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世界华人消化杂志. 2004-01-15; 12(1): 151-155
在线出版日期: 2004-01-15. doi: 10.11569/wcjd.v12.i1.151
TATA盒结合蛋白与肝炎病毒的关系
王春花, 成军, 郎振为, 刘妍, 王建军, 纪冬, 党晓燕
王春花, 成军, 刘妍, 王建军, 纪冬, 党晓燕, 中国人民解放军第302医院传染病研究所基因治疗研究中心、全军病毒性肝炎防治研究重点实验室 北京市 100039
郎振为, 首都医科大学佑安医院病理科 北京市 100054
基金项目: 国家自然科学基金项目, No. C03011402, No. C30070689; 军队"九、五"科技攻关项目No.98D063; 军队回国留学人员启动基金项目, No. 98H038; 军队"十、五"科技攻关青年基金项目, No. 01Q138; 军队"十、五"科技攻关面上项目, No. 01MB135.
通讯作者: 成军, 100039, 北京市西四环中路100号, 中国人民解放军第302医院传染病研究所基因治疗研究中心、全军病毒性肝炎防治研究重点实验室. cj@genetherapy.com.cn
电话: 010-66933391 传真: 010-63801283
收稿日期: 2003-06-24
修回日期: 2003-07-01
接受日期: 2003-07-16
在线出版日期: 2004-01-15

N/A

关键词: N/A
引文著录: 王春花, 成军, 郎振为, 刘妍, 王建军, 纪冬, 党晓燕. TATA盒结合蛋白与肝炎病毒的关系. 世界华人消化杂志 2004; 12(1): 151-155
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Correspondence to: N/A
Received: June 24, 2003
Revised: July 1, 2003
Accepted: July 16, 2003
Published online: January 15, 2004

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Key Words: N/A
0 引言

病毒性肝炎流行范围非常广泛, 就我国而言, 其发病率之高, 危害性之大, 堪称传染病之魁首. 以乙型肝炎为例, 全球约有3.5亿慢性病毒携带者, 其中至少20%-30%患有不同程度的肝脏损害. 我国人群中乙型肝炎病毒(HBV)的感染率高达60%, 其中约1.2亿为HBsAg携带者. 此外, 慢性HBV和丙型肝炎病毒(HCV)也是引起肝硬化和肝细胞癌(HCC)的重要原因, 对人类健康造成极大危害, 至今缺乏有效的控制. 肝炎病毒在肝细胞中的长期存在、复制、扩散是肝炎病毒慢性感染的关键, 这两种病毒在体内感染的分子生物学机制一直是研究者们关注的重点, 许多研究越来越显示TATA盒结合蛋白(TBP, TATA box binding protein)与其关系密切, 本文简要介绍近年来在这方面的研究进展.

1 TATA结合蛋白的结构和功能

在细胞和生物体生长、分泌、细胞系定向等过程中, 基因表达的转录水平调控是非常重要的一个环节. 过去10年中, 对细胞特异性的转录因子与特定基因调节区(如启动子和/或增强子)的DNA元件(或称反应元件)结合, 抑制或刺激转录起始的研究, 取得了重大进展. 例如由DNA聚合Ⅱ酶转录的基因, 由数个转录因子组成一个转录复合体, 其基本成分包括TBP和TBP相关因子(TBP-associated factor, TAF), 必需经聚合酶Ⅱ正确定位于特定的DNA后方能启动转录. 有趣的是, 有些转录因子能直接与TBP作用, 刺激或抑制基因的转录.

