肝动脉化疗栓塞治疗肝癌

摘要

肝动脉化疗栓塞(TACE)是不能手术切除肝癌的首选治疗方法, 该技术诞生30年来不断的完善和提高, 目前已在全球得到广泛应用, 尤其是近年来TACE技术有了长足的发展. 螺旋CT的临床应用为TACE术前病情分析及制定切实可行的方案提供了有力的保障, 同时也为TACE术后疗效判断和进一步治疗提供了理论指导. 在具体操作上, 个体化、大剂量的碘油可明显提高TACE治疗肝癌的疗效, 改善患者的预后. 经过长期的临床观察和经验积累, 大家已经认识到由于肝癌血供丰富, TACE后新生血管的产生, 侧支循环地建立等因素的制约, 单纯的TACE不容易达到理想的治疗效果, 综合治疗才是TACE 技术的发展方向, 例如配合经皮肝穿刺乙醇注射可明显提高治疗效果. 同时基础研究是TACE技术进一步完善的前提, 动物模型地建立为血管生成抑制剂的试用提供了机会, TACE后肝癌特异性蛋白质地检测, 如Bax与Bcl-2、PCNA等, 为临床工作指明了努力的方向. 历史已经证明, 经过大家的不断努力, TACE技术正在逐渐完善和提高.

关键词: N/A

N/A

N/A

Correspondence to: N/A

Received: September 15, 2003
Revised: January 9, 2004
Accepted: February 9, 2004
Published online: June 15, 2004

Abstract

N/A

Key Words: N/A

0 引言

1974年 Doyou首先报道运用肝动脉栓塞术治疗肝癌, 这一技术随着在临床工作中的实际应用, 日趋完善和提高, 已发展成为肝动脉化疗栓塞(transcatheter hepatic arterial chemoembolization, TACE)技术, 并在全球得到了广泛开展和应用, 成为不能手术切除肝癌的首选治疗方法, 同时也取得了较好的疗效[1-10]. 但是由于各种原因的影响, 如肝癌的多重血供、侧支循环的建立等, TACE治疗肝癌仍是一种姑息性方法, 远期疗效不理想[11-20]. 所以30年来大家一直在不断探索, 试图努力完善和提高TACE技术. 近年来由于检查手段的提高, 临床经验的积累, 基础研究的深入, 在TACE治疗肝癌方面有了长足的发展, 综述如下:

1 螺旋CT促进了TACE的发展

近几年来螺旋CT在临床上的应用为TACE治疗肝癌提供了强有力的支持[21-23]. TACE治疗肝癌的主要机制是通过栓塞剂(如碘油等)来栓塞肿瘤的血管, 使其血液供应障碍, 引起肿瘤缺血、缺氧而坏死. 因此, 肝癌行TACE治疗前了解和掌握其血液供应情况对制定具体方案非常必要. 此前这一工作均在TACE的同时完成, 即肝动脉插管成功后先进行数字减影肝动脉造影(digital subtraction angiography, DSA), 来了解肝癌的血液供应等情况, 也非常直观和实用, 对TACE实施有很好的指导意义. 但也存在不足, 肝癌80%以上血供来自动脉, 其余来自门静脉, 所以这种检查方法不能反应门静脉参与肿瘤供血的情况, 门静脉供血的存在是TACE治疗肝癌坏死不完全的原因之一, 而螺旋CT的出现正弥补了这一不足. 运用螺旋CT双期扫描技术可分别显示肝癌动脉和门静脉的供血情况, 方法是: 用高压注射器经前臂静脉注入对比剂, 如碘普胺80-100 mL (300 mgI/mL)等, 注入的速度为3 mL/s, 而后进行螺旋CT双期延迟扫描, 注药后18-25s扫描为肝动脉期, 60 s为门静脉期. 若在门静脉期肿瘤有强化, 即说明该肿瘤存在门静脉供血, 对这样的肝癌行单纯TACE治疗效果不理想.

