文献综述 Open Access
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世界华人消化杂志. 2003-09-15; 11(9): 1425-1428
在线出版日期: 2003-09-15. doi: 10.11569/wcjd.v11.i9.1425
胃癌供血及其动脉介入化疗的研究进展
沈波, 朱金水
沈波, 朱金水, 上海交通大学附属第六人民医院消化科 上海市 200233
通讯作者: 朱金水, 200233, 上海市宜山路600号, 上海交通大学附属第六人民医院消化科. zhujs1803@hotmail. com
电话: 021-64369181-8351
收稿日期: 2002-11-19
修回日期: 2002-11-25
接受日期: 2002-12-05
在线出版日期: 2003-09-15

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一, 其预后差, 只有40 %的就诊患者能进行手术治疗, 即使进行完全切除的患者, 胃癌的复发率非常高. 由于胃癌血供复杂多变的特点, 及血管生长因子影响肿瘤生长学说的兴起和血管生长抑制剂的不断发现, 其抑制实体肿瘤生长及转移的实验研究和临床上的应用, 使进展期胃癌的治疗趋于多元化, 并且近年兴起的血管介入化疗中, 不断新的辅助化疗方案的研究, 以提高患者行手术治疗的比率及改善生活质量. 其中自体干细胞支持下超选择局部动脉化疗在肿瘤治疗上的应用, 其减少药物的副反应, 提高有效率, 延长生存期的优势, 为晚期胃癌的治疗提供了新的方向.

关键词: N/A
引文著录: 沈波, 朱金水. 胃癌供血及其动脉介入化疗的研究进展. 世界华人消化杂志 2003; 11(9): 1425-1428
N/A
N/A
Correspondence to: N/A
Received: November 19, 2002
Revised: November 25, 2002
Accepted: December 5, 2002
Published online: September 15, 2003

N/A

Key Words: N/A
0 引言

胃癌是消化道最常见的高度恶性的肿瘤, 死亡率高, 在治疗上面临很大的挑战. 手术切除是早期胃癌的首选, 但胃癌的血供非常的复杂多变, 血行传播是继胃癌淋巴, 腹腔转移的又一重要转移途径, 尤其早期胃癌由于血行转移而复发率高. 而多数进展期胃癌手术预后差, 局部复发, 远处转移发生率高, 故术后亦需进行辅助治疗, 其中以化疗为主, 化疗中以介入化疗为常用. 所以发展有效的治疗方案, 寻找新的治疗方法是提高生存率的主要途径. 本文对胃癌血供特点及其介入治疗的进展进行综述.

1 胃癌组织血供
1.1 动脉血供

胃的供血动脉来自腹腔干的分支, 沿胃大、小弯形成两个动脉弓. 由该弓发出许多小支在胃壁内互相吻合, 形成丰富的血管网. 由腹腔干发出的胃左动脉, 主要供应胃贲门、胃前、后壁, 及肝门附近部分区域, 与多起自肝固有动脉的胃右动脉终支吻合形成胃小弯动脉弓. 胃右动脉走向幽门上缘附近, 沿胃小弯发出许多小支至胃前、后壁. 胃网膜右动脉是胃十二指肠的分支, 沿胃大弯发出多数小支至胃前、后壁及大网膜, 其终支与脾动脉发出的胃网膜左动脉吻合形成胃大弯弓. 同是脾动脉发出的胃短动脉分布于胃底部的前、后壁. 此外, 还有来自胃左动脉或腹腔干的膈下动脉的一小逆行支, 分布于胃底上部. 而且, 拒统计, 有60-80 %的人出现起于脾动脉的胃后动脉, 供应胃体后壁的上部.

