临床研究 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2004. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2004-11-15; 12(11): 2646-2650
在线出版日期: 2004-11-15. doi: 10.11569/wcjd.v12.i11.2646
13C-嘧塞西啶呼气试验检测肝脏贮备功能
贾绮宾, 梁学亚, 吴改玲, 蓝宇, 王玘, 李宪, 王曼维
贾绮宾, 梁学亚, 吴改玲, 蓝宇, 北京积水潭医院消化内科 北京市 100035
王玘, 北京积水潭医院内窥镜室 北京市 100035
李宪, 北京积水潭医院统计室 北京市 100035
王曼维, 北京积水潭医院医务部 北京市 100035
贾绮宾, 女, 1957-08-26生, 北京市人, 汉族, 1983年北京医学院学士, 副教授, 副主任医师, 主要从事胃肠道疾病及肝病的临床研究.
通讯作者: 贾绮宾, 100035, 北京市西城区新街口东街31号, 北京积水潭医院消化内科.
电话: 010-66167631-6289
收稿日期: 2004-07-20
修回日期: 2004-08-10
接受日期: 2004-08-25
在线出版日期: 2004-11-15

目的: 探讨13C-嘧塞西啶呼气试验与肝功能生化检测及肝功能分级的关系.

方法: 12名健康志愿者做正常对照组, 44例各种肝病患者分为肝功能正常组及Child-PughA、B、C组, 每人均做血生化肝功能检测并空腹口服13C-嘧塞西啶75 mg后. 在120 min内9个时间点收集呼出气体, 利用呼气质谱仪作出DOB、MV、CUM曲线及CUM120数值.

结果: 在肝脏功能的诸项指标中血清白蛋白(ALB)和前白蛋白(PA)数值在肝病组与健康对照组相比具有统计学意义(ALB = 30.7±5.0 g/L, t = 3.68, P<0.05; PA = 102.5±44.0 IU/L, t = 3.7, P<0.05). 肝贮备功能量化分级与血清白蛋白及前白蛋白数值具有明显相关性. 试验组DOB、MV曲线峰值及峰值出现时间呈负相关. DOB曲线(ChildA = 10.4±3.4, ChildB = 6.7 3.6, ChildC = 4.0±1.4‰, F = 14.89, P = 0.00<0.01)、MV曲线(ChildA = 13.1±9.5, ChildB = 11.6±8.0 ChildC = 10.2±5.0, F =11.09, P = 0.00<0.01)及CUM曲线(ChildA = 18.1±10.1, ChildB = 16.6±6.9, ChildC = 15.8 ChildC = 7.6%, F = 8.02, P = 0.00<0.01)峰值随肝功能减退而降低, 对照组与肝功能失代偿期各组差异具有统计学意义. 累积丰度（CUM120）对照组与肝功能失代偿期各组差异具有统计学意义(ChildA = 63.6±36.7, ChildB = 59.3±24.7, ChildC = 52.6±23.9, q = 5.6, 12.6, 4.8, P值均<0.05).

结论: DOB、MV及CUM曲线平均峰值及CUM120数值随肝功能损害加重而逐渐降低. 在评价肝贮备功能时, 曲线峰值出现时间与峰值高度相比峰值高度更具有临床意义. 13C-嘧塞西啶呼气试验安全、无创, 有利于量化肝贮备功能.

关键词: N/A
引文著录: 贾绮宾, 梁学亚, 吴改玲, 蓝宇, 王玘, 李宪, 王曼维. 13C-嘧塞西啶呼气试验检测肝脏贮备功能. 世界华人消化杂志 2004; 12(11): 2646-2650
13C- mithacetin breath test for assessment of liver functional capacity
Qi-Bin Jia, Xue-Ya Liang, Gai-Ling Wu, Yu Lan, Qi Wang, Xian Li, Man-Wei Wang
Qi-Bin Jia, Xue-Ya Liang, Gai-Ling Wu, Yu Lan, Department of Gastroenterology, Beijing Jishuitan Hospital, Beijing 100035, China
Qi Wang, Department of Endoscopy, Beijing Jishuitan Hospital, Beijing 100035, China
Xian Li, Department of Statistics, Beijing Jishuitan Hospital, Beijing 100035, China
Man-Wei Wang, Department of Medical Affairs, Beijing Jishuitan Hospital, Beijing 100035, China
Correspondence to: Dr. Qi-Bin Jia, Department of Gastroenterology, Beijing Jishuitan Hospital, 31 Xinjiekou East Street, West District, Beijing 100035, China.
Received: July 20, 2004
Revised: August 10, 2004
Accepted: August 25, 2004
Published online: November 15, 2004

