文献综述 Open Access
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世界华人消化杂志. 2003-07-15; 11(7): 1037-1039
在线出版日期: 2003-07-15. doi: 10.11569/wcjd.v11.i7.1037
ERK信号传导通路与肝星状细胞周期调控
蒋明德, 马洪德, 解方为
蒋明德, 马洪德, 解方为, 中国人民解放军成都军区总医院消化内科四川省成都市天回镇 610083
通讯作者: 蒋明德, 610083, 四川省成都市天回镇, 中国人民解放军成都军区总医院消化内科. jiang-md@china.com
电话: 028-86570346
收稿日期: 2002-10-08
修回日期: 2002-10-20
接受日期: 2002-10-22
在线出版日期: 2003-07-15

慢性肝病的重要病理基础是肝纤维化, 慢性肝病通过纤维化的发展走向肝硬化. 现公认肝星状细胞(HSC)的活化与增生是肝纤维化进展的中心环节, HSC的增生有赖于一系列细胞内信息分子的调控, 近年研究证实了ERK信号传导通路通过调控细胞周期相关周期蛋白的表达而调控细胞增生. 因此本文对ERK信号传导通路调控HSC周期的研究概况作一扼要综述.

关键词: N/A
引文著录: 蒋明德, 马洪德, 解方为. ERK信号传导通路与肝星状细胞周期调控. 世界华人消化杂志 2003; 11(7): 1037-1039
N/A
N/A
Correspondence to: N/A
Received: October 8, 2002
Revised: October 20, 2002
Accepted: October 22, 2002
Published online: July 15, 2003

N/A

Key Words: N/A
0 引言

肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬化转归的中转站[1-5], 其发生机制较复杂, 近年来取得了一系列进展, 目前认为HSC是形成肝纤维化的主要细胞, HSC的活化与增生是肝纤维化进展的中心环节[6-10], 细胞外信号激活肝星状细胞(HSC), 促进以胶原为主的细胞外基质(extracellular matrix, ECM)各成分合成增多, 降解减少或代偿不足, 从而使ECM在肝脏内异常沉积引起肝纤维化[11-21]. 因此HSC的信号传导通路一直是近年来肝纤维化发病机制的研究热点.

1 HSC活化的细胞内信号转导通路

参与HSC活化过程的因素主要有ECM成分、生长因子、细胞因子、炎症因子、氧化应激等[22-26], 他们与相应HSC膜受体结合后, 激活细胞内信号传递结构和分子, 最终导致基因表达的变化, 这是多条细胞信号传导通路等一系列细胞信息分子控制的结果[27-29]. 这些信号分子之间存在交互作用(cross talk)而非独立, 构成了复杂的信号网络系统. 涉及的信号分子至少包括: 三磷酸肌醇激酶(PI3-k)、钙通道、信号转导及转录活化蛋白(STATs)、丝裂原激活蛋白激酶(Mitogen activated protein kinase, MAPK)、c-AMP、NF-κB、磷酸酶C-γ1(PLC-γ1)、钠-氢(Na+/H+)交换、粘着斑激酶等[30,31].

2 ERK信号传导通路

MAPK是最近人们发现的一类特殊细胞信号传导z蛋白, 经上游激酶作用后发生苏氨酸、丝氨酸双位点磷酸化而激活[32,33], 是信号从细胞表面传导到细胞核内部的重要传递者[34,35]. 细胞外信号调节的激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)是MAPK的重要成员. ERK信号传导途径是脊椎动物中克隆的第一个MAPK途径[36], 也是目前研究最为彻底的MAPK通路[37]. 此通路的核心是由三种蛋白激酶(MAPKKK, MAPKK, MAPK)构成的蛋白激酶反应链, 不同生长因子受体的信号通过ras/ERK这一共同通路, 汇集至c-fos和其他辅助调节基因启动子的主要调节元件-血清反应元件, 调控细胞生长、发育和细胞间的功能同步等多种生理及病理过程[38-41]. 受体酪氨酸激酶、Ca2+、蛋白激酶C均可激活ERK通路[42-45], ERK一旦被激活, 可以磷酸化一系列的胞质蛋白, 包括S6激酶p90rsk、细胞磷脂酶A2及EGF受体的近膜区域; 或者激活后移位到细胞核, 磷酸化许多转录因子, 包括Elk-1、SAP-1a、c-myc和信号转录转导与激活剂(STAT)等. 激活的转录因子随种类、数量及锚着位点的不同会导致不同的基因表达, 启动细胞增生.

