而CD25在三者中则没有显著差异. Riemann et al[35]研究发现NSCLC-TIL表型明显高于外周血, 但表型表达对预后无影响. 对肿瘤肝转移患者局部的TIL研究发现[36], 转移灶周围的TIL以CD3⁺CD4⁺的abT细胞为主, 转移灶周围的免疫反应远远超过肿瘤本身, 并且与原发肿瘤的类型、转移灶的数目和大小无关. 这提示TIL部分参与了肝脏与转移肿瘤间相互作用, 免疫反应局限于肿瘤外围可能是由于肿瘤防御机制不足所致.

2.2 肿瘤细胞产物的免疫作用

2.2.1 细胞因子(cytokine, CK): 与肿瘤相关的CK种类繁多, 目前的研究主要集中在 (1)转化生长因子(transforming growth factor b, TGF-b): TGF-b是近几年来研究较为深入且颇受人们重视的细胞因子, 与肿瘤的关系目前尚无确切定论. TGF-b在肿瘤的发生过程中起着双向调节作用[37], 在肿瘤形成早期, TGF-b具有明显抑制肿瘤形成作用, 而在肿瘤发生、进展和转移过程中, 则起促进作用. Teraoka et al[38]研究表明, 肿瘤患者体内TGF-b1水平明显高于正常对照组, 并与肿瘤的病程有关. Shim et al[39]通过对结肠癌患者血浆TGF-b1水平的测定发现, 结肠癌患者TGF-b1水平明显高于正常对照组, 并证实与病程密切相关(P<0.01). 对人类其他肿瘤如卵巢癌、前列腺癌等的研究也有类似结果[40-41], 这说明TGF-b在肿瘤的进展、浸润及转移方面具有重要作用. TGF-b及其受体可能成为预测肿瘤预后的重要指标, 并可用来检测手术或药物化疗的临床效果. (2) IL-10: IL-10是一种负性免疫调节细胞因子. 当机体发生肿瘤时, IL-10的水平异常升高. Th2细胞是IL-10的主要来源, 近年来研究发现[42], Tr1也是IL-10的重要来源之一. 此外, 肿瘤本身也产生IL-10, 用RT-PCR方法检测IL-10 mRNA在组织中的表达, 发现在多种肿瘤组织中均可检测到IL-10, 包括宫颈癌[43]、淋巴瘤[44]和黑色素瘤[45]等, 而在正常组织中, IL-10 mRNA不表达或表达量极少. 大量研究表明IL-10是肿瘤发生、发展过程中一种重要的免疫抑制因子. 在手术或放化疗后好转的肿瘤患者中, IL-10水平较治疗前下降.因此现在有学者提出可以用IL-10作为诊断肿瘤和预后的一个指标[46].

2.2.2 代谢产物及其他: 某些肿瘤细胞的代谢产物也具有免疫抑制活性, 他们在肿瘤局部阻止免疫细胞对肿瘤的杀伤起着重要的作用. 一氧化氮(NO)是生物体内一种结构简单的自由基, 由一氧化氮合酶(NOS)催化左旋精氨酸(L-Arg)生成, 参与调节人体一系列的生理功能及病理过程. Thomsen et al[47]认为, 肿瘤微环境中的细胞因子和化学因子可为巨噬细胞维持低水平的NO和活性提供适当的信号, 有利于肿瘤的发展. 在胃癌, 大量研究表明, 胃癌患者血清NO水平低下, 这可能与肿瘤大量增生, 产生大量代谢产物以及多量NOS抑制因子释放入血有关, 低浓度NO可促进肿瘤的发展和转移. 在肝脏, Kupffer细胞可以合成NO, NO与T细胞增生功能的抑制、树突状细胞和效应T细胞的凋亡有关, 提示NO可能在机体自身免疫反应以及移植免疫中发挥调节作用. 以上介绍的只是肿瘤患者免疫状态部分评价指标的研究情况. 癌症患者体内真正的抗癌反应与体外检测到的免疫反应关联较少, 提示对体内肿瘤免疫的真正调控机制了解甚少. 为什么机体不能通过免疫系统有效地清除肿瘤组织(免疫监视), 就像免疫系统对付那些入侵的病原体那样呢? 由于越来越多的研究表明免疫系统对肿瘤具有抑制和选择的双重作用, 故有人主张将"免疫监视"的概念扩展为"免疫编辑(immunoediting)"[48]. 因此, 深入研究肿瘤局部微环境的变化以及肿瘤对局部和全身免疫反应的双重作用, 设计合理的免疫治疗方案, 对有效激发抗瘤免疫、杀灭微小癌灶、防治肿瘤根治术后转移复发具有重要的意义.

备注

$[Footnotes]

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