修回日期: 2002-10-15
接受日期: 2002-10-18
在线出版日期: 2003-10-15
转化生长因子β(transforming growth factor beta, TGF β)是一类能够调节细胞生长和分化的多肽, 具备多种生物作用, 在肝纤维化发生、发展过程中具有活化肝星状细胞(hepatocelluar stellate cell, HSC), 促进胶原基因表达, 促进细胞外基质合成与沉积等作用, 是最重要的促肝纤维化细胞因子之一. 大量研究证实, TGF β-Smad信号转导通路是TGF β发挥生物学作用的主要通路, 其分子组成与分子调节复杂, 与其他信号通路存在广泛的交互影响, 对不同的组织、细胞及肝纤维化的不同病程的作用均有明显的差异, 对TGF β-Smad信号转导通路的深入研究不仅使肝纤维化的发病机制得到进一步的阐明, 也给肝纤维化的防治研究提供了新的有效途径, 本文综述TGF β-Smad信号转导通路的组成与调控, 在肝纤维化发病与防治中的作用的研究进展.
引文著录: 吴晓玲, 曾维政, 王丕龙. TGF β-Smad信号转导通路与肝纤维化. 世界华人消化杂志 2003; 11(10): 1601-1605
Revised: October 15, 2002
Accepted: October 18, 2002
Published online: October 15, 2003
N/A
- Citation: N/A. N/A. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2003; 11(10): 1601-1605
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v11/i10/1601.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v11.i10.1601
转化生长因子β在肝纤维化发生、发展过程中具有活化肝星状细胞(hepatocelluar stellate cell, HSC), 促进胶原蛋白基因表达, 促进细胞外基质(extracellular matrix, ECM)合成与沉积等作用, 是肝纤维化最重要的始动因子之一[1-7]. 近年对TGF β-Smad信号转导通路的分子组成及其在肝纤维化病程中的作用机制进行了广泛的研究, 使肝纤维化的发病机制得到进一步阐明, 也为肝纤维化防治带来了新的希望, 本文就这些研究进展作一综述.
TGF β家族: TGF β是一个庞大家族群[1], 脊椎动物TGF β超家族包括TGF β、活动素(activin)和骨成型蛋白(bone morphogenetic proteins, BMPs); 哺乳动物TGF β共有三种: TGF β1、TGF β2和TGF β3, 其中肝脏含量最高且具有生物活性的是TGF β1, 由两条相同的含112个氨基酸的亚单位通过-S-S-键连接成二聚体多肽, Mr 25 000, 他是细胞外Mr 75 000的TGF β隐型相关肽经酶解修饰后的产物, 还原剂可使二聚体分离, 活性消失.正常成人肝脏肝窦内皮细胞、Kupffer细胞表达较高水平的TGF β1, TGF β2和TGF β3 mRNA则在相对较低但可以检出的水平; 肝星状细胞正常状态下表达TGF β极少, 肝损伤后三种TGF β表达均显著增加, 是肝损伤时TGF β的主要来源[8,9].
TGF β家族受体: TGF β超家族的受体有Ⅰ、Ⅱ型两种, 均为受体丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶, 二者形成异源二聚体[3]. Ⅱ型受体(T βRⅡ)的胞外端首先与配体结合, 其胞内段的丝氨酸/苏氨酸激酶被活化, 进而使Ⅰ型受体(T βRⅠ)的GS结构域磷酸化, GS域为高度保守的丝氨酸-甘氨酸(Ser-Gly-Ser-Gly-Ser-Gly)序列, 是T βRⅠ活化的关键部位. T βRⅠ活化后成为丝氨酸/苏氨酸激酶, 将生物信号向细胞内传导. β聚糖(betaglycan)是附加受体, 为细胞表面表达最丰富的TGF β结合蛋白, 与TGF β1、TGF β2、TGF β3都有较高的亲和力, 可易化T βRⅠ、T βRⅡ与配体的结合. Endoglin也是一种附加受体, 与 β聚糖结构相似, 易与TGF β1、TGF β3结合而不与TGF β2结合.
