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世界华人消化杂志. 2003-08-15; 11(8): 1160-1163
在线出版日期: 2003-08-15. doi: 10.11569/wcjd.v11.i8.1160
犬肝动脉输注阿霉素联合血液灌流的研究
张志友, 张文怡, 钱绍诚
张志友, 天津医科大学内分泌研究所 天津市 300070
张志友, 男, 1971-05-20生, 天津市人, 汉族, 1994年天津医科大学本科毕业, 1997年天津医科大学硕士研究生毕业 助教 博士生 发表论文4篇.
张文怡, 天津医科大学药理教研室 天津市 300070
钱绍诚, 天津市第三中心医院消化科 天津市 300170
基金项目: 天津市卫生局科技基金资助课题, No. 95KY-GG7.
通讯作者: 钱绍诚, 300170, 天津市河东区大桥道78号, 天津市第三中心医院消化科. zhangzhiyou@yahoo.com
电话: 022-24315150
收稿日期: 2000-03-14
修回日期: 2002-10-30
接受日期: 2002-11-06
在线出版日期: 2003-08-15

目的

采用阿霉素肝动脉输注与血液灌流二者联合应用, 以NK107树脂, 日本活性炭作为黏附剂, 观察杂种犬外周循环血液中阿霉素浓度及其副作用.

方法

采用杂种犬肝动脉输注阿霉素, 同时杂种犬股动、静脉插管以NK107树脂 (灌流组I), 日本活性炭(灌流组II) 作为黏附剂进行血液灌流, 测定血中阿霉素浓度, 观察外周血象、心肌酶、肝、肾功能.

结果

灌流组I, II在灌流1 h, 2 h; 3 d, 14 d血浆阿霉素浓度(89±9, 60±15, 21±5, 10±2; 99±14, 61±13, 26±5, 12±2 mg.l-1 )明显低于对照组(312±23, 237±12, 116±15, 58 ±8 mg.L-1) (P <0.01)时; 心肌酶(LDH, CPK-MB, α-HBDH) 在灌流24 h (0.9±0.4, 11.9±6.4, 1.0±0.3; 1.1±0.3, 4.3±3.7, 1.9±0.6 μkat.l-1), 72 h (0.9±0.4, 8.2±4.5, 0.8±0.3; 1.1±0.1, 2.6±2.3, 2.7±2.3 μkat.l-1)无显著性变化(P>0.05), 而对照组24 h (1.6±0.2, 23.9 ±12.9, 2.7±0.3 μkat.l-1)后高于灌流前(P<0.05), 72 h (3.1±0.1, 33.7±10.4, 8.5±0.3 μkat.l-1)后明显高于灌流前0.8±0.1, 11.1±10.7, 1.4±0.1 μkat.l-1)(P<0.01). 外周血白细胞(WBC), 血小板(Pt), 红细胞(RBC), 血红蛋白(Hb)灌流后3, 7, 14 d灌流组无明显变化(P>0.05), 而对照组在第7天(8.5±5.4×109/L, 77±35×109/L, 4.8±1.2×1012/L, 94±27 g/L)低于灌流前(16.3±4.2×109/L, 131±38×109/L, 5.9±1.6×1012/L, 131±28 g/L) (P<0.05), 14 d(6.2±4.4×109/L, 69±39×109/L, 5.2±1.6×1012/L, 109±28 g/L) 明显低于灌流前P<0.01). 肝, 肾功能在灌流前, 灌流后无显著变化(P>0.05).

结论

以NK107树脂, 日本活性炭作为黏附剂, 肝动脉输注阿霉素与血液灌流二者联合应用能够减低外周血阿霉素浓度, 降低其副作用.

