文献综述 Open Access
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世界华人消化杂志. 2003-10-15; 11(10): 1614-1617
在线出版日期: 2003-10-15. doi: 10.11569/wcjd.v11.i10.1614
Wilson病的诊断和治疗
林连捷, 郑长青
林连捷, 郑长青, 中国医科大学附属第二医院消化内科 辽宁省沈阳市110004
通讯作者: 郑长青, 110004, 辽宁省沈阳市三好街36号, 中国医科大学附属第二医院消化内科. Zhengchangqing88@163.com
电话: 13940346589
收稿日期: 2003-01-04
修回日期: 2003-01-10
接受日期: 2003-02-19
在线出版日期: 2003-10-15

Wilson病是一种以原发性铜代谢障碍为特征的常染色体隐性遗传病, 基因定位于13 q14.3, 蛋白产物是一种铜转运P型ATP酶. 已发现多种基因突变类型, 突变结果是铜转运障碍. 患者胆道排铜障碍及铜蓝蛋白合成障碍, 导致过量的铜沉积在肝细胞、豆状核、角膜等全身各处, 临床表现为多种多样, 涉及消化、神经、眼睛、血液等多系统、多器官的损伤, 极易误诊. 治疗主要是低铜饮食、减少铜的吸收、增加铜的排泄和肝移植. 首选药物是D-青霉胺. 本文结合个人临床经验, 系统阐述Wilson病的发病机制, 临床表现, 诊断和治疗情况, 以提高对本病的认识, 减少误诊.

关键词: N/A
引文著录: 林连捷, 郑长青. Wilson病的诊断和治疗. 世界华人消化杂志 2003; 11(10): 1614-1617
N/A
N/A
Corresponding author: N/A
Received: January 4, 2003
Revised: January 10, 2003
Accepted: February 19, 2003
Published online: October 15, 2003

N/A

Key Words: N/A
0 引言

Wilson病(wilson's disease, WD)即肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration), 是一种以原发性铜代谢障碍为特征的常染色体隐性遗传病, 该病好发于青少年, 病理生理学改变是胆道排铜障碍及铜蓝蛋白(ceruloplasmin, CP)合成障碍, 导致过量的铜沉积在肝细胞和其他部位. 临床特点是与铜在肝、豆状核、角膜等处沉积相关的肝脏病变、神经精神障碍和Kayser-Fleischer (K-F)环等症状. 各国报道的患病率从5/百万-50/百万不等. 一般认为我国患病率比西方国家高. WD致残性及致死性均高, 但又是先天遗传病中为数不多的可治性疾病之一, 如早期诊断、治疗完全可以控制病情, 并基本恢复正常的生活和工作, 如不治疗则是致死性的, 因此国内外很重视对WD的临床分析和总结[1-31].

1 分子生物学研究

自1912年Kinnear Wilson报道本病以来, 国内外对WD的研究相当广泛并且不断深入. 1985年Frydman et al 将WD基因定位于13q14.3后, 国外对WD的研究全面进入分子生物学领域. 1993年北欧的3个研究小组分别成功克隆了WD基因[32-34]. 分析表明, 他编码的蛋白产物是一种铜转运P型ATP酶, 与以前克隆的Menkes病基因(ATP7A)结构有高度同源性, 参与铜跨膜转运的代谢过程, 因此WD基因被命名为ATP7B基因. 该基因大约7.5 kb, 编码1465个氨基酸, 编码区含有21个外显子. 除了肝脏外, ATP7B蛋白广泛表达于肾、脑、眼、心、肺等多种器官. 目前至少200种ATP7B基因突变被发现[35-43]. 研究显示欧洲裔及地中海国家以14号外显子的His 1069 Gln 突变[38-41]和18号外显子的Gly1267Lys突变[41]较为常见, 而中国大陆的患者主要是8号外显子的Arg778Leu突变和12号外显子的Thr935Met突变[42,43]. 这种不同的突变热区可能是各地区患病率不同和临床表现差异的主要原因. 推测是因为8号外显子位于ATP7B蛋白的跨膜功能区, 该位点发生突变引起蛋白的1级和2级结构发生改变, 导致铜的转运在细胞膜上停滞而发病. 14号外显子处于ATP7B蛋白的磷酸化区和ATP结合区, 该位点突变导致转运铜过程中能量缺乏, 铜在细胞内停滞而发病.