Smads蛋白家族: TGF β信号通路的关键传导分子为胞质蛋白Smads.Smads为与线虫Sma和果蝇Mad蛋白同源的蛋白家族, 他们可以将TGF β信号直接由细胞膜受体传导入细胞核内, 是受体激酶介导的细胞内信号传导的新途径, 为细胞信号跨膜后与核内基因转录之间开通了一条简便路径[10,11]. Smads分子中都有两个保守的Mad同源域, N端的MH1结构域可与DNA的CAGAC序列结合, C端的MH2结构域可与转录辅激活蛋白或辅阻遏物相互作用, 是Smad的功能区; 两个结构域之间的短连接区有多个磷酸化位点, 可被ERK磷酸化而失活, 是Smad的负调控区. Smads至少有8个成员, 即Smad1-8, 根据其功能不同分为三类: 第一类是膜受体激活的Smad (R-Smads), 包括Smad1、2、3、5、8, 其C端功能域末端含有保守的磷酸化位点SSXS基序(motif), 可与TGF β受体直接作用并被磷酸化, 之后与Smad4结合为二聚体转位入核. R-Smads与信号通路的特异性有关: Smad2和Smad3介导TGF β和活动素的信号, Smads1、5、8则介导BMP的信号. 第二类为通用Smad (co-Smad), 目前只有Smad4, 与其他Smads的同源性较低, C端功能域没有磷酸化位点, 不与受体相互作用, 但可与Smads家族其他成员相互作用形成稳定的异源多聚体, 调节靶基因转录. 第三类有Smad6、7, 为TGF β-Smad信号转导通路的抑制因子, 可与R-Smads竞争性地结合受体, 阻止R-Smads的磷酸化, 从而阻断TGF β的效应. TGF β-Smad信号通路中各型Smads分子之间的作用精密协调, 共同完成生理及病理状态下TGF β的生物学效应, 研究其生理状态下的平衡和病理状态下紊乱的确切分子基础对探索肝纤维发生机制及肝纤维化的有效预防均有重要现实意义.
TGF β-Smad信号转导通路受多种因子的调节, R-Smad与Smad4形成的寡聚体进入细胞后, 可直接与DNA结合调控基因表达, 但这种DNA结合活性很低, 更重要的是与胞核内的辅激活蛋白或辅阻遏物分子结合调节靶基因转录, 主要的辅激活蛋白有CBP、p300、c-Jun、lef-1, 辅阻遏物有SINP1、Sno-N、Ski等, 许多细节尚未清楚.这个复杂的生物学过程受到多种细胞因子及相关基因产物的调控, 如SARA(smad anchor for receptor activition)、Dab2及Smad6、7等, 其中Smad6/7是主要的负调节分子[10,11]. SARA与未磷酸化的Smad2/3结合, 通过其FYVE结构域固定Smad2/3并促进其与T βRⅠ的结合而磷酸化, 随后SARA与磷酸化的Smad2/3解离, Smad2/3则与Smad4结合并向核内转位.STRAP(serine/enreonine kinase receptor-associated protein)可以加强Smad7与TGF- β受体的作用而发挥负性调节机能. 细胞核内的 Smads复合物还可与不同的转录活化因子或转录抑制因子结合而调节TGF β1的生物效应, 这种调节在动物或植物体内普遍存在, 除前述调节因子外, 活化因子还有SRC-1, Evil等, 抑制因子还有TGIF, API, c-fos, c-fun, J-unB, JunD, VDR, SIPL等, 具体调节的分子机制有待进一步深入研究.
Dab2是一个重要的正调节分子, 其N端含有磷酸化酪氨酸结合域(PTB)或称磷酸化酪氨酸作用域(PIB), C端 (PRD)富含脯氨酸, Dab2以PTB与Smad2的MH2域结合, 促进Smad 2与 Smad4结合, 是放大TGF β信号的重要接头蛋白; 其PTB还可与gp600/megalin受体胞内段结合, 富含脯氨酸的PXXP基序可与含SH3的信号蛋白结合, 实现TGF β与其他信号通路之间的"交谈"(cross talk). 近期研究证实Dab2可通过JNK通路调节纤维连接蛋白(fibronectin, FN)的产生水平, 其表达下调是肿瘤细胞抵抗TGF β的抗增生效应的原因之一, 可视为一个新的肿瘤抑制基因.
此外, TGF β还存在自分泌、旁分泌调节, TGF β3可与转录因子AP-1形成复合体, 与TGF β1的启动子结合, 促进TGF β1mRNA表达, 实现TGF β的自分泌调节.