3 细胞周期的分子调控

细胞增生是通过细胞周期的运转来实现的, 细胞周期包括G1、S、G2、M四期, 近年来对细胞周期的研究表明: 细胞周期调控是在各期的控制点上进行的, 细胞周期中存在两个重要的调控点: G1/S和G2/M期调控点, 只要G1期内的正调节因子累积达到一定程度, 周期越过G1/S交界点, 以后细胞就不再依赖于细胞外促生长因子而顺序完成整个细胞周期, 因而G1/S调控点是影响细胞周期的关键, G2/M期调控点在染色体分开和细胞分裂前保证染色体均分的精确性. 目前发现的细胞周期调控因子可分为三类: 细胞周期蛋白(Cyclins)和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)与细胞周期蛋白依赖性激酶抑制物(CKI)[46-50]. CDK是细胞周期调控的中心环节, Cyclins是CDK的正调节因子, 能激活CDK活性; CKI是CDK的负调节因子[51]. 通过G1/S期需要CDK2、CDK4、CDK6激活, CDK4和CDK6与CyclinD(D1, D2, D3)结合后激活, CDK2与CyclinE结合后激活. CKI可分为两类: 一是INK家族, 包括p16INK4a、p15INK4b、p18、p19, 能特异性抑制CyclinD/ CDK2和CyclinD/CDK4复合物; 另一类是Cip/Kip家族, 能广泛抑制Cyclin/ CDK复合物的活性, 包括p21WAF/CIP1, p27KIP1, p57KIP2等[52]. 研究表明: CDK4和CDK6与CyclinD1在G1早期升高, 并控制G1晚期CDK2与CyclinE的合成[53-55], G1期CDK的次序活化使Rb蛋白磷酸化[56-58], 释放核转录因子E2F, 失去抑制E2F 的启动DNA合成作用, 促进细胞由G1向S期转化.

4 ERK信号传导通路与HSC周期调控

围绕肿瘤等细胞领域的研究已表明: ERK信号通路是多数生长因子、细胞因子、调控靶细胞增生重要途径[59]. CyclinD1的转录依赖于ERK的持续激活和核内的滞留[60,61], Hoshino et al[62]用Erk阻断剂, 抑制人类RPMI-SE和HT-1080肿瘤细胞ERK信号传导通路, 可诱导其停止在G1期. 近期资料证实ERK阻断剂U-0126可阻断胶质母细胞瘤细胞的增生与ERK活化, 并抑制CyclinD1表达[63]; Kortylewski et al[64]观察到使用另一ERK阻断剂P98059阻断人类A375和WM239黑色素瘤细胞的ERK通路后, P27表达增加, CDK2表达减少, 细胞停滞在G1期, 提示ERK通路参与细胞周期的调节.

目前关于ERK信号传导通路的激活与肝纤维化发生机制的研究甚少, ERK信号传导通路是否调控HSC的增生？近来资料表明血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor, PDGF)等细胞生长因子可激活ERK信号传导途径, 刺激c-fos的表达, 促进HSC增生, 但这种作用可被PD98059所抑制[65-67]; 己酮可可硷(Pentoxifylline)是一种磷酸二酯酶抑制剂, 其抑制HSC增生作用也被证实与抑制ERK活性相关[68,69]; 多稀磷脂酰胆碱可阻断PDGF激活通路中ERK活化及与AP-1结合, 抑制PDGF增生效应; 特异性PDGF受体阻断剂AG1295能使PLC、ERK活性下降并显著抑制HSC增生[70]. 证实ERK信号传导通路在调控HSC增生中起重要作用. ERK对HSC增生调控本质上是通过影响细胞周期的运行来实现的, 王宝恩[71]观察到中药复方861可抑制PDGF诱导的肝星状细胞增生, 同时861对PDGF诱发的CyclinD水平、CDK4及Erk活性亦有抑制作用. 最近, Kim et al[6]报道N-乙酰-L-半胱氨酸持续活化ERK通路, 导致周期素依赖性蛋白激酶抑制p21(Cip1/WAF1)表达增加, 生成Sp1 使HSC周期运行停滞于G1期, 我们初步应用P98059 及中药提取物－红景天甙阻断HSC内ERK活性后发现G1→S期转化明显抑制, CyclinD1, CyclinE表达减少, 表明了ERK在HSC细胞周期运行中的意义.

细胞周期调控的机制相当复杂, 目前对ERK调控HSC周期的研究刚刚起步, 其确切机制, 如对G2/M期及其他周期蛋白调控尚不清楚, 深入研究ERK对HSC周期调节因子的影响, 将有助于进一步了解ERK调控HSC增生的分子机制, 并为抗肝纤维化治疗提供新的思路.

总之, 近10 a来, 越来越多的证据表明肝纤维化可逆转, 但迄今尚缺乏确切有效的治疗手段. 通过抑制信号传导通路如ERK通路, 观察对HSC周期的调控作用及对HSC增生的影响, 从而开辟一条治疗肝纤维化的新路, 这为肝纤维化的逆转, 和对肝硬化的预防有重大意义.

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