关键词: N/A

引文著录: 张志友, 张文怡, 钱绍诚. 犬肝动脉输注阿霉素联合血液灌流的研究. 世界华人消化杂志 2003; 11(8): 1160-1163
Hepatic artery infusion of adriamycin combined with hemoperfusion in dogs
Zhi-You Zhang, Wen-Yi Zhang, Shao-Chen Qian
Zhi-You Zhang, Institute of Endocrinology, Tianjin Medical University, Tianjin 300070, China
Wen-Yi Zhang, Department of Pharmacology, Tianjin Medical University, Tianjin 300070, China
Shao-Chen Qian, Department of Gastroenterology, Tianjin Third Central Hospital, Tianjin 300170, China
Supported by: the Fund of the Health Bureau of Tianjin, No. 95KY-GG7.
Correspondence to: Dr.Zhi-You Zhang, Institute of Endocrinology, Tianjin Medical University, 22 Qixiangtai Road, Heping District, Tianjin 300070, China. zhangzhiyou@yahoo.com
Received: March 14, 2000
Revised: October 30, 2002
Accepted: November 6, 2002
Published online: August 15, 2003

AIM

To observe the concentration of circulating ADM and its side effects by hepatic artery infusion of Adriamycin(ADM) combined with hemoperfusion (HP).

METHODS

ADM was infused through the dogs hepatic artery. At the same time, the femoral artery and femoral vein catheters were inserted and HP(NK-107 resin (HPI) and Japanese activated charcoal(HP II) as adsorbents) was performed. The concentration of circulating blood ADM was determined and blood routine, myocardiac enzymes, liver and kidney function were observed.

RESULTS

The plasma concentration of ADM at 1 h, 2 h; 3 d and 14 d in HP I, II groups (89±9, 60±15, 21±5, 10±2; 99±14, 61±13, 26±5, 12±2 mg.l-1) were decreased apparently as compared with the control group (312±23, 237±12, 116±15, 58±8 mg.l-1) (P<0.01). After HP 24 h (0.9±0.4, 11.9±6.4, 1.0±0.3; 1.1±0.3, 4.3±3.7, 1.9±0.6 μkat.l-1) and 72 h (0.9±0.4, 8.2±4.5, 0.8±0.3; 1.1±0.1, 2.6±2.3, 2.7±2.3 μkat.l-1), myocardiac enzymes (LDH, CPK-MB, α-HBDH) had no change (P>0.05). But in control group, after HP 24 h (1.6±0.2, 23.9±12.9, 2.7±0.3 μkat.l-1), they began to increase (P<0.05) and increased markedly after 72 h (3.1±0.1, 33.7±10.4, 8.5±0.3 μkat.l-1) (P<0.01) as compared with before HP (0.8±0.1, 11.1±10.7, 1.4±0.1 μkat.l-1). Before and after HP, the peripheral WBC, RBC, Hb and Pt at 3, 7 and 14 d had no significant change (P >0.05). But in the control group WBC, Pt, RBC and Hb were lower than before (16.3±4.2×109/L, 131±38×109/L, 5.9±1.6×1012/L, 131±28 g/L) at 7 d (8.5±5.4×109/L, 77±35×109/L, 4.8±1.2×1012/L, 94±27 g/L) (P<0.05) and much lower than before at 14 d (6.2±4.4×109/L, 69±39×109/L, 5.2±1.6×1012/L, 109±28 g/L P<0.01). Before and after HP, no obvious changes were found in liver function (ALT, AST and TBil) and kidney function (BUN and Cr) (P>0.05).

CONCLUSION

ADM hepatic artery infusion combined with HP, using NK-107 resin and Japanese activated charcoal as adsorbents, can decrease the concentration of circulating blood ADM and its side effects.

Key Words: N/A


0 引言

肝癌是常见的恶性肿瘤之一, 国内患者90%以上为晚期[1]. 在晚期肝癌治疗中, 以介入疗法效果最好, 最常用[2-18], 但要提高抗癌疗效需要加大局部抗癌药物用量, 随之而来也会带来更大的副作用, 尤其是骨髓抑制[19,20]. 为达到使肝中药物浓度较高以更好的抑制或杀伤肿瘤细胞, 而同时减低外周药物浓度, 以达到减少外周药物副作用的目的, 需对溢出肝外的抗肿瘤药物予以清除. 血液灌流技术作为一种清除血中药物的方法已在临床应用, 但用于清除抗肿瘤药物的报道较少. 目前我们已在体外实验证实NK107树脂和日本活性炭两种黏附剂对阿霉素的黏附效果较好[21], 为进一步深入研究我们以杂种犬为实验动物, 采用阿霉素肝动脉输注与血液灌流联合应用, 观察阿霉素血药浓度及其副作用以期为临床治疗肝癌提供理论依据.