TGF β具有多种生物学功能, 参与众多的病理、生理过程, 目前发现TGF β能够调控细胞周期, 影响细胞的增生、发育、分化、转化、黏附、转移, 并具有抗增生功能而被视为一个肿瘤抑制因子; TGF β还具有抗炎、抑制免疫, 影响血细胞生成、血管生成、细胞趋化等功能.
TGF β-Smad信号转导通路对肝脏的生长抑制作用: 肝脏是TGF β主要的靶器官之一, TGF β可通过依赖Smad2、Smad3的作用抑制Bcl-xL表达, 从而抑制肝细胞增生. 实验动物行肝部分切除术或给予四氯化碳注射, 可使Smad2活化及Smad2/4复合物形成增加, 进而转录抑制分子SnoN、Ski表达增加, 与Smad结合形成复合物, 抑制TGF β的抗增生作用, 肝细胞得以再生修复; SnoN、Ski表达增加与肝细胞再生时期对TGF β的抵抗有关[1].
TGF β-Smad信号转导通路与细胞凋亡: 在体外培养中发现当培养液中加入TGF β与活动素时, 肝细胞出现快速凋亡, 但肝细胞凋亡的敏感性明显强于非实质细胞如HSC, Kupffers细胞[13]等, TGF β-Smad信号转导通路诱导细胞凋亡过程可能受caspases、IL6、Sp1等因子调节.
TGF β-Smad信号转导通路与其他信号通路的"交谈"(cross talk): 除经典第二信使途径间的"交谈"外, 由酶受体介导的下游信号途径之间也存在交流, Smad途径与Ras途径间在细胞质与细胞核中均存在广泛的交流; 在细胞质中MAPK依赖的Smad分子连接区特定Ser磷酸化可阻止其核内积聚; 在胞核中 Smads可与多种环境刺激活化的转录因子相互作用, 调节基因的表达; JAK-STAT与TGF β-Smad途径亦有类似的"交谈". Smads途径与其他信号途径的广泛交流是TGF β多种生物效应的重要分子生物学基础.
HSC激活、增生、转化是肝纤维化的中心环节, TGF β是这一病理过程中必需的生物调节因子, Smads又是TGF β惟一的作用底物, 故TGF β-Smads信号通路对HSC产生的影响引起极大关注[14,15]. 已知肝纤维化时HSC是大量ECM的主要来源, 肝细胞仅产生少量ECM; 深入的研究揭示, 在HSC内, Smad3、Sp1共同结合于α2 (Ⅰ)胶原基因序列-313至-255位点, 该位点有很强的增强子活性, 结合Smad3、Sp1后胶原基因表达明显增加; 而肝实质细胞则由Sp3结合于此位点, 且不表现增强子活性, 可能是导致不同细胞对TGF β刺激产生不同的胶原合成效应的原因之一.
TGF β在肝损伤的不同时期也产生不同的效应[16-18].急性肝损伤时, HSC释放TGF β增加, 促进纤溶酶原激活剂抑制因子-1(plasminogen activator inhibitor type 1, PAI-1)、α2 (Ⅰ)胶原基因的转录, HSC内的Smad2以自分泌方式活化, 随后诱导Smad7表达, 增加的Smad7与Smad2结合阻止其作用, 终止TGF β的信号转导, 是TGFβ信号通路的负反馈调节机制. 但HSC转化为肌样成纤维细胞(myofibroblast, MFB)后则表现为Smad2的持续磷酸化, 抑制性Smad7表达水平低下, 因此不能抑制Smad2介导的肝纤维化信号, 这种内源性TGF β诱导的Smad2持续活化及Smad7水平低下可能是肝纤维化进展的原因之一.
TGF β对HSC与分化成熟的MFB也表现出不同的转化增生效应, 研究证实, 培养液中加入TGF β, 则HSC出现胶原合成增加, Smad7基因表达增加, 而MFB则无此现象; 分子生物学方法显示HSC和MFB均出现T βRⅠ、T βRⅡ表达, 但MFB对两种TGF β受体的亲和力明显下降, 且未发现Smads蛋白复合物向核内转移并与DNA结合的证据.
肝纤维化动物模型显示, 肝纤维化的进展往往伴随血清及组织中TGF β增加, HSC数量进行性增多, Smad3 mRNA表达量显著高于正常肝脏.肝纤维化各个时期Smad3 mRNA表达方式无显著差别, 但抑制性Smad7呈现相反结果, 即肝纤维化初期升高, 中晚期进行性下降, 这也许是肝纤维化持续进展的又一分子生物学基础.
