修回日期: 2002-10-20
接受日期: 2002-10-31
在线出版日期: 2003-07-15
一氧化氮(nitric oxide, NO)和血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide, VIP)都属于胃肠道非肾上腺非胆碱能(NANC)神经释放的主要抑制性神经递质, 对胃肠道的电机械-活动起着重要的抑制性调节作用. NO和VIP在人和其他动物的胃肠道的神经丛中有共染现象, 但是对于NO和VIP在形态学上的共染现象及解剖结构上的联系的解释不一. 还有人认为肠道肽能神经发挥作用需通过NO中介, 或至少部分通过NO作为信使而发挥调节胃肠道功能的作用, 并提出了VIP-NO轴的概念. 不但在正常生理状态下, VIP和NO之间存在着密切关系, 而且在许多胃肠系统的疾病中NOS与VIP也出现同升, 同降. 对于NO和VIP的作用机制及二者相互影响的机制的研究必将有利于进一步提高对临床胃肠动力障碍疾病的认识, 以及指导开发针对性强, 副作用小的治疗胃肠动力疾病的药物.
引文著录: 章敏, 曲瑞瑶. NO和VIP与胃肠电-机械活动的关系. 世界华人消化杂志 2003; 11(7): 1059-1063
Revised: October 20, 2002
Accepted: October 31, 2002
Published online: July 15, 2003
N/A
- Citation: N/A. N/A. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2003; 11(7): 1059-1063
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v11/i7/1059.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v11.i7.1059
一氧化氮(nitric oxide, NO)和血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide, VIP)都属于胃肠道非肾上腺非胆碱能(NANC)神经释放的主要抑制性神经递质. 近来分别关于NO及VIP的研究已经很多, 但关于NO和VIP之间的相互关系、作用的机制尚存在很多争议. 现就NO、VIP与胃肠电-机械活动的关系的研究现状作一综述．
NO是一种自由基性质的气体, 最初只是认为他是污染空气的常见有毒成分之一. 人们发现生物体内有NO起作用要追溯到1953年[1]. 美国纽约州立大学药理系Furchgott教授发现乙酰胆碱作用于血管内皮, 产生一种非前列素类的弥散因子, 后者作用于邻近的平滑肌细胞而产生舒张反应. 1982年, 这种物质被命名为内皮舒张因子(endothelium-derived relaxing factor, EDRF), 后研究发现EDRF和NO药理学作用极为相似.1986年, Furchgott提出EDRF可能就是NO, 后被证实. 以后人们对NO不断进行研究. 发现NO的作用很广泛, 几乎对全身各个系统都有影响, 如: 消化、循环、呼吸系统, 中枢和外周神经系统及免疫系统[2-22]. 体内NO是由一氧化氮合酶(NO synthase, NOS)产生的. 在哺乳动物和人的整个消化道中都有NOS阳性神经元的分布, 且在降结肠最密集, 食管最稀疏. 在胃肠壁全层, 从黏膜层, 黏膜下层, 肌层, 浆膜层及黏膜下层神经丛和肌间神经丛均有NOS的分布. 