1.2 静脉回流

胃左静脉与胃右静脉在胃小弯与同名动脉伴行, 离开胃壁后, 分别汇入门静脉或其属支. 与胃大弯弓并行的静脉弓由胃网膜左右静脉合成, 收纳胃及大网膜的静脉支, 胃网膜左静脉向左注入脾静脉或其属支, 胃网膜右静脉注入肠系膜上静脉. 胃短静脉与动脉伴行, 多进入脾内, 注入脾内静脉. 但胃癌形成中, 静脉和小静脉发生高度屈曲, 囊状形成, 扩张等变化, 并形成大量的动静脉吻合, 这使血流直接从动脉分流到静脉而造成某些物质(如抗肿瘤递质等)不能释放入肿瘤. 临床运用腹腔动脉造影时能看到胃的所有分支, 在DSA超选择性胃左动脉、肝动脉或胃十二指肠动脉造影时, 不但能使插管的动脉和其他动脉分支显影, 而且可看到胃壁下的静脉.

1.3 微循环

胃小弯或胃大弯动脉弓上发出的胃支, 穿过肌层, 进入黏膜下层, 互相吻合, 形成黏膜下丛. 胃体黏膜中, 从深部到表面, 黏膜毛细血管数量逐渐增多, 并汇集入表面小静脉网, 这些微循环网起着阻止深部致癌物质穿透屏障的作用. 而在胃窦部, 在黏膜同一水平, 缺乏相应的相互连接的毛细血管, 且存在终末动脉. 胃体与胃窦黏膜微循环结构和分布的不同以至血流量的不同, 是胃窦部增生细胞易被致癌物质侵入且发生胃癌较多的主要原因[1]. 有研究显示早期胃癌(侵入深度限于黏膜或黏膜下层), 不同的生长模式, 他们的微血管密度(MVD), 血管内皮生长因子(VEGF)的表达也不同, 其影响到肿瘤的恶性程度、血行和淋巴的转移、手术的预后及复发的频率[2].

2 新生胃癌肿瘤血管

肿瘤血管系统高度变异, 不遵从正常血管形成规则. 而且不同肿瘤血管的形态也不同, 由肿瘤细胞的生长状态所决定. 1971年Folkman首先提出"肿瘤生长依赖于血管生成"的观点. 当肿瘤细胞置入宿主组织, 肿瘤血管生成因子促使毛细血管芽苞的形成, 最终形成肿瘤微循环网. 因而肿瘤血管有两种来源: (1)招募宿主已存在的血管网; (2)新生血管的形成. 研究中激光多谱勒测定胃腺癌血流显示相对于正常胃壁, 胃腺癌边缘的血流高, 而中央低, 并且胃癌分期中T大于或等于3的血流大于T小于3. 目前认为血管生成在肿瘤生长中起重要作用. 用化学免疫技术, CD31, CD35和CD34抗原或von Willebrand 因子特异性标记肿瘤血管形成内皮细胞发现胃腺癌形成许多新生小血管, 尤其在肿瘤边缘[3]. 故新生胃癌肿瘤血管为胃癌的诊断和分期提供了新的思路.

3 血供对肿瘤的影

Algire et al 在1954即提出通过阻断肿瘤血流(TBF)来停止肿瘤的营养供应, 并发现一种叫鬼臼毒素的物质可完全阻断TBF, 但因毒性太大而不能应用于临床. 1971年, Folkman假定如果肿瘤血管生长因子被抑制, 那就能有效的抑制实体肿瘤. 目前, 许多研究者大量实验发现并证实了一些血管生长因子抑制剂可期待应用于临床抑制肿瘤的生长及转移. 如血管生成因子的中和抗体, 分子整合素, 生长因子受体, 激酶抑制剂, 天然产物, 抗生素的衍生物(如TNP-470), 细胞外基质蛋白片段(如内皮抑素), 还有近来发现V型胶原的NC1结构域有抗血管生成因子及延迟肿瘤生长的作用. 并且新发现一种细胞因子合成衍生物(NM-3), 其以半衰期短(3-10 h), 低毒性, 并实验显示能选择性地抑制内皮细胞增生, 迁移, 出芽及肿瘤血管形成, 而引起研究者的广泛关注[4].