2 病理生理

正常人饮食中微量的铜从胃肠道吸收入血, 先与白蛋白疏松结合, 经门脉系统进入肝脏后, 与α-2球蛋白牢固结合成CP. 循环中的铜90％结合于CP上, 约70％CP存在于血浆中. 铜作为辅基参与多种生物酶的合成. 多余的铜主要通过胆道由粪便排出, 尿液和汗液排铜量甚微. 而WD患者中胆道排铜障碍及CP合成障碍, 导致过量的铜沉积在肝细胞, 可导致肝细胞坏死, 肝纤维化等改变. 从坏死的肝细胞释放的大量铜可导致溶血, 并逐渐沉积在脑、肾、角膜、骨关节等部位, 引起神经系统、消化系统、血液系统、泌尿系统、骨骼、角膜等多系统、多器官受累. 因此WD临床表现是多种多样的. 目前, 有许多关于铜在WD中作用的研究[44-48].

3 临床表现

WD多于青少年期起病, 少数可迟至成年期, 发病年龄4-50岁, 有的甚至可晚至60岁发病[1]. 以肝脏症状起患者平均年龄11岁, 以神经症状起病者平均年龄19岁. 少数以急性溶血性贫血、肾损伤、骨骼关节改变等为首发症状. 据统计WD的临床表现主要有以下几方面: (1)肝脏症状: 多表现为非特异性慢性肝病, 如乏力、食欲不振、肝区疼痛、黄疸、腹水、肝脾大、食管静脉曲张破裂出血及肝昏迷. 极少数患者以急性肝衰竭起病. 也有无症状转氨酶升高者. (2)神经系统症状 : 临床上突出表现是锥体外系病症, 表现为肢体舞蹈样及手足徐动样动作、肌张力异常、肌强直、动作迟缓、构音障碍、吞咽困难、屈曲姿态、紧张步态等. 还可有广泛的神经损害, 如进行性智力减退、思维迟钝、以及情感、行为、性格异常, 晚期可有器质性精神病, 少数有癫痫发作. 症状常缓慢进展, 可有阶段性缓解或加重, 亦有进展迅速者, 特别是年轻患者. (3)眼部损害: K-F环是本病最重要的体征, 对早期诊断很重要[49], 是由于铜沉积于角膜后弹力层所致, 多见于双眼, 个别见于单眼, 呈绿褐色或金褐色, 用裂隙灯检查可发现, 明显者肉眼可见. 少数患者可出现白内障、晶体混浊等. (4)肾脏损害: 可出现蛋白尿、血尿、尿酸尿、肾结石、高尿钙、肾性糖尿等.(5)骨骼受累: 出现骨质疏松、骨关节炎、骨折、骨和软骨变性等. (6)其他表现: 溶血性贫血、皮肤色素沉着、胰腺炎等.