AIM: To investigate the clinical significance of 13C-mithacetin breath tests for assessment and the classification of liver functional capacity.

METHODS: Twelve healthy volunteers served as a control group. Patients (test group) with different kinds of liver diseases were divided into 4 sub-groups: compensatory period (n = 4), Child-Pugh classification A, B, C (n = 12, 12, 16, respectively). Patients in both groups were examined for liver function by a biochemical test after orally taking 13C-mithacetin (75 mg). Gas breathed out was collected at 9 different time within 120 min. The samples were analyzed with mass spectrograph to obtain DOB, MV and CUM curves and CUM120 value.

RESULTS: Biochemical index such as ALB and pre-albumin (PA) in patients of test group (Child-Pugh A, B and C) were significantly decreased as compared with those in patients of control group (ALB: 33.1 ± 3.1, 29.3 ± 6.5, 27.9 ± 5.0 vs 36.6 ± 4.7; PA: 119.7 ± 51.0, 104.3 ± 21.1, 77.4 ± 32.9 vs 176.4 ± 68.2; P < 0.05). The classifications of liver capacity significantly related to the values of ALB and PA (P < 0.05). Peak values of DOB and MV curves negatively related to the peak time in the test group (DOB: r = -0.48, P < 0.01; MV: r = -0.57, P < 0.01). Peak values of DOB, MV and CUM decreased with the development of liver dysfunction. Significant difference existed between the test group (Child-Pugh A, B, and C respectively) and control group (DOB: 10.4 ± 3.39, 6.71 ± 3.58, 4.00 ± 1.40 vs 20.93 ± 7.56; MV: 13.12 ± 9.51, 11.61 ± 8.02, 10.20 ± 4.99 vs 29.53; CUM: 18.09 ± 18.09, 16.60 ± 16.60, 15.82 ± 15.82 vs 30.67 ± 2.85; P < 0.05 repectively). CUM120 values in patients of the test group (Child-Pugh A, B, and C) significantly decreased as compared with those in patients of control group (63.61 ± 36.67, 59.32 ± 24.73, 52.62 ± 23.92 vs 109.45 ± 10.26; P < 0.05), but no significant decrease appeared among sub-groups.

CONCLUSION: 13C-mithacetin breath test is a safe, effective method in assessment and classification of liver capacity. Mean peak values of DOB, MV and CUM curves and CUM120 value decrease with the development of liver dysfunctions. Peak values are more clinically significant than peak time.

Key Words: N/A
0 引言

临床上广泛应用的肝功能生化检测对于了解肝细胞是否有损害以及损害程度确有重要意义, 但其不能特异地、量化地反映肝细胞的贮备情况. 1970年代有研究者尝试用14C或13C-呼气试验测定肝病患者的药物定量肝代谢功能、诊断肝脏疾病、随访疗效、估计预后. 近年来, 应用13C呼气试验测量肝细胞储备功能在国际上越来越受到广泛重视, 由于其能获得完全量化的数据, 而受到患者和临床医生的好评[1]. 用稳定性核素13C标记底物进行呼气试验检测肝功能, 他可以通过测量呼气中13C的含量来反映肝脏代谢功能状况和肝细胞的损伤程度, 并因有安全[2]、定量、可重复性应用的特点而受到广泛重视, 并已取得了一定经验[3-7]. 我们应用13C嘧塞西啶呼气试验(13C-mithacetin breath test, 13C-MBT)检测肝脏细胞贮备功能, 并与肝功能生化检测及Child-Pugh肝功能分级进行对比, 以评价13C嘧塞西啶呼气试验的临床符合率及应用价值.