众多的血管生成因子抑制剂中已用于胃癌方面研究的有TNP-70, 内皮抑素等. TNP-470是烟曲霉素的衍生物, 现已可人工合成, 其通过抑制血管内皮细胞增生而抑制肿瘤血管生成, 有效且无毒性[5]. 原发和继发肿瘤的生长和播散, 均需要新生血管形成, 新生血管是原发肿瘤播散至继发部位的通道, 也是继发灶增生的前提. 基于此, Kanal et al以人胃腺癌裸鼠原位种植转移模型为实验对象, 用TNP-470作治疗实验, 结果表明, TNP-470可抑制原位胃癌的新血管生成 , 并阻止肿瘤细胞进入血液循环, 而阻止血行转移. 而且TNP-470还可抑制胃癌的腹膜播散, 但其机制目前仍不清楚[6,7]. 因此, 长期应用低毒性的血管生成抑制剂, 在限制肿瘤生长及转移中有着潜在的价值和临床应用前景.

内皮抑素由O'Reilly et al在1997年从鼠血管内皮瘤细胞的培养上清液中分离出来. 经动物实验初步证实, 内皮抑素对肿瘤血管内皮细胞生长具有强烈的抑制作用, 是迄今发现的疗效最好的血管生长抑制因子, 且尚未发现毒副作用, 也无耐药性. 他针对血管内皮细胞, 能特异性抑制肿瘤血管内皮细胞增生, 减少肿瘤血管增生, 并诱导胃癌细胞凋亡, 对体内胃癌的生长和转移均有强烈的抑制作用. Hajitou et al发现其抑制作用与负向调节血管内皮生长因子在肿瘤细胞上的表达有关[8-10].

目前研究发现一种新的风车子碱A-4(COMBRETAS

TATIN A-4)复合物的衍生物AC7700, 并在动物AC7700静脉注射实验中证实其能减少肿瘤血流和抑制肿瘤生长(包括肝、胃、肾等实体瘤)且不会引起严重的副作用[11].

总之, 血管生成抑制剂能减少肿瘤新生血管的生成, 从而抑制肿瘤的生长和转移, 并在动物实验中取得很好的疗效, 而且其毒副作用小甚至无毒副作用, 为胃癌的治疗提供了新的方向.

4 介入治疗对胃癌肿瘤的影响
4.1 胃癌动脉化疗对胃癌的疗效

早期胃癌, 手术切除是治疗的首选方案, 但由于大部分患者来就诊时就已是进展期胃癌, 单纯手术的疗效差, 化疗成为当今综合治疗胃癌的重要手段之一. 然而胃癌对于常规静脉化疗效果不佳, 且该类患者在治疗后有较大的毒副作用及免疫功能的下降, 患者不能很好的耐受, 且延长生存期及改善生活质量的效果不佳. 由于全身静脉化疗存在选择性低, 毒副作用大的问题, 1969年Fujimoto et al就进行了经股动脉逆行插管到腹腔动脉及胃左动脉给药的化疗方法实验, 以期使化疗更具选择性以提高疗效并能使副作用降到最低, 最后也证实了该方法确实能提高生存率和延长生存期. 近年来国内外的临床实验研究显示高选择动脉插管化疗治疗胃癌由于药物直接进入肿瘤血管, 局部浓度高, 且能避免常规静脉化疗时药物同血浆蛋白结合失去抗癌活性, 故可明显提高抗癌效果, 且毒副作用低, 能提高手术切除率, 对防止术中瘤细胞医源性扩散、种植及术后复发也有重要的临床意义.

