胃癌 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2004. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2004-03-15; 12(3): 516-519
在线出版日期: 2004-03-15. doi: 10.11569/wcjd.v12.i3.516
胃癌Fhit蛋白表达缺失的临床病理意义
赵坡, 刘武, 吕亚莉
赵坡, 刘武, 吕亚莉, 中国人民解放军总医院病理科 北京市100853
赵坡, 男, 1957-06-24生, 四川省成都市人, 汉族. 1984年第三军医大学学士, 1990年第三军医大学硕士, 1993年华西医科大学博士, 1995年军事医学科学院博士后, 1997年英国帝国癌症研究基金会St Mark' s研究所研究员, 1998年英国Aberdeen大学生物医学系研究员. 现任教授、主任医师, 主要从事肿瘤的病理诊断和研究, 发表论文60篇.
通讯作者: 赵坡, 100853, 北京市复兴路28号, 中国人民解放军总医院病理科. zhaopo@plagh.com.cn
电话: 010-66937954 传真: 010-68181689
收稿日期: 2003-10-09
修回日期: 2003-10-20
接受日期: 2003-11-13
在线出版日期: 2004-03-15

目的: 探讨76例胃癌Fhit蛋白表达与临床病理的关系.

方法: 采用免疫组化方法, 检测76例胃癌、58例紧邻癌旁的异常增生和10例正常胃黏膜的Fhit表达并分析其与组织学分级、临床分期以及预后的关系.

结果: 癌组织Fhit表达缺失为48/76例(63.2%), 紧邻癌旁的异常增生黏膜缺失为36/58例(62.1%), 而正常胃黏膜为0/10, 相差有非常显著性(P = 0.000) Fhit蛋白缺失癌在癌组织学分级中的分布为Ⅰ-Ⅱ级癌35.7% (10/28), Ⅲ级癌79.2% (38/48), 相差有非常显著性(P = 0.000). Fhit蛋白缺失癌在临床分期中的分布为Ⅰ~Ⅱ期癌为43.8% (14/32), Ⅲ-Ⅳ期癌77.3% (34/44), 相差有非常显著性(P = 0.004). Fhit蛋白缺失癌在转移状况组的分布为转移癌74.1% (40/54), 未转移癌为36.4% (8/22), 相差有非常显著性(P = 0.003). 随访资料显示Fhit蛋白缺失癌的中位生存时间为33 mo, 而Fhit蛋白表达癌者为71 mo, 相差有非常显著性(Log rank = 20.78; P = 0.000).

结论: Fhit蛋白为一种重要的抑癌蛋白, 其表达缺失状况可能与胃癌的发生、侵犯、转移以及患者的预后相关.

关键词: N/A
引文著录: 赵坡, 刘武, 吕亚莉. 胃癌Fhit蛋白表达缺失的临床病理意义. 世界华人消化杂志 2004; 12(3): 516-519
Loss of fragile histidine triad protein expression and its clinicopathological significance in gastric cancer
Po Zhao, Wu Liu, Ya-Li Lu
Po Zhao, Wu Liu, Yali Lu, Department of Pathology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China
Correspondence to: Po Zhao, Department of Pathology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China. zhaopo@plagh.com.cn
Received: October 9, 2003
Revised: October 20, 2003
Accepted: November 13, 2003
Published online: March 15, 2004

AIM: To investigate the expression of fragile histidine triad protein, Fhit and the possible relationship between its expression and clinicopathological indices in gastric carcinoma.

METHODS: Fhit protein expression was detected in 76 cases of gastric carcinoma, 58 dysplasia and 10 normal mucosae by immunohistochemical method to analyse its relationship to histological grade, clinical stage, metastatic status and prognosis.