1 材料和方法
1.1 材料

杂种犬9只, 雌雄兼用 (天津市肝胆疾病研究所提供), 体重(14±2) kg, 根据黏附剂的种类随机分成3组. 盐酸阿霉素标准品(浙江海门制药有限公司), 盐酸阿霉素(明治医药有限公司), 柔红霉素(意大利爱宝大药厂), 盐酸氯胺酮注射液(上海新冈制药厂), 复方泛影葡胺注射液(上海淮海制药厂), 肝素钠(天津市生物化学制药厂), 色谱纯甲醇(天津四友公司), 50 g/L火棉胶, 冰醋酸, 无水醋酸钠(天津市化学试剂二厂)Beckman332型高效液相色谱仪(美国Beckman公司), 色谱柱μ Bondapak C18 (200×4 mm) (大连伊利特科学仪器有限公司), F-800型血细胞计数仪(日本东亚公司), Cobasmira自动生化分析仪 (瑞典Cobas公司), X-线机(800MA) (日本岛津公司), 犬股动脉、股静脉插管、球囊导管及灌流管路(上海医疗诊察仪器厂), NK-107树脂(南开大学提供), 日本活性碳(天津市肝胆疾病研究所提供).

1.2 方法

1.2.1 血浆阿霉素的测定[21,22] 色谱条件 流动相: 甲醇: 0.01 mol.l-1醋酸钠溶液: 冰醋酸(体积比70:30:1) 混合液 pH: 8.6, 流速: 1.0 mL.min-1, 检测波长254 nm, 灵敏度0.1 Auts, 纸速0.25 cm.min-1, 室温. 取血浆1.0 mL加入内标液 (柔红霉素水溶液200 mg.l-1) 20 μL, 加入氯仿: 甲醇(体积比 4: 1)混合液5.0 mL, 在液体快速混合器上震荡5 min, 3 000 r.min-1离心10 min, 取全部氯仿层, 37 °C氮气吹干, 残渣用200 μL双蒸水溶解, 进样50 μL. 阿霉素标准曲线的制备: 取空白血浆1.0 mL分别加入盐酸阿霉素, 使阿霉素的质量浓度分别为50, 100, 200, 500, 750, 1000, 2000 mg.l-1, 加入内标液20 μL (柔红霉素水溶液200 mg.l-1) 在上述样品处理与检测条件下以样品中阿霉素峰面积与内标峰面积的比值为横坐标(x), 样品中阿霉素浓度为纵坐标y(mg.l-1)得直线回归方程: y = -0.0 859+3.5 971x (r = 0.9 796), 血浆阿霉素浓度在0.05-2 μg/mL范围内呈良好的线性关系.

1.2.2 杂种犬血液灌流黏附实验 将杂种犬9只根据灌流所用黏附剂不同, 随机分成3组 (每组3只). 血液灌流组I(简称灌流组I): 杂种犬经盐酸氯胺酮注射液(0.5 mL.kg-1)肌肉注射麻醉后, 于腹股沟处常规消毒, 行股动脉穿刺插入导丝, 在导丝致导下插入导管. X- ray监视下将导管插入肝动脉. 同样, 在X-ray监视下, 行股静脉插管, 将带有球囊的导管插入肝静脉开口与右心房之间. 经导管给肝素10 mg.kg-1使之肝素化. 然后, 再经股静脉插入另一个非球囊导管至球囊导管下作为灌流流出道. 在灌流血泵下建立灌流通道, 体外循环血流方向: 股静脉非球囊导管-灌流泵-灌流装置(含200 gNK-107树脂)- 股静脉球囊导管-返回血液循环. 血液灌流组II(简称灌流组II): 除灌流装置内装有 200 g日本活性碳 (火棉胶包膜)外, 其余均与灌流组I相同. 对照组: 除灌流装置内无黏附剂外, 其余均与灌流组相同. 将股静脉球囊导管注入760 g.l-1复方泛影葡胺, 使球囊膨胀阻塞下腔静脉, 同时经肝动脉插管, 30 min内缓慢注入盐酸阿霉素, 剂量为5 mg.kg-1, 稀释容量为生理盐水50 mL. 输注的同时进行灌流, 流速为200 mL.min-1, 灌流2 h, 测定指标: 血药浓度: 分别于灌流前、灌流后1 h, 2 h; 3 d, 14 d取血测血浆阿霉素浓度. 外周血象: 分别于灌流前、灌流后3 d, 7 d, 14 d取血测血常规. 心肌毒性: 分别于灌流前、灌流后24, 72 h取血测心肌酶. 肾功能: 分别于灌流前、灌流后14 d取血测BUN、肌酐. 肝功能: 分别于灌流前、灌流后14 d取血测肝功能.

