文献综述 Open Access
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世界华人消化杂志. 2003-07-15; 11(7): 1068-1072
在线出版日期: 2003-07-15. doi: 10.11569/wcjd.v11.i7.1068
自由基损伤在幽门螺杆菌相关胃病中的作用
陶惠, 朱道银, 邹全明, 毛旭虎
陶惠, 朱道银, 重庆医科大学病原微生物教研室重庆市 400042
邹全明, 毛旭虎, 中国人民解放军第三军医大学临床微生物和免疫学教研室重庆市 400038
基金项目: 陶惠, 400042, 重庆市渝中区, 重庆医科大学病原微生物教研室. taohui6@yahoo.com.cn
电话: 023-65426343
收稿日期: 2002-10-07
修回日期: 2002-10-20
接受日期: 2002-10-21
在线出版日期: 2003-07-15

Hp胃部感染使中性粒细胞、巨噬细胞在胃黏膜聚集、激活并导致大量自由基释放. Hp由于拥有自身katA、SOD等抗氧化酶系, 能有效解除自由基的毒性作用. 但Hp感染所致的大量自由基生成在胃黏膜损害及胃癌发生中起重要作用, 自由基一方面导致胃黏膜细胞损伤、坏死形成溃疡, 另一方面使胃黏膜细胞增生/凋亡失衡、DNA损害, 从而诱发胃癌. 虽然抗氧化剂治疗Hp相关胃病目前多数集中在动物模型研究, 但却开辟了Hp相关胃病治疗的新思路, 将成为重要辅助治疗手段.

关键词: N/A
引文著录: 陶惠, 朱道银, 邹全明, 毛旭虎. 自由基损伤在幽门螺杆菌相关胃病中的作用. 世界华人消化杂志 2003; 11(7): 1068-1072
N/A
N/A
Correspondence to: N/A
Received: October 7, 2002
Revised: October 20, 2002
Accepted: October 21, 2002
Published online: July 15, 2003

N/A

Key Words: N/A
0 引言

幽门螺杆菌(Hp)感染是慢性胃炎、消化性溃疡及胃癌发生的重要原因. 但Hp的确切致病机制目前尚不完全清楚. 近年来的研究表明, 自由基损伤在幽门螺杆菌相关胃病中起重要作用. 本文就该方面的研究进展做一简要综述.

1 自由基的主要来源

Hp进入胃内后, 首先通过其黏附素如N-乙酰神经氨酰乳糖结合原纤维血凝素(HpaA)、胞外酶S样黏附素、Lewis B血型抗原结合黏附素等黏附于胃上皮细胞[1-4]. 随后, Hp释放细胞空泡毒素(VacA)、细胞毒相关蛋白以及中性粒细胞激活蛋白(HP-NAP)等白细胞趋化因子, 导致白细胞在胃黏膜浸润并激活[4-8]. 另一方面, Hp黏附于胃上皮细胞后, 刺激其分泌白介素8(IL-8)[9,10]. 他也是一种强有力的白细胞趋化因子, 可促进胃黏膜白细胞浸润和激活. 大量的病理检验结果表明, Hp感染后胃黏膜内白细胞数量明显增多, 包括中性粒细胞、单核细胞与淋巴细胞. 淋巴细胞激活可分泌抗体, 参与局部黏膜体液免疫反应. 中性粒细胞与巨噬细胞是机体细胞免疫的主要执行者, 被Hp感染后释放的Hp-NAP等趋化因子激活, 通过MAPK、磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3-K)等一系列信号通路, 促进NADPH氧化酶的聚集、装配, 同时激活黄漂呤氧化酶, 最终导致大量氧自由基产生[11,12]. 大量研究结果表明, Hp感染患者胃黏膜丙二醛(MDA)与脂质过氧化物(LPO)明显升高, 并与中性粒细胞及巨噬细胞浸润数量呈显著正相关. 说明Hp感染后自由基主要来源是胃黏膜内中性粒细胞及巨噬细胞的呼吸爆发. 其次, Hp自身也可产生自由基, 并可直接导致共培养的胃癌细胞损害, 但有关机制尚不清楚[13,14].

最近研究还发现, 伴有Hp感染的消化性溃疡活动期患者, 血浆、胃液及胃黏膜组织的NO水平明显高于愈合后患者, 随着Hp根除, NO水平明显降低, 表明NO可能在Hp相关胃病发病中起一定作用. 进一步研究表明, 幽门螺杆菌感染时胃黏膜一氧化氮合酶(NOS)活性升高是导致NO合成增多的主要原因[15,16]. 其实质是胃黏膜浸润的中性粒细胞与巨噬细胞NOS激活. NO是一种极不稳定分子, 可与氧自由基反应产生氮过氧化阴离子(ONOO-), 他具有比NO和氧自由基更强的细胞毒性[17]. 所以NO也是一定意义上的自由基.