1 材料和方法
1.1 材料

对照组为12名健康者, 男10名, 女2名. 年龄35-70岁, 平均46.9岁. 无慢性肝病及其他慢性病史, 近期无发热, 无长期服药史及烟酒嗜好. 肝功能生化及免疫学检查各项指标均正常, 肝脾B型超声无异常征象. 试验组: 为2002-08/2003-12我院消化内科住院的肝病患者44例, 其中乙肝后肝硬化19例, 酒精性肝硬化6例, 乙肝后肝硬化合并肝癌6例, 血吸虫性肝硬化2例, 肝癌2例, 慢性活动性乙型肝炎1例, 丙型肝炎1例, 戊型肝炎1例, 脂肪肝1例, 自身免疫性肝炎并肝硬化1例, 胆汁淤积性肝硬化3例, 中毒性肝炎1例. 男28例, 女16例, 年龄41-85岁, 平均年龄62.1岁. 按照Child-Pugh分级法[4]肝功能代偿期4例, 失代偿期40例, 其中A级12例, B级12例, C级16例. 血清白蛋白>35 g/L 13例, 28-35 g/L 16例, <28 g/L 15例. 美国Isotec Inc公司提供13C-mithacetin原料, 北京嘉汇彬医药技术有限公司提供13C-Mithacetin 75 mg的口服诊断制剂, 纯度: 99%. 试验仪器为北京嘉汇彬医药技术有限公司提供的中国科学院科学技术发展有限责任公司研制的中科科仪ZHP-2001型13C呼气质谱仪.

1.2 方法

所有入选病例常规做血常规、ALT、AST、TBIL、DBIL、血清总蛋白(TSP)、血清白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)、碱性磷酸酶(AKP)、GGT、凝血酶原时间(PT)、凝血酶原活动度(PA)、活化的部分凝血活酶时间(APTT). 均做腹部B型超声, 观察肝脏、脾脏、门静脉及腹水情况, 同时进行门静脉主干及脾静脉测量, 并配合上消化道造影或内镜检查了解有否食管和胃底静脉曲张情况. 部分病例做肝穿刺活组织检查. 受试者于试验前至少禁食禁水8 h, 受试过程在安静状态下进行. 拧开收集试管上的试管盖, 将吸管置入试管底部, 在正常呼吸状态下, 用吸管向试管底部吹气, 要求不间断吹气4-8 s, 在吹气的同时, 缓慢撤出吸管, 在吸管撤出试管的同时立即拧上试管盖, 此标本为0时相空白标本. 将13C嘧塞西啶75 mg充分溶于100 mL白开水中, 随后患者快速全部饮入13C嘧塞西啶水溶液, 在饮入该溶液后10, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 120 min分别按前述方法收集呼出的气体, 要求试管内采集的气体量充足, 统一送检. 测量(1)DOB (delta over baseline)曲线: 记录不同时刻呼气中13CO2丰度, 计算各时间段的DOB值; (2)代谢速率(MV)曲线: 记录不同时刻13CO2的呼出速率. 具体表示为某一时刻呼出的13CO2的丰度占全部应呼出量的13CO2丰度的百分比; (3)累积丰度(CUM)曲线: 记录在某一时刻前累积呼出的13CO2的丰度总和, 即在某一时刻前呼出的累积量占应呼出总量的百分比; (4)CUM120: 反映肝细胞代偿功能, 为肝脏代偿指数. CUM120＝患者120 min13CO2累积呼出丰度÷正常值(28).

统计学处理 应用PEMS3.1 for windows系统, 指标值用平均数±标准差(mean±SD)表示, 组间对比分别采用t、F检验, 组间比较采用q检验, 样本构成采用χ2检验. 应用秩和检验进行多组均数的显著性检验. P<0.05差异具有显著性.