统计学处理 采用方差分析, t 检验方法及直线回规对数据进行处理. 结果以均数±标准差表示.

2 结果
2.1 血浆阿霉素

犬血液灌流中, 灌流组I(NK-107树脂), 灌流组II (日本活性碳)对阿霉素有较好的黏附性. 灌流1, 2 h; 3, 14 d血浆阿霉素浓度明显低于对照组(P<0.01, 表1).

表1 灌流犬血浆阿霉素浓度变化 (n = 3, mean±SD , mg.L-1).
分组1 h2 h3 d14 d
灌流组I89±9b60 ±15b21±5b10±2b
灌流组II99±14b61±13b26±5b12±2b
对照组312±23237±12116±1558±8
2.2 心肌酶

灌流组I, 灌流组II在灌流24, 72 h心肌酶: 乳酸脱氢酶(LDH), 肌酸激酶(CPK-MB), α-羟丁酸(α-HBDH)无显著性变化(P>0.05). 而对照组在灌流24 h后, 心肌酶 (LDH, CPK-MB, α-HBDH)高于灌流前 (P<0.05), 72 h后, 明显高于灌流前(P<0.01, 表2).

表2 犬灌流前, 后心肌酶变化(n =3, mean±SD , μkat.l-1).
分组LDH
CPK-MB
α-HBDH
0 h24 h72 h0 h24 h72 h0 h24 h72 h
灌流组I0.8±0.40.9±0.40.9±0.416.8±11.211.9±6.48.2±4.50.9±0.31.0±0.30.8±0.3
灌流组II1.0±0.31.1±0.31.1±0.19.7±9.34.3±3.72.6±2.31.4±0.51.9±0.62.7±2.3
对照组0.8±0.11.6±0.2a3.1±0.1b11.1±10.723.9±12.9a33.7±10.4b1.4±0.12.7±0.3a8.5±0.3b
2.3 血常规

灌流组I, 灌流组II在血灌流后3, 7, 14 d外周血白细胞(WBC), 血小板(Pt), 红细胞(RBC), 血红蛋白(Hb)无明显变化 (P>0.05). 对照组在灌流后3 d无明显变化(P>0.05), 而在第7天低于灌流前(P<0.05), 在灌流后14 d明显低于灌流前(P<0.01, 表3).

表3 犬灌流前, 后外周血WBC, Pt, RBC, Hb比较(n = 3, mean±SD ).
分组0 d
3 d
7 d
14 d
WBC Pt×109.L-1RBC Hb×1012.L-1g.L-1WBC Pt×109.L-1RBC Hb×1012.L-1g.L-1WBC Pt×109.L-1RBC Hb×1012.L-1g.L-1WBC Pt×109.L-1RBC Hb×1012.L-1g.L-1
灌流组I12.2±1.6155±145.7±1.5126±1411.3±2.1131±125.4±2.3111±1210.3±2.0144±105.5±2.6123±1311.5±1.7156±115.7±1.6125±1 2
灌流组II15.5±3.5141±385.7±2.4115±712.8±1.9126±265.0±1.2100±913.6±2.1136±285.5±2.4108±2414.7±2.3142±275.6±2.3118±33
对照组16.3±4.2131±385.9±1.6131±2813.6±2.1136±295.5±2.7108±498.5±5.4a77±35a4.8±1.2a94±27a6.2±4.4b69±39b5.2±1.6b109±28b
2.4 肝肾功能

灌流组I, 灌流组II在灌流前, 灌流后14 d肝功能: 丙氨酸氨基转移酶(ALT), 门冬氨酸氨基转移酶(AST), 总胆红素(TBIL)无显著差异(P>0.05). 而对照组在灌流前, 灌流后14 d ALT, TBil无显著变化(P>0.05), AST 较灌流前明显升高(P<0.05, 表4). 灌流组I, 灌流组II及对照组在灌流前, 后肾功能: 尿素氮(BUN), 肌酐(Cr)无显著变化(P>0.05, 表4).