2 自由基与胃黏膜损伤

Hp感染主要通过局部作用致病. 定植于胃黏膜的幽门螺杆菌释放趋化因子, 导致大量中性粒细胞和巨噬细胞浸润. 他们作为机体重要的免疫细胞, 其主要作用是通过呼吸爆发和脱颗粒杀灭病原体. 这本是机体正常的免疫反应. 但激活失控的中性粒细胞和巨噬细胞会大量释放氧自由基和多种蛋白水解酶, 破坏组织细胞, 造成炎性损伤, 甚至使黏膜炎症迁延和慢性化.

自由基是一类具有不成对电子的原子或分子, 化学性质异常活跃. 机体内许多生物化学反应都会产生自由基, 但体内同时存在多种自由基清除剂可避免自由基对组织和细胞的氧化损害, 包括维生素C、E及谷胱甘肽、超氧化物歧化酶(SOD)等. Hp感染后胃内自由基生成异常增多, 大量消耗自由基清除剂, 使组织、细胞抗氧化损害能力减弱[18,19]. Beil et al[20]报道, Hp自身释放的自由基可使胃上皮细胞内谷胱甘肽含量明显降低. 过多自由基导致胃上皮细胞脂质、蛋白质过氧化, 损害细胞结构和功能. Fosslien et al[21]研究指出, Hp介导的自由基生成可损害胃上皮细胞线粒体膜结构并使呼吸酶活性降低, 线粒体氧化磷酸化脱耦联. Hahm et al [22]将胃黏膜细胞置于次黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶反应体系中, 用标记在胃黏膜细胞上的51Cr释放检测氧自由基的细胞毒作用. 结果表明, 胃黏膜细胞出现自由基剂量依赖性毒性损害与脂质过氧化. 在人体实验进一步证实, Hp感染患者胃黏膜损害程度与黏膜自由基含量呈明显正相关. 抗氧化药物治疗后, 胃黏膜活检组织自由基含量下降, 同时胃黏膜损害减轻[23].

3 自由基与胃癌

幽门螺杆菌感染是胃癌发生的因素之一, 世界卫生组织已将其列为I类致癌因子. 但迄今为止, 有关其确切机制尚未完全明了. 目前主要提出两种可能机制: (1)胃上皮细胞增生与凋亡失衡; (2)上皮细胞DNA损伤. 长期Hp感染导致的胃黏膜内自由基大量生成不仅通过细胞毒作用导致细胞损伤, 还可通过生长、死亡信号的转导参与上皮细胞的增生、凋亡以调控炎症的发展. 同时细胞DNA损伤也可由自由基导致. 自由基在上述两种机制中均起重要作用.

3.1 自由基对胃黏膜细胞增生、凋亡的影响

众所周知, 高浓度自由基具有强烈的细胞毒作用. 但新近研究表明, 较低浓度的自由基对细胞增生具有促进作用. 李芸et al[24]报道, 小剂量超氧阴离子可诱使肝卵圆细胞增生、转化. 仲崇霞et al[25]研究发现低浓度的过氧化氢能促进NIH3T3细胞增生, 使其MTT计数增加、细胞周期S期比例增高、DNA合成率增加. Hp感染后胃黏膜上皮增生较未感染者明显加强, 根除Hp后细胞增生指数及细胞核抗原下降. 其机制可能与胃黏膜内自由基的不均匀分布有关. 在Hp感染部位, 白细胞浸润数量多, 自由基浓度高, 造成胃上皮细胞严重损害; 而在其周边部位, 自由基生成数量少或仅是由于自由基的弥散作用, 自由基浓度较低, 刺激胃黏膜上皮增生.