1.1 TATA盒子

启动子是一段特定的直接与RNA聚合酶及其转录因子相结合、决定基因转录起始与否的DNA序列. 不同的启动子对RNA聚合酶的亲和力不同, 所结合的反式作用因子(trans-acting factors)也不同, 因此, 基因转录活性也很不相同. 真核生物有3类RNA聚合酶, 负责转录3类不同的启动子. (1)由RNA聚合酶I负责转录的rRNA基因, 启动子(I类)比较单一, 由转录起始位点附近的两部分序列构成. (2)由RNA聚合酶Ⅲ负责转录的是5S rRNA、tRNA和某些核内小分子RNA(snRNA), 其启动子(Ⅲ类)组成较复杂, 又可被分为三个亚类. 5S rRNA和tRNA基因的启动子是内部启动子(internal promoter), 位于转录起始位点的下游, 都由两部分组成. 第三亚类启动子由三个部分组成, 位于转录起始位点上游. (3)由RNA聚合酶II负责转录的II类基因包括所有蛋白质编码基因和部分snRNA基因, 后者的启动子结构与III类基因启动子中的第三种类型相似, 编码蛋白质的II类基因启动子在结构上有共同的保守序列. 以RNA聚合酶Ⅱ的启动子结构为例, 人们比较了上百个真核生物RNA聚合酶Ⅱ的启动子核苷酸序列后发现; 在-25/-30区有TATA盒, 又称为Hogness盒或Goldberg-Hogness盒. 其一致序列为T28A97A93A85A63T37A83A50T37, 基本上都由A、T碱基所组成, 其与转录起始点一起组成核心启动子元件, 是RNA聚合酶起始转录所必需的最小的DNA序列, 核心元件单独起作用时只能确定转录起始位点和产生基础水平的转录. 离体转录实验也表明, TATA盒决定了转录起点的选择, 天然缺少TATA盒则可能从多个位点开始转录.

1.2 TATA结合蛋白

TATA结合蛋白是与RNA聚合酶Ⅱ共同组成转录起始复合物, 存在于所有真核细胞中的一种普遍转录因子[1-4]. 以反式作用影响转录的因子可统称为转录因子(transcription factors, TF). 在真核细胞中RNA聚合酶通常不能单独发挥转录作用, 而需要与其他转录因子共同协作. 与RNA聚合酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ相应的转录因子分别称为TFⅠ、TFⅡ、TFⅢ, 对TFⅡ研究最多. 以前认为与TATA盒结合的蛋白因子是TFⅡ-D, 后来发现TFⅡ-D实际包括两类成分: 与TATA盒结合的蛋白是TBP, 是惟一能识别TATA盒并与其结合的转录因子, 是三种RNA聚合酶转录时都需要的; 其他称为TBP相关因子TAF, 至少包括8种能与TBP紧密结合的因子. 转录前先是TFⅡ-D与TATA盒结合; 继而TFⅡ-B以其C端与TBP-DNA复合体结合, 其N端则能与RNA聚合酶Ⅱ亲和结合; 接着由两个亚基组成的TFⅡ-F加入装配, TFⅡ-F不仅能与RNA聚合酶形成复合体, 还具有依赖于ATP供给能量的DNA解旋酶活性, 能解开前方的DNA双螺旋, 在转录链延伸中起作用. 这样, 启动子序列就与TFⅡ-D、B、F及RNA聚合酶Ⅱ结合形成一个有转录功能基础的"最低限度"转录前起始复合物(pre-initiation complex, PIC), 转录mRNA. TFⅡ-H是多亚基蛋白复合体, 具有依赖于ATP供给能量的DNA解旋酶活性, 在转录链延伸中发挥作用; TFⅡ-E是两个亚基组成的四聚体, 而可能与TFⅡ-B联系不直接与DNA结合, 能提高ATP酶的活性; TFⅡ-E和TFⅡ-H的加入就形成了完整的转录复合体, 能转录延伸生成长链RNA. TFⅡ-A能稳定TFⅡ-D与TATA盒的结合, 提高转录效率; 但不是转录复合体一定需要的.