表4 犬灌流前, 后肝, 肾功能比较(n = 3, mean±SD ).
分组ALT(nkat.L-1)
AST(nkat.L-1)
TBil(nkat.L-1)
BUN(mmol.L-1)
Cr(mmol.L-1)
0 d14 d0 d14 d0 d14 d0 d14 d0 d14 d
灌流组I589±141645±178917±449978±403267±33272±352.6± 0.82.6±0.569±1177±18
灌流组II733±333789±386817±335845±187256±19278±102.4±0.73.2±0.764±767±20
对照组322±54411±123417±2322 473±284a233±33283±172.7±1.14.1±0.539±2159±16
3 讨论

肝癌的营养供给绝大部分来源于肝动脉[20,23], 所以, 从肝动脉输注抗癌药物后, 肝组织血管内抗癌药物浓度高, 抗癌作用强[24,25]; 和从静脉注入抗癌药物比, 肝动脉注入后所引起的外周血管和其他组织器官内抗癌药物浓度低得多, 因而从肝动脉输注抗癌药物治疗肝癌的副作用又比从静脉输注抗癌药物轻的多, 且其疗效明显优于外周静脉化疗[26-29]. 但肝动脉输注抗癌药物后, 仍有一些药物自肝静脉溢出至外周血及其他器官造成副作用, 如心肌毒性、骨髓抑制等, 进而影响其疗效. 我们通过犬肝动脉注入阿霉素的同时使用静脉血液灌流, 观察动脉输注抗癌药物后, 外周血中抗癌药物浓度及其副作用, 结果证明: 对照组的犬周围血中阿霉素浓度明显高于加入NK-107树脂及日本活性碳装置进行血液灌流的实验组, 且其外周血中WBC, RBC, Hb, Pt明显降低, 心肌酶显著升高, 提示用阿霉素动脉输注治疗肝癌的同时进行装有NK-107树脂及日本活性碳装置进行静脉血液灌流. 对降低阿霉素的毒副作用有较好效果.

1980年以来, 国外学者逐步开展了血液净化技术与抗癌治疗的联合应用, 证明在抗癌药物外周血浓度减轻副作用方面起一定作用. 但报道较少, 需进一步深入研究. 抗癌药物的选择会直接影响抗癌疗效, 因此选择抗癌药物很关键. 自从Olweny应用阿霉素(adriamycin. ADM) 治疗肝癌有效以来, 被国内学者广泛应用[30-35], 并被普遍认为是最有效的药物, 但是其化疗副作用严重限制了临床应用. 因此血液灌流降低外周血药浓度, 减少药物在肝外组织累积, 对于减轻阿霉素的毒性作用有重大意义. 我们证实: 杂种犬血液灌流中, 在灌流组I, 灌流组II由于由肝静脉溢出的ADM被充分黏附, 从而进入体循环较少, 对外周产生的副作用会减低, 包括心肌毒性、骨髓抑制均低于对照组, 而肝肾功能两组无显著性差异, 对照组AST显著高于灌流前, 这是由于AST不仅存在于肝细胞中更主要存在心肌细胞中, 由于对照组外周血阿霉素浓度较高, 对心肌细胞损伤所致. 因此可以认为灌流组及对照组对肝功能损伤轻微. 故我们认为阿霉素肝动脉输注与血液灌流二者联合应用, 能够减低外周血阿霉素浓度, 降低其毒副作用, 为临床对晚期肝癌的治疗提供了实验理论依据, 特别是开僻了一条降低抗癌药物毒副作用治疗晚期肝癌的新途径.

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