RESULTS: The loss of Fhit protein expression was detected in 48/76 (63.2%) cases of cancer tissue, 36/58 (62.1%)cases of adjacent dysplastic tissue and 0/10 cases of normal gastric mucosa. There was a significant difference in the expression of Fhit protein between cancer or adjacent dysplastic tissue and normal gastric mucosa (P=0.000). It was also showed that loss of Fhit protein expression was found first in 35.7% (10/28) of grade I-II, and in 79.2% (38/48) of grade III (P = 0.000); second in 43.8% (14/32)of stage I-II, whereas in 77.3% (34/44) of stage III-IV (P = 0.004); and last in 36.4% (8/22) of tumors without metastasis but in 74.1% (40/54) of those with metastasis (P = 0.003). The significant difference in the loss of expression of Fhit was found between cancers on different histological grade, clinical stage and metastatic status, respectively. Follow-up data showed that there was a significant difference in median survival time between carcinomas with loss of Fhit (33 mos) and those without (71 mos) (Log rank = 20.78; P = 0.000).

CONCLUSION: Fhit protein is an important tumor suppressor protein. Loss of Fhit protein expression may be associated with carcinogenesis, invasion, metastasis and prognosis in gastric carcinoma.

Key Words: N/A
0 引言

脆性三联组氨酸基因(fragile histidine triad, FHIT)是最近继p53、p16基因之后在国外成功分离并定位于染色体3p14.2[1-2]的重要抑癌基因. FHIT基因不仅横跨家族性肾细胞癌的易位断点t (3: 8)(p14.2; q24), 同时也见于大多数人类的共同脆性位点FRA3B. FHIT基因结构及表达的异常见于多种常见类型的癌组织[3-32], 胃癌中FHIT基因或表达的异常国外已有少量研究[13-14,25,30]. 胃癌为我国常见肿瘤, 其基因研究也不少[33-52], 但目前尚罕见中国胃癌中FHIT基因蛋白(Fhit)原位表达的研究, 亦未见有随访资料的分析报道. 我们报告76例胃 癌Fhit表达状况及其与临床病理指标的可能关系.

1 材料和方法
1.1 材料

我院1996-2000年存档并有随访资料的胃癌手术标本76例, 组织学Ⅰ级22例, Ⅱ级6例, Ⅲ级48例; 临床Ⅰ期20例, Ⅱ期12例, Ⅲ期38例, Ⅳ期6例; 手术时已出现淋巴结转移54例, 无淋巴结转移22例. 紧邻癌旁的异常增生黏膜58例作为自身对照, 正常胃黏膜10例为正常对照.

1.2 方法

切片脱蜡至水, 在30 ml/L过氧化氢-甲醇中浸泡10 min灭活内源性过氧化氢酶, 采用枸橼酸-微波-SP法在10 mmol/L枸橼酸(pH 6.0)中煮沸5 min, 保温10 min, 100 ml/L羊血清封闭. 兔抗人FHIT (Zymed, 购自北京中山公司)抗体稀释度为1: 200, 4℃过夜; 免疫组化染色均按SP药盒(Zymed)说明书进行. 参用文献[11,22,24]方法观察Fhit蛋白的分布、阳性强度和阳性率. 先按染色强度打分: 0分为无色, 1分为浅黄色, 2分为棕黄色, 3分为棕褐色; 再按阳性细胞所占百分比打分: 0分为阳性细胞小于5%, 1分为大于5%-25%, 2分为大于25%-50%, 3分为大于50%-75%, 4分为大于75%, 染色强度与阳性细胞百分比的乘积9-12分为强阳性(++), 5-8分为弱阳性(+), 0-4分为阴性(-)来确定Fhit蛋白表达状况.

统计学处理 采用SPSS 10.0软件, 以Fisher's确切概率法(双侧)检验判断Fhit表达与各病理指标的相互关系; 以Kaplan-Meier法Log rank检验作单因素生存分析, P<0.05为相差有显著性意义.