可见任何与细胞内TBP作用的因素都可间接作用于TATA盒子, 从而影响整个细胞内基因活动. 目前所知TBP至少参与构成了三种不同的蛋白复合物, SL1、TFⅡD、TFⅢB, 其通过与不同的TBP相关因子结合, 在RNA聚合酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ启动子转录中各自发挥特殊的作用[2]. TBP复合物通过TBP直接与DNA相互作用, 直接募集到含有TATA元件的启动子上, 否则在缺少 TATA元件的启动子, 是TBP通过蛋白与蛋白的相互作用而聚集的. Wang et al[5]报道细胞内TBP含量增多能增强昆虫和哺乳动物细胞依赖RNA聚合酶Ⅰ的核糖体DNA启动子. 对RNA聚合酶Ⅱ依赖的启动子, TBP的过量表达会因启动子的结构不同而有不同的调控作用: 在果蝇细胞中TBP的过量表达均能不同程度地促进含有TATA元件启动子, 并且是限速步骤, 而对缺少TATA元件的启动子起抑制作用或没有影响[6]. 在哺乳动物中, TBP既能增强某些转录激活因子的作用, 例如病毒蛋白16 (VP16), 也能起抑制作用, 例如Sp1或NF-1[7]. 对RNA聚合酶Ⅲ依赖的启动子, TBP的过量表达能充分诱导其活性[8-9]. TBP与3种RNA聚合酶关系密切, 而肝炎病毒在体内的转录翻译都离不开RNA聚合酶, 受此启发在这方面已有大量的研究, 许多证据支持肝炎病毒直接或间接与TBP作用, 从而调控基因表达[10-15].

2 TBP与乙型肝炎病毒的关系

HBV为含有一段单股区的双链环状DNA病毒, 属嗜肝DNA病毒科, 其基因组结构紧密, 可分为结构基因序列和调节基因序列两部分, 二者可具有相互重叠的特点. HBV基因的负链核苷酸序列中, 至少有4个开放读码框(open reading frame, ORF), 包括编码外膜蛋白的S基因区, 编码核衣壳蛋白的C基因区, 编码聚合酶的P基因区和调节病毒基因转录水平的X基因区, 4种ORF分别有各自的启动子[16].

HBV pX是存在于哺乳动物肝DNA病毒的一种转录激活因子. X开放读码框架是HBV DNA中最小的一个开放读框, 编码145-154个氨基酸残基的HBxAg蛋白[17]. X蛋白的功能一直是研究关注的焦点, 被认为具有广泛的反式激活作用, 能激活多种病毒及细胞基因调控子, 是HBV致原发性肝细胞癌(PHC)的主要原因之一. 在动物宿主中X蛋白对于病毒的复制是必需的[18-19], 其表达与病毒复制密切相关[20], 而TBP作为一种功能明确的普遍转录因子, 很多证据表明其与X蛋白关系密切.

Wang et al[9]曾经报道在哺乳动物和昆虫细胞内HBV X蛋白的表达能增加细胞内TBP水平. 由于X蛋白已被证实是一种功能复杂的反式转录因子, 其引起的TBP含量升高可能有助于X蛋白作用于大量各种各样的病毒和细胞的启动子. Trivedi et al[8]已发现PolⅢ依赖的三类启动子均可受到升高的TBP的刺激, 无论是原发的TBP升高还是继发的由X蛋白[9]或佛波醇酯激活蛋白激酶C[21]引起的. 有资料表明这是由于这些启动子上功能性的包含TBP的TFⅢB复合物增多所致[8-9]. Aufiero et al[22]在1990年就提出pX 能反式激活RNA聚合酶Ⅲ依赖的启动子: 其认为X蛋白的一个新的特性是Ⅲ类基因的强效转录反式激活因子. 在X基因瞬时转染并稳定整合其内的肝细胞中, RNA聚合酶Ⅲ(PolⅢ)转录启动的频率提高20-40倍, 并且PolⅢ转录起始复合物形成的速率加快. 由于转录因子TFIIIC限速PolⅢ转录起始复合物, 认为TFIIIC很可能是X蛋白的靶位. Wang et al[5]也报道X蛋白依赖的TBP升高, 能增强昆虫和哺乳动物细胞依赖PolⅠ的核糖体DNA启动子活性. 目前的研究认为TBP的过量表达加强了依赖RNA聚合酶Ⅰ和Ⅲ的启动子活性, 而对RNA聚合酶Ⅱ依赖的启动子, 如前所述TBP的过量表达会因启动子的结构不同而有不同的调控作用.