对Smad3基因敲除鼠的研究发现, 给予四氯化碳刺激后72 h, HSC中α1 (Ⅰ)、α2 (Ⅰ)mRNA表达水平分别下降为野生型的42 %及64 %, 而α平滑肌动蛋白(smooth muscle alpha-actin, α-SMA)表达水平略高于野生型HSC.体外培养Smad3基因敲除鼠的HSC则α1 (Ⅰ)mRNA表达水平下降为野生型的73 %, α-SMA表达水平相同; 表明HSC合成最大量的Ⅰ型胶原需要Smad3的作用, 其活化则可能通过不依赖Smad3的途径.另一项研究显示MFB内Smad3持续活化, 且不需配体的刺激即在胞核中持续存在, 即使Smad7过度表达亦不能影响α2 (Ⅰ)与PAI-1基因的转录[15]. 还有研究发现, MFB表现出T βRⅠ的持续活化, 导致TGF β反应的启动子转录激活, 进而ECM合成增加, 产生TGF β的促纤维化效应. 这些研究表明, TGF β对实质细胞与间质细胞的效应不一致, 对急、慢性肝损伤时HSC的效应也因其活化状态不同而有显著差别, 因此, 病理性胶原转录增加与TGF β-Smad通路功能异常有关, 尽管其确切的分子机制不明, 但至少部分说明慢性肝损伤进展为肝纤维化及肝纤维化病程迁延不愈与TGF β的促纤维化效应有关, 区别肝损伤的不同病程有助于选择合适的干预手段[19,20].
HBV感染是慢性肝炎、肝纤维化的主要病因之一, 其X基因编码产物X蛋白(protein X, pX)可刺激HBV增强子的转录, 并通过其独特的DNA顺式作用元件活化多种其他病毒及细胞基因启动子的转录, 已发现pX可结合NF-κB、CREB/ATF、p53、AP1、AP2、Egr-1, 还可与多种前启动复合物(preinitiation complex, PIC)成分如Ⅱ型RNA多聚酶、TATA结合蛋白(TATA binding protein)、转录因子ⅡH(transcription factor ⅡH, TFⅡH)、TFⅡB等相互作用, pX通过这些作用影响HBV的复制, 扰乱宿主细胞的生长控制和DNA修复功能, 成为一个引人注目的癌蛋白.近年研究发现, pX在HBV慢性感染引起肝纤维化的过程中也发挥重要作用, 并与TGF β信号通路密切相关[21].
前已述及, CBP和p300蛋白是Smad发挥作用最重要的转录辅激活蛋白. 在Smad4N端MH1区含有结合pX的结构域, pX可与TFⅡB、Smad4及p300蛋白形成稳定的复合物, 促进Smad4的核转位.对NIH3T3细胞的研究显示, 给予TGF β刺激后, Smad4的核转位增加, 而转导了pX基因的NIH3T3 pX细胞即使没有TGF β刺激, 也出现Smad4的核转位, 加入TGF β后Smad4、Smad3的核转位更显著多于NIH3T3细胞. 这些研究表明, pX作为Smad的转录辅激活蛋白增强Smad复合物的转录活性, 促进TGF β-Smad信号通路靶基因的转录, 特别是产生ECM的基因以及TGF β基因的转录, 以自分泌、旁分泌方式活化被HBV感染的细胞, 增加ECM合成, 最终导致肝纤维化、肝硬化. 近期报道活动素亦参与肝纤维化病程, 在肝纤维化、肝硬化大鼠其表达明显增加, 而pX不仅增强TGF β的信号, 还可增强活动素和BMP的信号, 可能也参与了HBV致肝纤维化的漫长病程[21].
正因为TGF β-Smad信号转导通路在肝纤维化发病中起着举足轻重的作用, 干预该信号通路就成为肝纤维化防治的理想选择[22-43], 其中一些方法已经取得了满意的结果, 主要的有以下2类: 即TGF β1受体水平和受体后信号转导分子水平的调控.