肝癌发生肝动脉-门静脉分流(arterioportal shunt, APS)的机会很大, 尤其是肿瘤累及门静脉时发生率为63%. APS严重影响TACE治疗肝癌的效果, 同时其自身也引起严重的门静脉高压症状, 如腹水、上消化道出血等, 直接影响患者的预后. 以往APS的诊断主要依靠于DSA, 虽然其是一种非常有效的检查方法, 但是, 这是一种有创的检查手段, 在一定程度上限制了其临床使用, 使不少肝癌患者失去了治疗机会. 已经证实螺旋CT诊断肝癌合并APS与DSA具有同样理想的效果[24-26], 甚至优于DSA, 尤其是对近端的APS, 敏感度为100.0%, 准确度达96.4%, 并且具有方便、快捷、无创的优点, 这对肝癌患者进行TACE治疗有很好的指导意义. 对于这样的肝癌患者行TACE治疗时, 应首先进行APS的栓塞, 栓塞剂可用明胶海绵、弹簧圈等, 而后再行TACE灌注化疗药物和碘油, 既能纠正患者门脉高压的症状, 又能起到较好治疗肝癌的作用. 螺旋CT检查近端APS的直接征象是: 肝动脉期门静脉主干和/或第一级分支提早显影, 其门静脉显影密度大于脾静脉或肠系膜上静脉, 甚至接近于主动脉. 间接征象为: 肝动脉期肿瘤所在的非癌肝实质强化, 门静脉期该区域密度与其他部位非癌肝组织一致. 肝癌在TACE之前行螺旋CT双期检查有很好的使用价值, 同样肝癌TACE之后行该检查也有非常好的临床意义[21], 对于判断TACE的治疗效果, 指导进一步的治疗, 估计患者的预后都很有帮助. 肝癌经TACE治疗后行螺旋CT肝双期扫描, 不但可观察到肿瘤非坏死区域的低密度区, 还可观察到该部位的血液供应情况.已证实肝癌TACE后螺旋CT双期扫描发现, 残留的非坏死癌组织中94.1%有动脉供血存在, 50.0%有门静脉供血. 前者我们在分析原因时要想到, 可能存在有肿瘤肝外动脉供血的情况[27-28], 且可根据其部位来估计肝外供血的血管, 例如肿瘤位于肝脏的右下脏面时要想到胃十二指肠动脉, 位于左叶时可能是胃左动脉、左膈动脉等, 对以后的TACE具有很好的指导作用, 针对性强, 可明显提高治疗效果. 对残癌中存在有门静脉供血者, 可配合其他治疗来提高疗效. 螺旋CT在肝癌的TACE治疗中有很好的指导作用, 与DSA相比有方便、快捷、无创的特点, 但仍有不足. 虽然他能通过对肝脏的双期扫描显示肝癌的动脉供血情况, 但是肝癌存在许多肝外动脉供血, 螺旋CT不能明确诊断. 因此, 在螺旋CT肝双期检查的基础上, 配合TACE时的DSA检查, 对TACE治疗肝癌能起到更好的作用.

2 大剂量碘油能提高TACE的疗效

目前临床上TACE治疗肝癌主要还是用碘油作为栓塞剂, 实践证明是非常有效的, 现在看来采用个体化、大剂量的碘油作栓塞剂的治疗效果明显优于常规小剂量[22,29-30]. 临床研究已经证实, 将不能手术切除的大肝癌患者473例分为两组, A组216例采用大剂量碘油20-53 mL, 平均28.3 mL; B组257例采用常规小剂量5-15 mL, 平均11.8 mL. 结果A组手术切除率和肿瘤完全坏死率均高于B组(P<0.05), 同时生存率也高于B组(P<0.01). 所以, 大剂量碘油(20-40 mL)经TACE治疗大肝癌且血管丰富者, 与常规小剂量比较其治疗效果是肯定的, 但要求患者肝功能child,s A级, 或ICG-R < 20%, 否则会增加TACE后发生肝功能衰竭的危险性.该方法不但可以阻塞肿瘤的动脉供血, 同时还阻塞了肿瘤的门静脉供血, 起到双重栓塞的作用, 引起的肿瘤坏死更完全, 相应的治疗效果更好. 原理是肝动脉与门静脉存在吻合支, 一般情况下动脉压高于门脉压8倍, 并在此水平保持平衡, 且呈关闭状态, 只有当二者任何一方压力升高时该吻合才开放. 在行大剂量碘油肝动脉灌注时, 可使该吻合开放, 碘油就由动脉端进入到对侧的小门静脉, 即起到双重栓塞的功效. TACE大剂量碘油治疗肝癌时一定要个体化, 做到因人而异, 制定个体化的治疗方案, 不能一概而论, 判断的依据除根据肿瘤的大小外, 还要看肿瘤的血液供应情况. 根据肿瘤的血供可将肝癌分为4型[21], (1)多血供型, 螺旋CT肝双期扫描动脉期与门静脉期强化均明显, 示肿瘤的血供丰富; (2)少血供型, 表现为双期强化均不明显; (3)混合性血供型, 肿瘤内既有多血供区, 也有少血供区, 二者混合存在; (4)合并有动静脉瘘的肝癌患者. 具体操作时, 多血供者碘油灌注量为肿瘤最大径的2-3倍, 即肿瘤10 cm, 碘油用量20-30 mL; 少血供型碘油的用量与肿瘤的最大径一致; 其他两型都视情况而定.通过这种方法治疗肝癌患者的有效率为84.0%, 明显高于对照组(46.0%), 多血供型的肝癌占75.0%, 这部分患者TACE治疗的预后好[31]. 自TACE用于肝癌治疗以来, 为了提高疗效, 栓塞剂的应用也很多, 但经得起时间考验的仍是碘油. 近来美国学者用聚乙烯乙醇做栓塞剂取得了很好的疗效[32]. 另外, 国内有学者用聚乳酸/羟乙酸同样效果不错[33].