Tao et al对110例胃癌随机行术前局部动脉化疗(PRACT), 其肿瘤细胞的凋亡指数(12.5±4.33)高于未行该治疗的组(7.1±3.43), 且肿瘤细胞增生指数(33.8±8.8 %)低于未行PRACT组(43.6±12.8 %), 实验证明PRACT主要通过抑制肿瘤细胞的增生并诱导其凋亡而抑制胃癌的生长, 能提高胃癌患者的预后, 其5 a生存率明显高于未行PRACT的患者[12]. 并且近几年的临床研究显示, 对已诊断为晚期胃癌合并邻近脏器(如胰、肝脏等)及淋巴结转移或侵入, 不能行手术切除的患者, 行全身(CDDP 和 UFT)及局部(5-FU, DXR 和 MMC)动脉灌注化疗, 结果显示患者的生存时间延长并在治疗中保持一个较好的生活质量[13].

4.2 胃癌动脉化疗合并局部动脉栓塞对胃癌的影响

随着动脉介入化疗的日益成熟, 临床上在动脉灌注的基础上发展局部动脉栓塞化疗以提高疗效. 目前我们所谓的胃肠道恶性肿瘤的血管内插管治疗主要以插管灌注和栓塞化疗为主. 药物灌注化疗可使肿瘤局部药物浓度增高, 灌注后栓塞治疗可使局部药物浓度维持时间更长. 胃癌因晚期不能手术, 或体弱, 或年龄大难耐受手术的患者可行血管内插管灌注化疗. 因胃癌大部分发生在胃小弯侧及胃窦部, 大多插管化疗选胃左动脉, 因胃属于空腔脏器, 以往不主张进行栓塞化疗, 以避免胃壁的坏死和穿孔. 近来, 有少数病例在胃大动脉灌注化疗基础上进行栓塞化疗, 并未发现有脏器穿孔. 主要与栓塞剂量少, 胃壁可立即建立侧支循环有关, 治疗后肿瘤缩小, 症状缓解. 认为胃癌栓塞化疗作为姑息治疗是有效和可行的. 而现在更多的用于胃癌肝转移后肝动脉插管灌注和栓塞化疗, 但Tarazov对胃癌肝转移患者12例采用(5-Fu/ADM)经导管动脉灌注与12例则(ADM+碘油+凝胶海绵)化学栓塞治疗进行临床对照, 经导管动脉灌注, 92 %有阳性效果而化学栓塞为50 %, 且前者中位生存期23 mo, 而后者只有8 mo, 结果显示经导管动脉灌注化疗对胃癌肝转移是有效的, 在临床上对进行化疗的患者应首选, 当其疗效不显著时再采用栓塞化疗[14].

4.3 进展期胃癌化疗方案及新方法

临床报道ECF方案(表柔比星, 顺铂, 5-Fu)对晚期胃癌患者有显著的疗效并提高生存质量. 长期的跟踪随机研究显示ECF比常规FAMTX方案(5-Fu, MTX, ADM)有明显的优势[15,16]. ECF的总有效率46 %及中位生存期为8.7 mo, 而FAMTX分别为21 %和6.1 mo. 目前许多研究者普遍认为ECF方案可作为标准治疗方案, 但对其治疗优势的机制仍不很清楚, 尚需要进行更深入的研究.

虽然最近进展期转移胃腺癌的化疗方案有所发展, 但大多数方案的临床疗效一般. EORTC实验对245例采用FAMTX, ELF(VP16, 甲酰四氢叶酸, 5-Fu), 和FUP(5-FU, 顺铂)三种治疗进展期胃癌的化疗方案进行比较, 总有效率FAMTX 12 %, ELF 9%, FUP 20 %, 中位生存期分别为6.7, 7.2, 7.2. 结果显示三者之间没有明显差异[17]. 近期, 日本研究者对61个胃癌发展期和复发的患者进行FLEP方案(5-FU, LV, ETP, CDDP)局部和全身化疗, 总有效率为36.1 %, 中位生存期为11.80 mo[18]. 还有用新的辅助化疗方法, 如小剂量的CDDP+5-FU+MTX/5-FU续灌治疗, 或FLP方案(5-FU, LV, CDDP)在临床少数个例上取得较好的疗效, 但未用于大量的临床实验[19,20].