(1)可溶性T βⅡR: 通过与细胞膜T βⅡR竞争性结合TGF β, 抑制TGFβ信号的转导, 在肝纤维化动物模型中已取得初步疗效[44-46]. (2)转染截短的T βⅡR基因: 转染的T βⅡR缺少大部分胞内段, 因而失去酶活性, 不能活化T βⅠR, 从而阻断TGF β信号的转导.但使用腺病毒载体可诱导机体迅速产生中和性抗体而失效, 且存在剂量依赖的毒性, 限制了这一方法的研究[1]. (3)重组T βⅡR: 将人IgG与T βⅡR胞外部分拼接, 形成的嵌合分子可阻止TGF β的信号向胞内传导[47]. (4)TGF β中和抗体: 仅对动物实验性肾纤维化有效[1]. (5)重组LAP: 能够阻止活性TGF β过度表达引起的抗有丝分裂效应, 未观察抗纤维化疗效. (6)反义TGF β: 利用逆转录病毒载体PLATSN将反义TGF β基因导入HSC细胞株LI90, 可见LI90自分泌TGF β及产生ECM减少, 目前限于细胞实验[48]. (7)减少TGF β的产生: 目前已报道许多西药[49-51]、中药制剂[52-65]能够降低肝脏TGF βmRNA水平, 减少TGF β的产生, 是颇有希望的抗纤维化措施之一.
如前所述Smads与Smad7表达失衡是肝纤维化发生的分子基础之一, 增加Smad7的表达或降低R-Smads的表达水平是理论上可行的基因治疗策略.将tandem CAGACA重复结构插入CoLLA2启动因子的CAGA mofif区域后, 可显著降低TGF β1诱导的转录反应; 应用Smad2、3、4的反义寡聚核苷酸或cDNA亦可有效阻断或抑制TGF β1的生物学功能. 另有实验证实转染外源性Smad7的细胞失去了对TGF β1的反应性效应; 将Smad7 RNA注射入非洲蟾蜍胚胎, 活动素与TGF β1的效应被阻断; 以RGD三肽引物与Smad7基因合并构建重组质粒导入HSC中, HSC中RGD-Smad7 mRNA表达明显增加, HSC培养液中Ⅲ型胶原水平明显降低.
尽管TGF βSmads信号通路相关的基因治疗方法仍处于初始阶段, 其基础理论有待进一步研究, 基因干预方法有待进一步完善, 但已为肝纤维化防治提供了新的选择, 显示出其光明的前景和活跃的生命力. 作为最重要的促纤维化细胞因子之一, TGF β也具有一般细胞因子发挥作用的网络性、多效性特点, 单纯干预TGF β-Smad信号通路似乎不足以逆转肝纤维化病程, 并且干预TGF β信号通路有可能导致细胞分化异常, 从而出现细胞生物学行为变化, 应给予足够重视.
总之, TGF β-Smads信号转导通路与肝纤维化的发生、发展密切相关[66], 虽然他在肝纤维化发生过程中的许多分子细节尚未阐明, 但众多的研究均已提示TGFβ为首要的促纤维化因子之一, 对TGF β-Smad信号转导通路的深入研究不仅有助于进一步阐明肝纤维化的发病机制, 也为肝纤维化的防治研究提供了重要的途径[67-77].