4 辅助检查
4.1 WD的实验室检查包括与铜代谢有关的指标

WD的实验室检查包括与铜代谢有关的指标(血清CP、血清铜、24 h尿铜排泄、肝铜含量等)和肝、肾功能等常规检查. (1)血清CP正常值为0.15-0.60 g/L, 多数WD患者CP显著降低. 血清CP降低是诊断本病重要依据之一, 一般认为其值与病情、病程及驱铜治疗效果无关. 有学者认为可检测CP用于人群普查[50]. 注意血清CP降低还可见于肾病综合征、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、某些吸收不良综合征等. 另外, CP是一种急相反应蛋白, 有5％患者由于感染或炎症CP正常; 免疫学方法检测时, 前铜蓝蛋白与CP有交叉反应, 可使低值的结果升高为正常; WD基因型多种多样, 表型不可避免也多种多样, 因此CP正常不能排除本病[51]. (2)血清铜正常值是11-22 μmol/L , 90％ WD患者降低. 同CP一样与病情、病程、疗效无关, 并有假阳性. (3)24 h尿铜排泄正常人小于50 μg, WD患者未治疗时常大于100 μg, 甚至增加数十倍, 服排铜药后进一步增高, 待体内蓄积的铜大量排出后, 尿铜又渐降低. 对可疑患者, 如D-青霉胺治疗前尿铜大于100 μg/24 h, 治疗后升高至1000 μg/24 h, 除外其他原因所致肝细胞坏死的疾病, 可诊断本病. 但是应注意尿铜假阳性: 收集尿液的容器可能被污染而影响其准确性; 在广泛肝细胞坏死的疾病中尿铜排泄均可增加; 24 h尿量计数不准确. 而无症状者尿铜可能正常. (4)肝铜含量是诊断WD的重要指标 , 正常小于50 μg/g肝组织, 多数患者大于250 μg/g肝组织. 但在国内患者难以接受肝穿, 故不是常规检查. 如恰好取材为新生的肝硬化结节则可出现假阴性. (5)肝肾功能可无或有不同程度的损害. 表现为白蛋白降低、转氨酶升高、胆红素升高、尿素氮升高、肌酐升高、血尿、蛋白尿等. (6)其他改变, 如贫血、血三系减少、凝血时间延长等.

4.2 影像学检查无特异性诊断价值

腹部彩超、头CT、MRI可提示肝、脑损伤. 我们总结58例WD患者的临床及影像特点[4], 53例患者行腹部彩超检查, 其中44例示弥漫性肝损伤(83％)甚至肝硬化, 38例示胆囊壁增厚、水肿, 伴/不伴胆囊增大(72％), 32例示脾大(60％), 21例示腹水(40％). 13例行头MRI检查, 7例示内囊、基底节区信号异常, T1WI低信号, T2WI高信号(54％). 8例行头CT检查, 6例示内囊、基底节区低密度信号(75％). 因此可见, 超声虽不能作为确诊依据, 但对肝损伤的提示, 不失为一种简便、有效方法; 头部CT、MRI的应用对提高诊断有帮助. 另外, 骨关节X线检查可发现骨质疏松、骨关节炎、自发性骨折、骨软化和软骨变性等, 多出现在双腕关节以下.

4.3 基因诊断是目前的研究热点问题之一

国内外学者致力于WD蛋白及基因的研究[52-56]. 应用荧光PCR, SSCP等分子生物学技术[56-59]对本病进行基因检测. 但由于上文提及至少200种ATP7B基因突变被发现, 这种多变性使基因诊断不能作为一种简单、有效的诊断方法, 特别对散发病例. 但近几年来, 分子生物学技术对患病家族研究、症状前诊断和杂合子检出以及科学研究是很有价值的.

5 诊断

本病起病常为慢性隐匿经过, 当只有肝损伤或神经系统表现时, 常因对其认识不足而导致误诊、漏诊. 临床诊断主要根据4条标准[60]: (1)肝病史或肝病征/锥体外系病征; (2)血清CP显著降低和/或肝铜增高; (3) 角膜K-F环; (4)阳性家族史. 符合上述4条中的3条可诊断, 符合2条则可能是WD.

6 误诊情况

由于WD基因突变的多样性, 临床表现多种多样, 本病极易误诊. 我们总结58例WD的误诊情况[4], 发现初诊即确诊者仅19例(33％), 28例曾被误诊(67％). 误诊病种达17种, 涉及消化、神经、泌尿、血液、运动、结缔组织等多系统, 同一病例也可同时误诊为几种病. 误诊病种依次为肝硬化16例, 肝炎15例, 肾炎、溶血性贫血各6例, 扭转性痉挛、锥体外系病变、溶血尿毒综合征各2例, 脑瘤、癫痫、病毒性脑炎、胆囊炎、结核性腹膜炎、类风湿、系统性红斑狼疮、重症肌无力、骨髓炎、微量元素缺乏各1例, 共计59例次.