3 综合治疗是TACE的发展方向

由于肝癌存在肝外动脉、门静脉供血, TACE治疗肝癌仍不能达到根治目的, 单纯TACE不能解决这些问题.有不少学者认为TACE配合其他治疗手段[12,19,34-36]具有较好的治疗效果. TACE配合经皮乙醇注射(percutaneou ethanol injection, PEI)对肝癌的治疗效果明显优于单纯TACE. 在这方面, 日本学者在小肝癌的研究上做了大量的工作[37-38] .研究证实,直径小于3 cm的肝癌经TACE+PEI治疗后, 残留非坏死癌组织为3.7%, 对照组高达34.2%, 且3年后复发率分别是19.3%和80.1%, 5年生存率是50.0%, 而单纯TACE组只有24.0%, 没有出现严重的并发症.同时我国大陆和台湾的学者也做了类似的研究[39-40], 得到的结果也是一致的, 均证实TACE+PEI治疗肝癌比单纯的TACE效果要好, 但要注意患者肝功能情况, 还提示肿瘤大于5 cm时远期疗效不好. 肝癌存在的门静脉供血是制约TACE疗效提高的重要因素之一, 为解决该问题近来有报道, 采用B超引导下经皮肝穿刺门静脉栓塞(portal vein embolization, PVE)配合TACE治疗肝癌[41], 较单纯TACE可明显改善肝癌患者的预后.因此, 认为TACE+PVE是治疗肝癌的有效方法. TACE治疗肝癌远期疗效不好, 与TACE后侧支循环建立有直接关系, 包括肝内侧支循环与肝外侧支循环两部分, TACE配合手术切除是解决这一难题的有效方法. 不能手术切除的大肝癌经TACE后肿瘤坏死并缩小, 使之得到二期手术切除的机会, 为这部分患者的治疗开辟了一条很好的途径[42-43], 同时也有效减少和避免了TACE后的复发和转移. 因为TACE往往不能使全部肿瘤坏死, 致使残留的癌细胞附着能力下降, 并且肿瘤血管结构不完整, 易发生转移[44-45]. 同时要注意, 对于能手术切除的肝癌要及时进行切除, 不可行TACE后再二期手术[46-47], 除了有上述不利因素外, 还增加了手术难度. 还有文献介绍, 包括肝硬化伴小肝癌的患者进行肝移植等外科手术, 配合TACE治疗肝癌已在临床上开展[48-50], 并取得了较好的疗效.

也有资料介绍TACE配合冷冻疗法、经皮微波凝固、放疗等也能改善肝癌患者的预后[51-54]. 因此, 我们可推断单纯的TACE治疗肝癌存在有明显不足, 配合其他治疗措施是非常必要的.但一定要注意患者肝功能的情况[55-57].