其中以环行平滑肌处最多, 消化道中NOS神经的分布与该处的生理功能相吻合, 并可能与许多胃肠疾病的发生及发展密切相关[23-29]. NO对整个消化道平滑肌都有舒张作用, 且对胃肠移行性复合运动(migrating motor complex, MMC)也有影响[30]. Russo et al[31]发现给健康成人患者静脉注射NOS抑制剂L-单甲基精氨酸(NG-methyl-L-arginine, L-NMMA) 4 mg.kg-1.h-1, 监测4 h十二指肠压和空肠压, 要比静脉注射盐水的志愿者的MMCⅢ期第一阶段提前出现, 且MMC的周期长度也缩短. 但L-NMMA对总收缩的速度, 幅度, 持续时间, 收缩量, 移行长度及MMCⅢ期起源点无影响. 这表明NO机制在调节人类快速小肠运动中起一定作用. NO不但对胃肠运动调节起着重要作用, 对胃肠电活动也有影响. 龙庆林发现给大鼠注射大剂量NOS抑制剂左型精氨酸甲酯(L-NAME)后出现了明显的胃电节律失常, 而胃电节律失常模型组胃窦肌间神经丛的氮能神经含量明显增加. 所以内源性NO增多或过少均可导致明显的胃电节律失常[32]. 在体外研究NO对豚鼠胃窦环行肌电活动和收缩运动的影响．发现在豚鼠胃窦环行肌条上, NO供体硝普钠(0.5 μmol.l-1)能显著抑制电活动快波和运动. 这种抑制作用不受河豚毒、阿托品、酚妥拉明和普萘洛尔(各1 μmol.l-1)的影响, 但可被亚甲基蓝(5 μmol.l-1)和氧合血红蛋白(5 μmol.l-1)明显减弱(P<0.0 1). 所以NO抑制豚鼠胃窦环行肌电活动和收缩运动. 这种抑制效应是通过NO对平滑肌细胞膜的直接作用和增加细胞内环磷酸鸟苷来实现的[33]. 大鼠溃疡性结肠炎模型中, 结肠电基本电节律(basic electric rhythm, BER)及收缩性复合肌电(contractile electrical complexes, CEC)幅值均显著降低, 负载峰电的BER及CEC百分数明显减少, 大肠洗液NO产物亚硝酸盐(NOP)浓度则显著升高, 二者呈显著负相关, 应用中药胃肠康治疗后, 其结肠电及大肠洗液NOP浓度均趋于恢复[34]．
VIP最初是Said et al于1960年从猪小肠提取的一个直链28肽. VIP广泛分布于中枢, 外周神经系统和胃肠道肌间, 黏膜下神经丛, 可扩血管, 舒张平滑肌及加强小肠分泌活动. 参与肠道的吸收过程, 特别是抑制肠平滑肌的紧张性. VIP同NO一起都是参与肠蠕动调节的重要成分[35-54]．
最初人们认为在胃肠道运动的调节中, VIP可能比NO更为重要, 但最近的一些研究提示NO可能起着更为重要的作用. VIP阳性神经元胞体主要分布在胃肠道黏膜下丛, 肌间丛则相对较少, 而NOS则相反, 在肌间丛非常丰富, 在黏膜下丛非常少[55]. 这一现象提示在胃肠道中主要是NO而非以前认为的VIP对胃肠运动的调节有更重要的作用. 在人反流性胃炎的病历中, 幽门松弛组胃窦局部黏膜NO水平高于幽门运动组和幽门闭合组, 而VIP的含量在三组之间无显著差异. 表明幽门松弛的重要原因可能是局部NO分泌而非VIP的作用[56]．
有关NOS 与VIP共染的各家报道并不一致. Lefebvre et al[57]纵行肌间的大多数神经元为NOS与VIP共存. 短暂的电刺激主要引起NO的释放, 产生短暂松弛, 而较持久的电刺激引起NO和VIP均释放, 产生持久的松弛. Nicola et al用NOS抑制剂, 还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)神经元可以代表NO能神经元. 在鸽子的整个胃肠道都有NO分布. 在肠肌丛, 环行肌及黏膜下丛明显. 于是设想氮能在鸽子胃肠道中属于肌肉调节及抑制性下传神经通路, 并且VIP与NADPH共存, 增加了这些神经传递者的抑制作用[58]. Christos balaskas发现在新孵出的小鸡中, 胃肠全段肠肌丛和黏膜下丛都表达NADPH, NOS和VIP放射活性. 所有的NADPH阳性神经元都有NOS 活性, 反之亦然; 大部分VIP阳性神经元也表达NADPH, 只有少数表达NADPH而不表达VIP. 但VIP阳性, NADPH阴性的神经元比例在黏膜下层比肠肌层多[59]. E.Ekblad 研究显示NOS阳性神经末梢, 尤其是在肠环行肌, 常常有VIP与之共存[60]．