| 1. | Bissell DM, Roulot D, George J. Transforming growth factor β and the liver. Hepatology. 2001;34:859-867. [PubMed] |
| 4. | Schuppan D, Porov Y. Hepatic fibrosis: From bench to beside. J Gastroenterol Hepatol. 2002;17:S300-S305. [DOI] |
| 5. | Lang A, Brenner DA. Gene regulation in hepatic stellate cell. Ital J Gastroenterol Hepatol. 1999;31:173-179. [PubMed] |
| 6. | Gressner AM, Weiskirchen R, Breitkopf K, Dooley S. Roles of TGF-beta in hepatic fibrosis. Front Biosci. 2002;7:793-807. [DOI] |
| 8. | Kinnman N, Andersson U, Hultcrantz C. In situ expression of transforming growth factor-beta 1-3, latent transforming growth factor-beta binding protein and tumor necrosis factor-alpha in liver tissue from patients with chronic hepatitis C. Scand J Gastroenterol. 2000;35:1294-1300. [DOI] |
| 9. | Li D, Friedman SL. Liver fibrogenesis and the role of hepatic stellate cells: new insights and prospects for therapy. J Gastroenterol Hepatol. 1999;14:618-633. [DOI] |
| 11. | 吴 建新, 孟 祥军, 陈 源文, 李 定国, 陆 汉明. Smads信息分子与肝星状细胞的活化. 胃肠病学和肝病学杂志. 2002;11:197-199. |
| 12. | Stopa M, Benes V, Ansorge W, Gressner AM, Dooley S. Genomic locus and promoter region of rat Smad7, an important antagonist of TGF beta signaling. Mamm Genome. 2000;11:169-176. [DOI] |
| 14. | Schnabl B, Kweon YO, Frederick JP, Wang XF, Rippe RA, Brenner DA. The role of Smad3 in mediating mouse hepatic stellate cell activation. Hepatology. 2001;34:89-100. [DOI] |
| 15. | Inagaki Y, Mamura M, Kanamaru Y, Greenwel P, Nemoto T, Takehara K, Ten Dijke P, Nakao A. Constitutive phosphorylation and nuclear localization of Smad3 are correlated with increased collagen gene transcription in activated hepatic stellate cells. J Cell Physiol. 2001;187:117-123. [DOI] |
| 16. | Tahashi Y, Matsuzaki K, Date M, Yoshida K, Furukawa F, Sugano Y, Matsushita M, Himeno Y, Inagaki Y, Inoue K. Differential regulation of TGF-beta signal in hepatic stellate cells between acute and chronic rat liver injury. Hepatology. 2002;35:49-61. [DOI] |
| 17. | Dooley S, Delvoux B, Streckert M, Bonzel L, Stopa M, ten Dijke P, Gressner AM. Transforming growth factor beta signal transduction in hepatic stellate cells via Smad2/3 phosphorylation, a pathway that is abrogated during in vitro progression to myofibroblasts. TGF beta signal transduction during transdifferentiation of hepatic stellate cells. FEBS Lett. 2001;502:4-10. [DOI] |
| 19. | Okuno M, Akita K, Moriwaki H, Kawada N, Ikeda K, Kaneda K, Suzuki Y, Kojima S. Prevention of rat hepatic fibrosis by the protease inhibitor, camostat mesilate, via reduced generation of active TGF-beta. Gastroenterology. 2001;120:1784-1800. [DOI] |
| 20. | Nakamura T, Sakata R, Ueno T, Sata M, Ueno H. Inhibition of transforming growth factor beta prevents progression of liver fibrosis and enhances hepatocyte regeneration in dimethylnitrosamine-treated rats. Hepatology. 2000;32:247-255. [DOI] |
| 21. | Lee DK, Park SH, Yi Y, Choi SG, Lee C, Parks WT, Cho H, de Caestecker MP, Shaul Y, Roberts AB. The hepatitis B virus encoded oncoprotein pX amplifies TGF-beta family signaling through direct interaction with Smad4: potential mechanism of hepatitis B virus-induced liver fibrosis. Genes Dev. 2001;15:455-466. [DOI] |
| 22. | Schuppan D, Koda M, Bauer M, Hahn EG. Fibrosis of liver, pancreas and intestine: common mechanisms and clear targets? Acta Gastroenterol Belg. 2000;63:366-370. [PubMed] |
| 24. | Kang KW, Choi SH, Ha JR, Kim CW, Kim SG. Inhibition of dimethylnitrosamine-induced liver fibrosis by [5-(2-pyrazinyl)-4-methyl-1, 2-dithiol-3-thione] (oltipraz) in rats: suppression of transforming growth factor-beta1 and tumor necrosis factor-alpha expression. Chem Biol Interact. 2002;139:61-77. [DOI] |