2 结果

肝病患者血清ALB, 前白蛋白(PA)与健康对照组相比差异具有显著性(肝病患者ALB=30.7±5.0 g/L, t =3.68, P<0.05; PA=102.5±44.0 IU/L, t =3.7, P<0.05). 而血常规, ALT, AST、TBIL, DBIL, TSP, APTT由于其影响因素较多, 健康对照组与肝病组差异无显著性(表1). 肝病患者血清ALB>35 g/L组13例中符合量化分级正常和Child-PughA级者10例(分级符合率为76.9%), 28-35 g/L组16例中符合Child-PughB级者12例(75.0%), <28 g/L组15例中符合Child-PughC级者12例(80.0%). 同时血清ALB>35G/L组中PA>150 IU/L者占84.6%(11/13), <28 g/L组中PA在<80 IU/L者占86.7%(13/15), 28-35 g/L组中PA在80-150 IU/L者占81.3%(13/16). 提示肝贮备功能量化分级与血清白蛋白和前白蛋白数值具有明显相关性(表2).

表1 肝病患者不同贮备功能状态下肝功能状况(mean±SD).
项目对照组A级B级C级
PLT(109/L )159.8±84.7143.6±85.1126.7±92.7110.8±65.9
ALT(IU/L)60.8±58.1142.5±299.828.3±10.385.7±62.3
AST(IU/L)56.0±30.6141.6±236.141.8±17.3153.0±138.1
ALP(IU/L)129.6±145.8175.4±133114.3±84.5108.4±71.3
GGT(IU/L)183.7±262.2240.2±230.8105.5±71.8125.3±163.6
TBIL(IU/L)27.7±57.357.9±99.617.2±9.565.4±70.9
ALB(g/L)36.6±4.733.3±3.129.3±6.527.9±5.0
PA(IU/L)176.4±68.2119.7±51.0104.3±21.177.4±32.9
PT(s)13.9±2.214.3±1.4314.7±1.120.15±7.8
APTT(s)29.8±4.384.9±14.282.9±15.867.1±23.0
ALB, PA, PT, APTT: 均P<0.05 vs 对照组.
表2 血浆白蛋白和前白蛋白与肝功能分级的关系.
指标n正常, ChildABC
ALB>35 g/L131021
28-35 g/L162122
<27 g/L150213
符合率(%)76.975.080.0
PA>150 IU/L131111
80-150 IU/L161132
<80 IU/L150213
符合率(%)84.681.386.7
2.1 曲线峰值与时间

对照组DOB曲线、MV曲线均为单峰曲线, 试验各组曲线峰值与峰值出现时间均呈负相关(表3). DOB曲线: 对照组为单峰曲线, 平均峰值为20.9‰, 峰值出现时间平均为服药后30.7 min. 肝功能代偿期组、Child-Pugh A, B, C组的DOB曲线平均最高峰值较对照组依次降低. 峰值出现时间Child-Pugh B及Child朠ugh C较对照组明显延长, Child-Pugh C组曲线甚至峰值不突出, 曲线始终低平. 经统计学分析, 肝功能代偿期组平均峰值较对照组降低, 但经统计学分析差异无显著性. 肝功能失代偿期各组与对照组平均最高峰值相比依次降低, 有明显下降趋势, 差异具有极显著性(ChildA = 10.4±3.4, ChildB=6.7±3.6, ChildC= 4.0±1.4‰, F = 14.89, P = 0.00<0.01). MV曲线: 对照组与试验组相比, 随平均峰值降低肝功能水平下降, 对照组与试验组相比差异具有极显著性(ChildA=13.1±9.5, ChildB = 11.6±8.0, ChildC = 10.2±5.0, F =11.09, P = 0.00<0.01), 而试验组两两相比虽平均最高峰值明显降低, 但统计学分析差异无显著性. CUM曲线: 对照组峰值出现时间平均29.3 min, 平均峰值30.7%, 肝功能代偿期与Child-Pugh A, B, C各组平均峰值为20.0, 18.1, 16.6, 15.8%. 峰值出现最短时间为10 min, 最长时间为100 min. 平均出现时间为52.33 min, Child朠ughB、Child-Pugh C组与对照组平均峰值相比显著降低, 差异具有极显著性(ChildA = 18.1±10.1, ChildB = 16.6±6.9, ChildC = 15.8 ChildC = 7.6%, F = 8.02, P = 0.00<0.01).而试验组中随肝功能变差平均峰值降低, 但组间两两相比差异均无显著性(表4, 图1).