目前越来越多的研究趋于支持有少量的VIP阳性神经元与NOS共染的观点．Keef et al[61]认为NOS和VIP在肠道部分神经元中定位相同, 指出他们是从肠道抑制性神经中释放的共同的神经递质. Vittoria发现牛的氮能神经元依据其所含化学物质不同分为多个型, 不同类型神经元的大小, 形状, 着色密度都不同.其中有一型神经元NOS 和VIP共存[62]. Catharina发现在鳄鱼胃肠道内少量的NOS阳性细胞也有VIP免疫活性, 而大多数VIP阳性细胞有NOS免疫活性[63]. Catharina还发现在非洲爪蛙的胃肠道中, 一些具有NOS免疫活性的纤维也具有VIP免疫活性, 但不是所有的VIP阳性纤维都表现NOS免疫活性[64]. 吴红金et al发现在大鼠肌间丛VIP阳性神经元胞体与NOS神经元胞体之比1∶21.5, 其中19%的VIP阳性神经元与NOS共染, 常常发现VIP阳性神经末梢环抱NOS阳性神经元胞体. 但VIP能神经元和NOS阳性神经元之间是否存在着突触联系尚需进一步证实[55]．
对于NOS与VIP共染的意义目前解释不一, 可以主要分为两种观点: 第一种观点是NO不影响VIP的释放, NO也不影响VIP的功能. 其解释为: 虽然两递质共存于同一细胞, 但功能上是独立的, 是同时从神经细胞中释放出来, 发挥神经递质或调质的作用[61]. 电生理所见是基于整体或组织的, 而共染的细胞只是少数, 所以反映出来的现象并非能代表NO与VIP共存的意义, 问题的阐明有待于进行单细胞膜片钳技术与单细胞组织化学或免疫组织化学的联合研究．
第二种观点认为NO 和VIP在结构上共染, 在生理功能上可能也有协同作用. 从目前的研究成果看, 笔者认为第二种观点更为合理. VIP和NO协同作用的部分机制可能是这样的: VIP和NO共同作为NANC神经的抑制性递质, 当NANC神经兴奋时, 引起VIP释放及NO生成增加, NO及VIP又通过相互间的作用更进一步的促进他们自身的生成. 在胃平滑肌细胞, 结肠环行肌等部位, VIP与其特异性受体结合, 诱发一个连锁反应: 钙离子内流的刺激使NOS的Ca2+/钙调蛋白活化, 于是NO生成, 鸟苷环化酶活化, cGMP依赖的蛋白激酶活化; VIP与其选择性受体结合, 则与cAMP依赖的蛋白激酶活化耦连; 蛋白激酶G和蛋白激酶A均参与VIP所致的平滑肌舒张反应． 但他们的具体作用过程不十分明了, 可能是增加内质网摄取Ca2+或/和减少内质网释放Ca2+, 并减少Ca2+内流入细胞, 并改变肌球蛋白轻链激酶的活性以及收缩蛋白对Ca2+的敏感性, 从而导致平滑肌舒张. Jin et al[65]发现胃环行肌松弛由VIP和NO介导, NOS抑制剂λ-NNA阻断NO生成, 并部分抑制VIP释放及肌肉舒张. VIP拮抗剂VIP(10-28)(VIP的C端的19肽)部分抑制NO生成及舒张. 外源性VIP也刺激胃肌细胞生成NO, 增加细胞cAMP及cGMP, 并引起肌肉松弛．