| 25. | Sato M, Kakubari M, Kawamura M, Sugimoto J, Matsumoto K, Ishii T. The decrease in total collagen fibers in the liver by hepatocyte growth factor after formation of cirrhosis induced by thioacetamide. Biochem Pharmacol. 2000;59:681-690. [DOI] |
| 26. | Rivera CA, Bradford BU, Hunt KJ, Adachi Y, Schrum LW, Koop DR, Burchardt ER, Rippe RA, Thurman RG. Attenuation of CCl(4)-induced hepatic fibrosis by GdCl(3) treatment or dietary glycine. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2001;281:200-207. [PubMed] |
| 27. | Garcia L, Hernandez I, Sandoval A, Salazar A, Garcia J, Vera J, Grijalva G, Muriel P, Margolin S, Armendariz-Borunda J. Pirfenidone effectively reverses experimental liver fibrosis. J Hepatol. 2002;37:797-805. [DOI] |
| 28. | Neuman MG, Benhamou JP, Bourliere M, Ibrahim A, Malkiewicz I, Asselah T, Martinot-Peignoux M, Shear NH, Katz GG, Akremi R. Serum tumour necrosis factor-alpha and transforming growth factor-beta levels in chronic hepatitis C patients are immunomodulated by therapy. Cytokine. 2002;17:108-117. [DOI] |
| 29. | Bissell DM. Chronic liver injury, TGF-beta, and cancer. Exp Mol Med. 2001;33:179-190. [DOI] |
| 30. | Kanzler S, Baumann M, Schirmacher P, Dries V, Bayer E, Gerken G, Dienes HP, Lohse AW. Prediction of progressive liver fibrosis in hepatitis C infection by serum and tissue levels of transforming growth factor-beta. J Viral Hepat. 2001;8:430-437. [DOI] |
| 31. | Jia JD, Bauer M, Cho JJ, Ruehl M, Milani S, Boigk G, Riecken EO, Schuppan D. Antifibrotic effect of silymarin in rat secondary biliary fibrosis is mediated by downregulation of procollagen alpha1(I) and TIMP-1. J Hepatol. 2001;35:392-398. [DOI] |
| 32. | Jonsson JR, Clouston AD, Ando Y, Kelemen LI, Horn MJ, Adamson MD, Purdie DM, Powell EE. Angiotensin-converting enzyme inhibition attenuates the progression of rat hepatic fibrosis. Gastroenterology. 2001;121:148-155. [DOI] |
| 33. | Paizis G, Gilbert RE, Cooper ME, Murthi P, Schembri JM, Wu LL, Rumble JR, Kelly DJ, Tikellis C, Cox A. Effect of angiotensin II type 1 receptor blockade on experimental hepatic fibrogenesis. J Hepatol. 2001;35:376-385. [DOI] |
| 34. | Yoshiji H, Kuriyama S, Yoshii J, Ikenaka Y, Noguchi R, Nakatani T, Tsujinoue H, Fukui H. Angiotensin-II type 1 receptor interaction is a major regulator for liver fibrosis development in rats. Hepatology. 2001;34:745-750. [DOI] |
| 35. | Di Sario A, Bendia E, Svegliati Baroni G, Ridolfi F, Casini A, Ceni E, Saccomanno S, Marzioni M, Trozzi L, Sterpetti P. Effect of pirfenidone on rat hepatic stellate cell proliferation and collagen production. J Hepatol. 2002;37:584-591. [DOI] |
| 36. | Li CX, Li L, Lou J, Yang WX, Lei TW, Li YH, Liu J, Cheng ML, Huang LH. The protective effects of traditional Chinese medicine prescription, Han-Dan-Gan-Le, on CCl4-induced liver fibrosis in rats. Am J Chin Med. 1998;26:325-332. [DOI] |
| 37. | Shimizu I. Sho-saiko-to: Japanese herbal medicine for protection against hepatic fibrosis and carcinoma. J Gastroenterol Hepatol. 2000;15:D84-D90. [PubMed] |
| 38. | Liu P, Hu YY, Liu C, Zhu DY, Xue HM, Xu ZQ, Xu LM, Liu CH, Gu HT, Zhang ZQ. Clinical observation of salvianolic acid B in treatment of liver fibrosis in chronic hepatitis B. World J Gastroenterol. 2002;8:679-685. [DOI] |
| 39. | Xu JW, Gong J, Chang XM, Luo JY, Dong L, Hao ZM, Jia A, Xu GP. Estrogen reduces CCl4-induced liver fibrosis in rats. World J Gastroenterol. 2002;8:883-887. [DOI] |