Hp感染与细胞凋亡的研究首先由Moss报道, 他在研究中发现Hp阳性的十二指肠溃疡患者胃上皮存在大量凋亡细胞, 而Hp阴性的非溃疡性消化不良患者, 凋亡细胞少见, 根除Hp后细胞凋亡指数降为正常[26]. 随后, 大量研究证实了Hp感染对胃黏膜上皮细胞凋亡的诱导作用. 但有关机制目前尚无定论. Hp感染时胃黏膜内自由基大量生成. 自由基是目前公认的促凋亡因子, 通过介导细胞线粒体通透性转换(mitochondrial permeability transition, MPT)释放细胞色素c与凋亡诱导因子(apoptosis inducing factor, AIF). 此二者均可直接或间接激活半胱氨酸-门冬氨酸特异蛋白酶 (caspase)和核酸酶, 导致细胞凋亡[27-30]. Betten et al[31]研究发现幽门螺杆菌可释放一种天蚕抗菌肽样多肽Hp(2-20), 对单核细胞具有趋化及激活作用, 并活化其NADPH氧化酶产生氧自由基, 诱导胃黏膜淋巴细胞凋亡. Lim et al [17]研究表明, Hp感染激活NF-kappaB并介导iNOS激活, 使NO生成增加. 如前所述, NO是一种氮中心自由基, 他可导致胃黏膜细胞凋亡[32,33]. 采用反义寡核苷酸技术阻断NF-kappaB使NO生成减少, 可明显抑制幽门螺杆菌所致的胃上皮细胞凋亡[34].

虽然Hp感染对胃肠上皮坏死、增生与凋亡均有促进作用, 但三者可能常处于不平衡状态. Hp感染部位经久不愈导致溃疡形成可能是黏膜上皮坏死与凋亡增加占优势所致. 目前研究认为, 肿瘤的发生与细胞异常增生/凋亡有关. 处于过度增生状态的细胞更易受致突变、致癌物的损伤而产生凋亡抗性的细胞群体, 从而破坏胃黏膜上皮细胞增生和死亡的动态平衡. 同时, 细胞增生加速上皮更新, 促进胃黏膜肠化形成, 也可增加胃癌发生的危险性. 维生素Ｃ是强抗氧化剂, 能阻断胃内亚硝胺和肠道诱变因子的形成, 具有肯定的防癌作用[35]. 有研究表明, Hp阳性者胃液中维生素Ｃ及过氧化物歧化酶含量明显低于正常人, 表明Hp感染后炎症反应中释放的细胞因子和氧自由基破坏了机体的防癌与抗癌机制[36]. 可见, Hp感染时胃肠黏膜内自由基的堆积, 一方面导致上皮细胞凋亡与增生平衡失调, 细胞癌变概率增加; 另一方面, 自由基耗竭维生素Ｃ及过氧化物岐化酶, 使防癌能力减弱. 此二者是Hp感染导致上皮癌变的重要原因.

3.2 自由基导致DNA损伤

肿瘤的实质是一种基因病. 环境因素通过与体内基因相互作用并引起其结构、表达和功能异常时, 细胞出现癌变. 目前研究表明, Hp感染是胃癌发生的重要原因, 胃上皮细胞DNA氧化损伤增加是Hp感染导致胃癌发生的主要机制之一. Hp感染时胃黏膜内自由基大量生成, 对上皮细胞DNA造成严重损害, 主要表现为使核膜溶解、核酸解链、碱基突变和氢键破坏[37,38]. Obst et al[39]研究表明, 将胃黏膜细胞与Hp提取液共孵育, 可诱导胃黏膜上皮细胞自由基大量生成, 细胞谷胱甘肽减少, DNA断裂及DNA合成加强. 而自由基清除剂MnTBAP(一种可通透细胞的SOD类似物)、依布硒啉及大剂量的过氧化氢酶可完全阻断Hp提取液对DNA合成的加强作用, 并明显减轻细胞DNA损害. Smoot et al[40]研究进一步表明, Hp所致氧自由基可使上皮细胞8-羟基脱氧鸟嘌呤(8-OH-dG)含量增加, 8-OH-dG是 DNA氧化损伤的标志物. 而谷胱甘肽过氧化物酶及SOD可降低上皮细胞对自由基的敏感性, 减少8-OH-dG含量, 提示Hp可能通过改变上皮细胞谷胱甘肽过氧化物酶及SOD的活性, 从而增加DNA损伤和上皮癌变. Hp感染诱导生成的活性氧及氮自由基还可造成DNA突变及细胞分化不良, 在胃上皮癌前期病变中起重要作用[41-44]. Kuniyasu et al[45]研究报道, Hp诱导生成的氧自由基和NO可能通过增加端粒末端转移酶活性, 使端粒复位、上皮化生、p53突变、DNA甲基化增加及复制错误, 并最终使上皮细胞癌变. NO增多还可使胃黏膜内产生亚硝基化合物和硝酸盐等物质增多, 他们均可致DNA损伤和胃癌发生[46-50].