X蛋白已被广泛证实是一种转录激活因子, 现有资料认为基于其亚细胞定位而明显不同的两种机制分别调控基因活性[23]. 许多X蛋白响应性的依赖PolⅡ的启动子, 包含AP-1和NF-B位点者, 都可被X蛋白诱导调控, 此作用是通过Ras-Raf-MEK(MAP kinase kinase)-MAP(Mitogen-activated protein)激酶途径和Jun末端激酶途径完成的[24-26]. Wang et al[5,27]在1997年和1998年也先后揭示了X蛋白介导TBP增多及其诱导RNA聚合酶Ⅰ、Ⅲ启动子都依赖于Ras信号途径的激活. 这些功能是X蛋白定位于细胞质中完成的[24]. 然而, 有证据同样支持X蛋白可直接与核内的某些转录元件相互作用, 作为一种转录共激活因子诱导特定细胞内启动子.

Qadri et al[28]研究发现HBx蛋白(pX)在体外直接特定结合到普遍转录因子TBP, 阐明了通过与其相互作用pX调节转录调控机制的基本原理, 该结论有助于解释pX对细胞内多种启动子反式激活的复杂行为. 并发现当TBP羧基端高度保守区域截断后就失去了结合能力, 而氨基端缺失未有影响; 缺失体分析显示TBP羧基端高度保守的含有71个氨基酸的区域对其与pX相互作用必不可少. pX与TBP作用的最小结合域包括110-143氨基酸. 不同种的TBP包括酵母属、果蝇属、块茎茄属(土豆)均与pX结合. ATP非水解类似物能抑制TBP-pX相互作用, 暗示其结合需ATP参与.

Wang et al[5,27]研究已证明在表达HBV X蛋白的细胞中通过Ras信号途径的激活, 引起普遍转录因子TBP明显增多, 此作用是通过增强RNA聚合酶Ⅰ、Ⅲ依赖的启动子活性而实现的. 为进一步探讨调控TBP的作用机制是否在转录水平上, Johnson et al[29]设计了核连续分析(nuclear run-on assays)揭示X蛋白能增加TBP基因转录激活复合物的数量; 对转化和原代肝细胞瞬时转染分析, 发现X蛋白的表达能通过激活Ras信号途径诱导TBP基因启动子, 此机制同时还需要Ral鸟嘌呤核苷酸分裂刺激因子(RalGDS)和Raf信号参与; 受此启发继续研究了在原代鼠肝细胞中调控TBP基因启动子的由Ras介导的下游信号途径. 通过对最具代表性的Ras效应器, RalGDS、Raf和3-磷酸肌醇激酶(PI-3 kinase)的研究发现, RalGDS、Raf任一个激活都能充分诱导TBP启动子活性, 除PI-3激酶外并需要MEK的活化. 另外, 明显不同于Ras激活途径, 且不需MEK的另一激活途径, 似乎也能诱导TBP启动子活性. 通过对TBP启动子转录调控必需区的DNA序列分析得到三块不同的结构域, 他们通过调控RalGDS、Raf和依赖Ras不依赖MEK的3种激活途径而调节TBP启动子活性.Johnson et al[29]的结论提供了新的证据, 即TBP能在转录水平被调控, 并鉴定出3条由Ras介导激活的调控真核细胞调控普遍转录因子的途径.

3 TBP与丙型肝炎病毒的关系

丙型肝炎病毒(HCV)是正链RNA病毒, 是慢性肝炎、肝纤维化、肝癌的病因[30]. HCV直接与黄病毒属中的黄病毒和瘟病毒相关, 由10 kb基因组构成, 含一个大的开放读码区, 编码3 010-3 033氨基酸多聚蛋白前体和5'-与3'-末端非译码区. HCV基因组的结构是从5'-非编码区, 3-4个结构蛋白(C、E1、E2/p7), 6个非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B)和3'-非译码区.