2 结果
2.1 胃癌组织Fhit表达

Fhit蛋白主要表达于癌旁正常或紧邻癌旁的异常增生黏膜和癌组织上皮细胞的胞质以及一些间质细胞如淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞的胞核及胞质(图1A). Fhit蛋白表达缺失的分布为癌组织48/76例(63.2%, 图1B), 癌旁黏膜36/58例(62.1%), 正常胃黏膜0/10. 癌组织或癌旁异常增生与正常胃黏膜比较, 相差有非常显著性(P = 0.000). 癌组织与癌旁异常增生比较, 相差无显著性(P = 1.000).

图1
图1 胃癌Fhit蛋白表达结果(SP×200). A: 胃正常黏膜组织的腺上皮细胞阳性; B: 胃癌细胞阴性.
2.2 Fhit蛋白表达与癌生物学行为的关系

本组76例胃癌标本中, Fhit缺失癌在癌组织学分级中的分布为Ⅰ-Ⅱ级癌35.7% (10/28), Ⅲ级癌79.2% (38/48), 组间比较, 相差有非常显著性(P = 0.000). Fhit缺失癌在临床分期中的分布为Ⅰ-Ⅱ期癌43.8% (14/32), Ⅲ-Ⅳ期癌77.3% (34/44), 组间比较, 相差有非常显著性(P = 0.004). Fhit缺失癌在转移癌中的分布为74.1% (40/54), 在未转移癌中的分布为36.4% (8/22), 组间比较, 相差有非常显著性(P = 0.003). 本组随访资料(图2)显示Fhit缺失癌的中位生存时间(Median survival)为33 mo, 而Fhit表达癌者则为71 mo, 二者比较相差非常显著(Log rank= 20.78; P = 0.000).

图2
图2 Fhit蛋白表达状况的生存曲线.
3 讨论

在正常情况下, Fhit存在于大多数正常组织中. 国外发现多种肿瘤组织中Fhit表达存在频繁地降低或丢失, 并发现与FHIT基因转录及缺失有关, 故提示FHIT基因为多种肿瘤的候选抑制基因[1-2]. Fhit蛋白抑制肿瘤的机制可能与以下方面有关: (1)具有Ap3A水解酶的作用. Ap3A为ATP类似物, 能以底物方式提供磷酸基团从而提高蛋白激酶的活性. 因此Fhit表达下降时Ap3A水平升高可增强生长信号传导途径, 阻断抑制途径或凋亡通道导致肿瘤的发生和发展; (2) mRNA脱帽功能. Fhit蛋白具有去除mRNA 帽类似物的作用, 影响重要基因mRNA 的翻译; (3)Fhit-Ap3A底物复合物作用. Fhit蛋白还可与其底物Ap3A结合通过Fhit-底物复合物产生抑癌作用, 其抑癌作用可能比其水解酶作用更重要. 国外[13-14,25,30]发现Fhit蛋白表达降低或丢失在胃癌发生和演化中具有重要作用. 本研究与国外作者的结果比较, 胃癌组织Fhit蛋白表达缺失率为63.2% (48/76), 证实了国外(62.9%)的发现. 本组结果中紧邻癌旁的异常增生黏膜Fhit蛋白表达缺失率为62.1%, 提示Fhit蛋白表达缺失与胃黏膜上皮细胞的癌变有关; 本结果中Fhit蛋白缺失癌在各临床分期组中的分布有非常显著性差异(P = 0.004)并多见于伴有转移的胃癌(P = 0.003); 随访资料中Fhit蛋白缺失癌的中位生存时间明显低于Fhit蛋白表达癌(Log rank=20.78; P = 0.000), 提示Fhit蛋白表达减少与癌组织侵袭、转移以及预后相关, 亦与国外的结果一致[13-14,25,30]. 本结果提示Fhit蛋白为一种与胃癌发生和侵犯转移相关的重要抑癌蛋白. Fhit蛋白用免疫组化方法易于检测, 可能成为一种新的分子指标监测临床患者预后.

编辑: N/A

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