图1
图1 肝功能不同功能状态下3种曲线平均峰值趋势.
表3 肝病患者时间与曲线峰值的关系.
曲线正常组
肝功异常组
时间(s)峰值rP时间(s)峰值rP
DOB30.714.9‰-0.5> 0.0552.38.3‰-0.5<0.01
MV29.318.5%-0.6< 0.0552.310.4%-0.6<0.01
表4 临床分级与DOB曲线峰值的关系(mean±SD).
分组DOB曲线(‰)MV曲线(%)CUM曲线(%)CUM120(%)
对照组20.9±7.629.5±5.930.7±2.9109.5±10.3
代偿期组16.7±8.215.5±7.720.0±6.271.4±22.0
失代偿期
ChildA10.4±3.413.1±9.518.1±10.163.6±36.7
ChildB6.7±3.611.6±8.016.6±6.9159.3±24.7
ChildC4.0±1.410.2±5.015.8±7.652.6±23.9
P<0.05, 对照组 vs 代偿期组, ChildA, ChildB和Child C.
2.2 临床分期与曲线峰值的关系

DOB曲线、MV曲线、CUM曲线平均峰值随肝功能减退而降低, 峰值出现时间显著延长. 肝功能正常组与失代偿期各组相比差异具有显著性(表4).

2.3 临床分期与累积丰度CUM120的关系

对照组CUM120平均峰值为109.5%, 试验组中肝功能代偿期、Child-Pugh A, B, C级平均累积丰度分别为71.42, 63.61, 59.32, 52.62%, 对照组与肝功能正常者、Child- Pugh A, B, C各组相比差异具有显著性(q =5.6, 12, 6, 4.8, P均<0.05), 而试验组间两两对比虽平均峰值有逐渐下降趋势, 但经统计学处理差异无显著性(表4).

3 讨论

临床上通常应用Child-Pugh评价系统对肝病患者进行肝功能分级, 该评价系统通过临床表现和血液化验对肝脏功能进行评估, 他是目前临床上被广泛接受的反映肝细胞损害和肝脏功能状态的指标. 然而Child-Pugh评价系统并不能有效地对肝脏功能进行量化评估[8]. 而用稳定性核素13C标记底物进行呼气试验对肝功能进行定量分析, 便使得临床医生对患者肝功能的评估有了客观上的指标, 目前国内外已取得了一定经验[9-15]. 临床研究表明, 13C呼气试验已经成为评价肝脏功能的一种具有潜能的定量评价即刻肝脏功能的有用工具. 有研究指出, 13C-Methacetin呼气试验能够可靠、无侵入性地区别健康人群和肝硬化患者, 因而这个试验适用于量化分析肝脏功能[16-17].

13C嘧塞西啶(13C-methacetin)作为呼气试验的试剂具有相当多的优势, 口服后经肠道吸收, 通过血液循环进入肝脏, 在肝脏细胞微粒体混合功能氧化酶系统(细胞色素P450)作用下氧化脱甲基, 生成13CO2和对乙酰氨基酚(acctaminophen), 13CO2随血循环至肺脏, 由呼气排出体外. 在体内可以快速清除[18-19]. 本试验系通过该机制将呼出的13CO2收集起来, 通过气体同位素质谱仪测定和分析13CO2/12CO2比值速率、累积丰度等反映肝细胞的贮备数量和代谢功能.