P53是肿瘤抑制因子, P53蛋白直接诱导基因的表达并参与细胞周期的调节. 肝炎病毒编码的蛋白也作用于肝细胞, 引起肝脏的损害. 肝炎病毒与P53互相作用, 导致肝细胞病变, 特别是肿瘤的发生. P53不论是野生型还是突变型, 都可以影响转录, 其与TBP关系密切认为是可能的转录调控机制之一. Martin et al[31]报道从人和酵母克隆的TBP都能与人的P53相互作用. 当与P53特异的单克隆抗体和蛋白A-琼脂糖共孵育时, TBP与野生型或突变型的P53均出现免疫共沉淀反应. 野生型鼠P53也能与人TBP相互作用. 蛋白印迹分析表明P53和TBP相互作用是直接的. 通过凝胶滞留分析发现TBP和野生型或突变型P53的复合物都能结合到TATA盒子上. Chang et al[32]通过缺失体分析显示P53的转录激活域(transcriptional activation domain, TAD)能被分为两个亚单位, 分别为1-40和43-73个氨基酸. 体外谷胱甘肽S转移酶(GST)Pull-down分析在P53 TAD介导的体内反式激活和体外P53 TAD与TBP结合活性之间建立了线性相关. 其研究暗示对于P53 TAD而言至少TBP是其中一种直接靶体. P53 TAD与TBP(TFⅡD)结合度是一项控制P53 TAD活性的重要参数. Chen et al[33]也证实P53既能与TBP也能与部分纯化的TFⅡD协作结合到含有特定P53结合位点和TATA盒的DNA片段中, 并认为更稳定的P53-TFⅡD(TBP)启动子复合物的形成可能是P53激活转录的机制.

由此不难看出, 凡能与P53相互作用的因素都会间接通过TBP而调控基因的表达. 病毒蛋白的功能, 有的抑制P53功能[34-39], 有的增强其功能[40-45]. 目前的研究发现倾向于HCV编码蛋白多间接或直接通过与P53相互作用而调节普通转录因子TBP. 如HCV编码非结构蛋白5A(NS5A), 是一个 56-58 kD磷酸蛋白, 产生于病毒多聚蛋白过程. Qadri et al[46]在研究中阐明了NS5A的功能特性. 体内免疫共沉淀提示NS5A与TATA结合蛋白和P53形成异源复合物. TBP和P53突变证实与NS5A结合减少. 确定功能关系的相关性发现, 在体内NS5A抑制P53和TBP结合到DNA一致的结合序列. 在HCT116P53(+/+)细胞系, NS5A也抑制P53-TBP和P53切除修复交叉互补因子3(ERCC3)蛋白与蛋白复合物构成, 而且NS5A抑制P53调节p21(WAF1)启动子和抑制合成启动子(含多个P53反应DNA元件结合位点).总之, NS5A通过与P53和TBP功能关系影响细胞的关键过程. 这是解释NS5A能产生影响细胞基因表达和细胞生长调节机制之一. Otsuka et al[47]研究HCV蛋白是否影响P53功能, 提示非结构蛋白抑制P53功能, 而核心蛋白增加P53 DNA结合亲和力和转录能力而增强P53功能. Otsuka et al[47]发现在HCV的7种蛋白中(核心、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B), 只有核心蛋白增强了P53转录活性和p21(waf1)蛋白表达, 他可能是P53主要靶基因. 电泳泳动度迁移率分析(EMSA)认为核心蛋白既增强P53结合DNA的亲和力又提高了P53自身转录能力. 在GST融合蛋白结合分析中发现核心蛋白与P53的羧基端相互作用. 另外, 核心蛋白也能与hTAF(II)28组成体内外的转录因子复合物的一种元件. 这些结果表明HCV核心蛋白在HCV感染期间与P53相互作用并能调节依赖P53的启动子活性.

TBP是体内一种重要的普遍转录因子, 肝炎病毒可以直接与其相互作用, 或者通过信号转导途径, 借助其他转录因子等机制间接与TBP相互作用, 此为肝炎病毒感染宿主细胞, 复制扩散和致病的重要机制之一. 但是, 肝炎病毒和TBP的关系还没有完全阐明, 还需要进一步研究.

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