近来研究发现拓扑异构酶抑制剂CPT-11, 草酸铂, 及抗代谢物GEM等新的递质, 可单药化疗, 或作为化疗方案的组成, 在发展期胃癌中起积极的治疗作用.

CPT-11单独用于抗肿瘤时效率为43 %, 而与CDDP联合化疗则有48-59 %的有效率. 目前Newman et al正用CPT-11+CDDP对22个晚期胃癌患者进行化疗追踪研究其复发和生存情况. 而Blanke et al 二期临床实验中用CPT-11与5-Fu及LV对31个进展期胃癌患者进行联合化疗研究显示其总有效率为22 %. 且大量研究显示患者对CPT-11+CDDP, 和对持续24h 5-Fu+CDDP灌注的有效率是相近的[21,22].

Louvet et al的二期研究显示草酸铂+5-Fu+LV作为第一线的治疗方案对36个进展期合并转移的胃癌患者进行治疗具有很好的耐受性, 总有效率和生存期分别为50 %、11 mo [22]. 且GEM+CDDP二期实验也显示具有相似的化疗结果[22].

总之, 虽然目前研究发展了许多化疗方案, 但他们对进展期胃癌的临床疗效没有显著提高, 所以至今仍没一个最佳的化疗方案可作为治疗进展期胃癌标准方案, 我们需要寻找新的方法以达到更好的临床疗效.

4.4 自体干细胞支持下超选择局部动脉化疗对胃癌的影响

虽然辅助化疗对进展期胃癌行或未行手术的患者的预后有一定的提高, 但其较大的毒副作用影响了化疗药物的疗效, Taguchi et al报道在对96例进展期胃癌采用EAP方案(ETP, ADM, CDDP)介入化疗治疗中仍有50 %有较强的骨髓抑制, 甚至有2例因血小板降低而死亡[23]. 因此, 需要寻找一种既能使化疗保持高有效性又能将化疗的副作用降到最低水平的治疗中晚期胃癌的新方法. 研究发现血干细胞的移植在减少化疗副作用, 特别是骨髓抑制方面等有着很好的效果. 自体骨髓移植(ABMT)及自体外周血干细胞的移植(APBSCT)支持下的超剂量化疗已经在治疗如乳腺癌, 急性粒细胞白血病, 淋巴瘤等恶性肿瘤中取得肯定的疗效[24,25]. 而APBSCT与ABMT相比, 有移植后造血及免疫重建早, 并发症少, 采集方便, 不需麻醉等优点. Suzuki et al对10个晚期胃癌患者进行ABMT支持下高剂量EAP化疗(ETP 1200 mg/m2, ADM 80 mg/m2, CDDP 120 mg/m2), 结果示所有患者都能度过再障期而无严重的并发症且有效率89 %[26]. Berdel et al二期初步临床研究报道在对16例进展期上消化道癌采用在自身干细胞支持下, 先术前EAP方案化疗, 再连续的高剂量MCVB化疗, 初步实验显示患者对其有较好的耐受性, 并能提高疗效, 临床上具有很好的可行性[27]. 但目前APSBCT支持下超选择性胃癌供血动脉管化疗中晚期胃癌的报道少见, 本文认为其可作为一个为此类患者提供有效而低毒副反应的治疗方案, 提高治疗有效率, 延长临床缓解期, 提高中晚期胃癌患者的生活质量.

总之, 随着分子生物新技术运用和临床新的发现及发展, 我们期望抗血管生成因子等新的治疗进展期胃癌的方法能尽快应用于临床, 而另一方面在目前的介入化疗的基础上能进一步的改善化疗方案, 或寻找新的化疗方法降低毒副作用, 提高临床疗效, 加快胃癌治疗的进展.

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