任何原因引起肝细胞损伤, 使有效肝细胞数量减少, 即可使肝细胞微粒体混合功能氧化酶系统(细胞色素P450)的功能受到不同程度的影响, 使其氧化去甲基化能力下降, 从而表现为13CO2的总回收率下降. 有研究报道, 13CO2回收率的下降与肝病的严重程度的增加相关, 在肝硬化患者中随着肝功能的减退13CO2的回收量显著降低[20-23], 而13CO2峰值出现是在检测15-30 min处获得[24-26]. 本研究中对照组的峰值出现最佳时间在服药后20-30 min内, 而试验组则在20-40 min内. 13C-methacetin呼气试验中呼出的13CO2用DOB值表示, 该值可作为评价肝细胞失调的参数. DOB值降低是由于慢性肝炎时肝细胞损害, 肝纤维化. 肝损害越重, 数值越低. 慢性肝炎患者该值与肝组织炎症、纤维化分级和Child-Pugh评分明显相关. 慢性活动性肝炎较慢性迁延性肝炎DOB值降低更明显[27]. 我们发现, 在评价肝贮备功能时, 曲线峰值出现时间与峰值高度相比峰值高度更具有临床意义. 同时发现Child-Pugh分级与13C- methacetin呼吸试验的肝贮备功能量化分级具有一定相关性, 表现为DOB曲线、MV曲线及CUM曲线平均峰值及CUM120累计丰度其数值随肝功能减退而递减, 峰值出现时间则随肝病严重程度而延长, 我们认为峰值在20-40 min内出现有意义, 出现时间过长提示肝脏功能异常. 其中曲线峰值及CUM120与临床分级具有一定相关性. 因此, 我们认为综合分析DOB曲线、MV曲线以及CUM120的峰值高度以及峰值出现时间可以比较实际地指导肝功能的临床分级. 同时, 可以根据峰值的高度区分肝功能正常者及肝功能失代偿期患者.

我们发现, Child-Pugh 量化分级与血清白蛋白和前白蛋白含量具有相关性. 肝脏是生成白蛋白的惟一器官, 血浆白蛋白可反映肝脏合成功能, 代表肝的储备功能. 因此我们就可以利用测定肝脏合成白蛋白的能力来评估肝细胞功能的损伤程度. 白蛋白在血浆中的半衰期约为15-19 d, 因此当肝脏病变达到一定病程、发展到一定程度时即可出现血浆白蛋白的降低. 有文献报道, 肝贮备功能至少损失60-70%以上时肝细胞合成功能才出现失代偿[28]. 前白蛋白(PA)是由肝细胞合成, 存在于血浆中的一种急性反应蛋白. 血清蛋白电泳测定时PA位于白蛋白前, 其半衰期为12 h, 因此测定血清中前白蛋白比白蛋白反映肝脏损害灵敏[29]. 有研究显示前白蛋白在各型肝炎、肝硬化及酒精性肝病患者血中水平下降, 对判断肝贮备功能有一定意义, 在判断营养状态和肝脏功能方面比白蛋白更灵敏和更为及时的一个指标. 在本试验中我们发现, 血浆白蛋白和前白蛋白的数值与肝贮备功能的量化分级有一定的相关性, 在符合肝贮备功能的量化分级正常及A级中, 血浆白蛋白>35 g/L者占76.9%, B级中白蛋白在28-35 g/L者占75%, C级中白蛋白<28 g/L者占80%. 同时发现, A级中前白蛋白>150 IU/L者占84.6%, B级中前白蛋白80-150 IU/L者占81.3%(13/16), C级中前白蛋白<80 IU/L者占86.7%(13/15). 提示肝贮备功能量化分级与血清白蛋白和前白蛋白数值具有明显相关性.

13C-嘧塞西啶呼气试验为无创性检查, 即避免了患者对抽血的精神负担, 又免除了扎针的痛苦, 是一种安全、无痛的检测手段. 他对肝脏功能的检查具有特异性, 能定量的反映肝脏的储备功能, 有助于肝脏功能的临床分级, 并对临床治疗和判断预后具有很好的指导意义.

编辑:N/A

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