4 Hp抗氧化杀伤的机制

Hp感染主要导致以中性粒细胞和巨噬细胞浸润为特征的炎症反应. 激活的炎症细胞通过呼吸爆发产生大量氧自由基, 企图杀灭侵入的Hp[51]. NO及NO与自由基反应后生成的氮过氧化阴离子也能不可逆地抑制Hp呼吸. 但Hp却能在这一高浓度自由基环境中生存并造成胃黏膜损害, 提示Hp本身具有强大的抗氧化损害能力. 研究表明, Hp含超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(katA)等抗氧化酶系, 可有效解除自由基的细胞毒作用[52-54].

生理条件下, Hp即可合成过氧化氢酶, 且其活性明显高于空肠弯曲菌等相关种类细菌. 显著的过氧化氢酶活性是Hp的明显特征之一[55-57]. katA由含铁原子和卟啉基团的四个相同亚单位组成, 每一亚单位含505个氨基酸, 分子量50-60 kD. 绝大多数细菌的过氧化氢酶位于细胞质, 以保护其DNA免受过氧化氢的损伤, 而Hp的过氧化氢酶除分布于胞质、胞周质外, 还通过某种未明的机制位于细菌表面, 表面定位使过氧化氢酶在Hp抵御吞噬细胞攻击中起十分重要的作用[58-60]. Ramarao et al[51,61]将野生型Hp和无katA活性的Hp突变株P20分别与中性粒细胞共孵育, 15 min后突变株存活率急剧下降, 而野生型无明显改变. Hazell et al[55]研究表明, Hp在含血清培养基中生长时katA活性可达很高的水平. 同时katA在广泛的pH范围内均具有活性[59,62]. 这些特点可能使其更利于在炎症渗出及胃的酸性环境中发挥作用[51,63]. katA催化过氧化氢生成分子氧和水, 使过氧化氢不能与某些金属离子反应生成羟自由基, 从而解除氧自由基对Hp的杀伤, 使Hp能在富含超氧离子的环境中生存, 这是Hp逃避中性粒细胞和巨噬细胞氧化杀伤的重要机制之一[64,65].

超氧化物歧化酶普遍存在目前发现的幽门螺杆菌菌株, 主要分布于细菌表面[66,67]. Nagata et al[68]研究发现Hp自身SOD在其抵抗NO杀伤中起重要作用. Seyler et al[69]采用基因突变技术消除Hp SOD活性, 发现野生型Hp可于120 ml/L O2浓度环境正常生长, 而突变型Hp在50-60 ml/L的O2条件即可出现活性降低, 生长受抑, 且对H2O2敏感性升高, DNA自发突变增加. 研究还发现, 23只喂以突变型Hp的小鼠仅一只Hp阳性, 而17只喂以野生型Hp的小鼠中有15只获得感染, 提示SOD与Hp在胃肠黏膜的黏附与定植也密切相关. 该研究小组认为, SOD也是Hp的毒力因子, 对于Hp在胃黏膜定植及氧化应激环境生存与生长至关重要. SOD可催化超氧阴离子自由基(O2-)相互作用生成过氧化氢与分子氧, 过氧化氢再经katA催化生成水和分子氧, 从而彻底清除自由基.

5 幽门螺杆菌相关胃病的抗氧化治疗前景

对于幽门螺杆菌相关胃病的治疗, 根除幽门螺杆菌已成为目前的首选方法. 如前所述, 自由基损伤在胃黏膜损害及胃癌发生中起重要作用. 自由基可致细胞脂质过氧化, 破坏线粒体和溶酶体, 使细胞丧失修复能力. 应用抗氧化药物清除黏膜自由基, 有利于减轻炎症反应, 恢复上皮细胞修复能力, 从而促进溃疡愈合; 另一方面, 自由基清除可减少细胞DNA损伤和上皮癌变, 预防胃癌的发生. 抗氧化剂应用有望成为幽门螺杆菌相关胃病的重要辅助治疗手段.

维生素C是目前常用的抗氧化药物. 他可改变某些化学致癌剂的性质, 抑制内源性亚硝酸盐合成, 有利于胃癌的预防. 梁后杰et al[70]研究表明, 维生素C治疗可明显减轻Hp感染大鼠肠黏膜氧化损伤、上皮化生和胃黏膜癌前期变. 但Everett et al[71]应用维生素C、E治疗Hp阳性胃炎患者却未能获得理想的效果. 其原因可能与胃液pH有关. 一些胃炎或溃疡患者胃酸分泌不足, 不利于维生素C抗氧化作用的发挥. 虽然抗氧化剂治疗Hp相关胃病目前多数集中在动物模型研究, 但却开辟了Hp相关胃病治疗的新思路. 更重要的是, 许多中草药成分 (如绿茶、银杏提取物等 )具有抗氧化活性, 他们可能在Hp相关胃病治疗中具有较好的应用前景.

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