4 基础研究促进了TACE的提高

近几年来TACE在基础研究方面取得的成绩, 对临床上应用该技术治疗肝癌起到了很好的指导作用, 发现了一些存在的问题, 明确了努力的方向. 用walker-256肿瘤细胞株建立的Wistar大鼠肝肿瘤模型, 与人肝肿瘤生长模式非常接近, 血管造影观察到该肿瘤血管丰富, 与人类的肝癌一样也是以肝动脉供血为主[58], 这种肝肿瘤的动物模型能够进行TACE的实施, 为TACE的基础研究提供了保障. 另外, 用Vχ²肿瘤细胞株建立的兔肝肿瘤模型也可进行TACE操作[59], 由于兔相对较大, 肝动脉内径比大鼠的要大的多, 具体操作起来相对简单. TACE治疗肝癌继发的新生血管产生, 侧支循环的建立是一个非常棘手的问题. 血管的增生与血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的关系非常密切, 而TACE引起肝癌血供障碍、缺氧及肿瘤坏死, 同时缺氧和坏死组织均能刺激VEGF的产生, 继之促进新生血管的产生[60-62], 这是TACE治疗肝癌不彻底的原因之一. VEGF还有增加血管通透性的作用, 再加上肿瘤血管结构不完整等因素, 有利于肿瘤细胞进入血液循环发生转移, 这与临床观察结果相一致[63]. 血管生成抑制剂TNP-470为这一难题的解决提供了强有力的武器[64-65], 动物试验证明[58,66], 配合应用血管生成抑制剂TNP-470肝动脉灌注, 能有效消除上述不良影响, 对试验肿瘤有很好的治疗作用.

细胞凋亡(apoptosis)是细胞接受刺激信号后一种主动的, 并由相关基因控制的细胞程序性死亡, 其中Bcl-2 蛋白是一种公认的细胞凋亡抑制基因[67-68], 而Bax是Bcl-2 的同源蛋白, Bcl-2 与 Bax 二者的比率决定着细胞凋亡的速率. 有文献[69]介绍, 肝癌经TACE治疗后二期手术切除, 用免疫组化技术观察到, 肿瘤细胞的凋亡指数(apoptotic index, AI)和Bax表达水平均升高, 而Bcl-2, Bcl-2与Bax 的比值却有明显的降低, 与单存手术切除组有明显差异(P<0.05).所以TACE治疗肝癌有促进肿瘤细胞凋亡的作用. 但是, 也有研究观察到TACE有促进肝癌细胞增生的作用.TACE治疗肝癌使肿瘤不同程度的坏死、缩小, 这是非常好的一面, 可同时也发现残留的癌细胞增生细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen, PCNA)的表达却增强了[46,70]. PCNA是一种公认的反映细胞增生状态的指标蛋白, 该蛋白量增大, 肿瘤发生浸润生长与转移的能力就强. 因为PCNA是真核细胞DNA聚合酶的辅助蛋白, 主要存在于S期, 在一定程度上PCNA的表达与肝癌的恶性程度密切相关[71-72], 可用来判断肿瘤患者的预后. TACE致使PCNA高表达的原因可能是, 肝癌经TACE治疗后肿瘤组织大量坏死, 少量残留的癌细胞本能性的代偿性增生, 使G0期细胞进入到S期, 这些肿瘤细胞增生活跃, 也就表现为PCNA的高表达, 从一个侧面可解释肝癌患者TACE治疗远期疗效不好的原因. 所以TACE后适时的二期手术切除是非常必要的, 不能手术切除的大肝癌正是由于TACE治疗, 使肿瘤坏死、缩小, 纤维组织增生, 包膜甚至包囊形成, 使二期手术方有机会实施. 但是我们也清楚的看到, 大肝癌TACE后二期切除的机率还很低, 约10%左右, 还有待进一步提高. 为了了解TACE治疗肝癌对患者预后的影响, 所以就TACE对抑癌基因p53及nm23的表达也进行了研究观察[46,70], nm23是一种公认的转移抑制基因, TACE对这两种基因表达没有显著性影响, 这可能与TACE后到二期手术切除的时间有关, 由于这段时间较长, 原来基因的表达物质逐渐被代谢, 同时随着时间的推移,该基因的表达又恢复原来的水平, 所以会有上述结果. 虽然TACE治疗肝癌还存在不少问题, 但仍不失是一种有效的治疗手段, 尤其是对不能手术切除的大肝癌更有意义. 30年来TACE技术已在全球得到广泛开展应用, 我们相信经过大家的不懈努力, TACE技术将发展的更加完善.

备注

$[Footnotes]

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