7 治疗

WD是先天遗传病中为数不多的可治性疾病之一, 早期诊断、早期治疗, 患者可以基本正常的生活. 治疗原则是低铜饮食、减少铜的吸收、增加铜的排泄、对症治疗, 必要时进行肝移植. (1)铜螯合剂, 增加铜排泄 D-青霉胺是治疗WD的首选药物. 他使血液和组织中的过量游离铜从尿液中排出, 而且能和铜在肝中形成无毒复合物而消除游离铜的毒性. 能诱导肝细胞合成金属铜硫蛋白, 发挥去铜毒的作用. Durand et al [61]认为对有严重肝功不全的WD患者, 在脑病发生之前早期应用D-青霉胺, 可快速改善症状, 避免急诊肝移植手术. 经6 mo-12 a的随访, 患者不必进行肝移植. 即使进行择期肝移植, 手术风险也要小得多. D-青霉胺成人量1-1.5 g/d, 儿童20 mg/(kg穌), 分3次口服, 需终生用药. 三乙基四胺作用同D-青霉胺, 副作用小, 在国外较受推崇[62], 但价格昂贵. 二巯基丁二酸钠能与血中游离铜、组织中以与酶系统结合的铜离子结合, 形成硫醇化合物经尿排出. 还有二巯丙磺酸、二巯基丙醇等. (2)减少铜的吸收 锌制剂是一种有效的治疗药物[62-64], 锌通过竞争机制抑制铜在肠道的吸收, 使铜通过粪便排出, 并且通过增加金属硫蛋白的合成而减少铜的毒性, 甚至可以用于孕妇的治疗[64]. 锌元素50-150 mg/d, 分3-4次口服. 硫化钾使铜在肠道形成不溶性的硫化铜排出体外. (3) 肝移植[61,65]是上述治疗无效患者最后的希望, 而对于以严重肝功不全起病的WD患者, 若不进行肝移植或D-青霉胺治疗, 很快进展为脑病而死亡[61]. (4)低铜饮食即避免食用含铜高的食物, 如肝、贝壳类、蟹、虾、巧克力、蚕豆、豌豆、坚果等. (5)对症治疗.

总之, 目前国际上对WD的基础研究主要集中于利用动物模型, 研究WD基因编码蛋白在动物体内(主要是肝脏)的表达, 探讨基因治疗的可能性[66,67]; 利用细胞模型研究ATP7B蛋白的分子结构特点和生物学特性[68-71].

虽然对WD分子生物学的研究使我们看到基因诊断在未来可能发挥重要作用, 但目前WD仍然是一种不易诊断的疾病, 诊断必须依赖临床和实验室检查的结合, 而无单一的检查可以确诊或排除诊断. 临床医生应重视以下几点[4]: (1)对不可解释的肝病, 肝、脾大, 特别是青少年的肝硬化; 对不明原因的吐字不清, 步态不稳, 共济失调等, 特别是头CT、MRI有基底节区改变; 对血尿、蛋白尿, 骨折、骨痛, 贫血, 出血点及淤斑等, 特别是同时有肝损害者, 均应警惕本病的可能性. (2)由于本病是常染色体隐性遗传病, 故家族中有该病或不明原因的肝病、神经系统等病征, 应注意本病的可能性. (3)对上述患者应进行眼裂隙灯检查K-F环, 测血铜蓝蛋白, 血铜, 尿铜排泄等检查, 可明确诊断. (4)条件不允许进行铜代谢检查时, 可行头CT、MRI和腹部超声检查, 虽不能作为确诊依据, 但可提示脑、肝损伤. 早期诊断、早期治疗可有效控制病情, 恢复正常的生活和工作, 甚至怀孕、生育[72].

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