1992年Rattan et al[66]研究提出肠道肽能神经发挥作用需通过NO中介, 或至少部分通过NO作为信使而发挥调节胃肠道功能的作用, 并提出了VIP-NO轴的概念. Holle et al[67]从狗幽门动脉输入VIP, 可以消除幽门部的收缩, 使用NOS抑制剂L-NNME并不能影响VIP的效应, 但能缩短VIP后效应时间. 说明VIP对幽门的部分作用也是通过NO来完成的. 所以我们认为对NO和VIP共染也可以理解为NO为终末神经递质, 即VIP通过或至少部分通过NO起作用, 所以二者会在形态学上有共染现象, 这也体现了结构与功能的统一．
为了解决NO和VIP 相互作用机制的争议, 近年也有人在基因水平进行研究. 体内合成NO的酶有三种: iNOS(诱生型一氧化氮合酶), eNOS(内皮型一氧化氮合酶)和nNOS(神经型一氧化氮合酶). Dick et al使用iNOS, eNOS和nNOS基因敲除的小鼠的分离平滑肌细胞和平滑肌条, 观察NOS抑制剂对VIP松弛效应的影响. 实验中发现敲除eNOS和nNOS基因的小鼠的分离细胞, VIP的松弛效应可以被非选择性NOS抑制剂L-NA和选择性iNOS抑制剂1 400 W抑制约70-95%. 而在敲除了iNOS基因小鼠的分离细胞中, VIP仍能引起完全的松弛, 而不受L-NA或1 400 W的影响. 而基因敲除小鼠的平滑肌条上, VIP的松弛效应不受L-NA或1400 W的影响. 这些结果提示, 实验方法决定了NOS抑制剂对VIP松弛效应的影响. iNOS(可能是分离细胞过程中诱导产生的)可能与VIP引起的分离平滑肌细胞而非平滑肌条的舒张效应有关[68]．
不但在生理状态下, VIP和NO之间存在着密切关系; 在许多胃肠系统的疾病中NOS与VIP也出现同升, 同降. 如: 在反流性食管炎患者食管壁黏膜内NOS和VIP阳性产物与正常组相比均显著增多[69]. 肠易激综合征患者乙状结肠黏膜内的NOS和VIP含量, 便秘组高于正常组和腹泻组; 腹泻组略低于正常组[70]. 在先天性巨结肠病患者的狭窄段结肠壁丛内均缺失NOS和VIP神经元胞体; 狭窄段结肠肌层内NOS和VIP阳性纤维也比"正常"结肠明显减少, 酶活性或免疫反应性也减弱[71]. 魏春丽也发现小鼠肠型放射病时, NOS和VIP都增加[72]. 胃液体排空延迟的非溃疡性消化不良患者胃窦壁内NOS、VIP阳性神经纤维和末梢明显增多、活性增强[73]. 在人类2型糖尿病小鼠模型中, 糖尿病小鼠与对照组比较在胃窦和十二指肠VIP和NOS都下降; 而在结肠都无变化[74]．
在胃肠疾病中, NOS和VIP的变化并不总是一致．本实验室工作实验性脾虚大鼠的结肠中, VIP降低, 而NOS增高. 这也许是机体在疾病状态下, 抑制性神经递质仍能保持相对平衡的表现[75]. 也有学者发现在糖尿病早期大鼠远端回肠和近端结肠肌间神经丛中VIP-IP阳性纤维增多, 而NOS阳性神经元和神经纤维数量减少. 其机制值得进一步探讨．
NO和VIP都是肠神经系统主要的抑制性神经递质. 产生NO的药物如三硝酸甘油酯, 硝普钠等已被证实在胃肠动力疾病如贲门失弛缓症中的治疗作用. VIP作为一种胃肠激素, 其激动剂或拮抗剂对治疗胃肠运动疾病也有良好的应用前景．
但值得注意的是NO和VIP在胃肠道的分布不同, 对胃肠肌肉运动和消化液分泌的调节作用也不同, 所以应针对不同的胃肠疾病选用不同的药物. 还应考虑到二者在胃肠道共存并可能协同作用, 所以应根据病情开发和使用能充分发挥或避免其协同作用的药物. 另外还应考虑到VIP和NOS在全身很多系统都有分布, 所以将其作为胃肠系统药物时, 应避免他们对其他系统产生的副作用. 这就要求对二者在胃肠道的作用机制做更深一步的研究, 尤其不应忽视二者相互影响、相互作用的机制. 这必将有利于进一步提高对临床胃肠动力障碍疾病的认识, 以及指导开发针对性强, 副作用小的治疗胃肠动力疾病的药物．
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