| 40. | Shimizu I. Antifibrogenic therapies in chronic HCV infection. Curr Drug Targets Infec Disord. 2001;1:227-240. [DOI] |
| 43. | Zhong Z, Froh M, Wheeler MD, Smutney O, Lehmann TG, Thurman RG. Viral gene delivery of superoxide dismutase attenuates experimental cholestasis-induced liver fibrosis in the rat. Gene Ther. 2002;9:183-191. [DOI] |
| 44. | George J, Roulot D, Koteliansky VE, Bissell DM. In vivo inhibition of rat stellate cell activation by soluble transforming growth factor β type II receptor: a potential new therapy for hepatic fibrosis. Medical Sciences. 1999;96:12719-12724. [DOI] |
| 45. | Yata Y, Gotwals P, Koteliansky V, Rockey DC. Dose-dependent inhibition of hepatic fibrosis in mice by a TGF-beta soluble receptor: implications for antifibrotic therapy. Hepatology. 2002;35:1022-1030. [PubMed] |
| 46. | Ueno H, Sakamoto T, Nakamura T, Qi Z, Astuchi N, Takeshita A, Shimizu K, Ohashi H. A soluble transforming growth factor beta receptor expressed in muscle prevents liver fibrogenesis and dysfunction in rats. Hum Gene Ther. 2000;11:33-42. [DOI] |
| 47. | Arias M, Lahme B, Van de Leur E, Gressner AM, Weiskirchen R. Adenoviral delivery of an antisense RNA complementary to the 3 coding sequence of transforming growth factor-beta1 inhibits fibrogenic activities of hepatic stellate cells. Cell Growth Differ. 2002;13:265-273. [PubMed] |
| 48. | Jiang W, Wang J, Yang C, Wang Y, Liu W, He B. Effects of antisense transforming growth factor beta receptor 1 expressing plasmid on pig serum-induced rat liver fibrosis. Zhonghua Yixue Zazhi. 2002;82:1160-1164. [PubMed] |
| 60. | Liu CH, Hu YY, Wang XL, Liu P, Xu LM. Effects of salvianolic acid-A on NIH/3T3 fibroblast proliferation, collagen synthesis and gene expression. World J Gastroenterol. 2000;6:361-364. [DOI] |
| 61. | Du WD, Zhang YE, Zhai WR, Zhou XM. Dynamic changes of type I, III and IV collagen synthesis and distribution of collagen-producing cells in carbon tetrachloride-induced rat liver fibrosis. World J Gastroenterol. 1999;5:397-403. [DOI] |
| 62. | 曾 维政, 吴 晓玲, 蒋 明德, 陈 晓斌, 徐 辉, 王 钊, 熊 碧君. 复方红景天对大鼠肝组织转化生长因子β1mRNA表达的影响. 中国中西医结合消化杂志. 2002;10:138-141. |
| 66. | Kusunose M, Qiu B, Cui T, Hamada A, Yoshioka S, Ono M, Miyamura M, Kyotani S, Nishioka Y. Effect of Sho-saiko-to extract on hepatic inflammation and fibrosis in dimethylnitrosamine induced liver injury rats. Biol Pharm Bull. 2002;25:1417-1421. [DOI] |
| 67. | Guo MZ, Li XS, Xu HR, Mei ZC, Shen W, Ye XF. Rhein inhibits liver fibrosis induced by carbon tetrachloride in rats. Acta Pharmacol Sin. 2002;23:739-744. [PubMed] |
| 68. | Yuen MF, Norris S, Evans LW, Langley PG, Hughes RD. Transforming growth factor-beta 1, activin and follistatin in patients with hepatocellular carcinoma and patients with alcoholic cirrhosis. Scand J Gastroenterol. 2002;37:233-238. [PubMed] |
| 69. | Wei HS, Li DG, Lu HM, Zhan YT, Wang ZR, Huang X, Zhang J, Cheng JL, Xu QF. Effects of AT1 receptor antagonist, losartan, on rat hepatic fibrosis induced by CCl(4). World J Gastroenterol. 2000;6:540-545. [PubMed] |
| 70. | Raetsch C, Jia JD, Boigk G, Bauer M, Hahn EG, Riecken EO, Schuppan D. Pentoxifylline downregulates profibrogenic cytokines and procollagen I expression in rat secondary biliary fibrosis. Gut. 2002;50:241-247. [DOI] |
| 71. | Murata T, Arii S, Nakamura T, Mori A, Kaido T, Furuyama H, Furumoto K, Nakao T, Isobe N, Imamura M. Inhibitory effect of Y-27632, a ROCK inhibitor, on progression of rat liver fibrosis in association with inactivation of hepatic stellate cells. J Hepatol. 2001;35:474-481. [DOI] |
| 72. | Williams EJ, Benyon RC, Trim N, Hadwin R, Grove BH, Arthur MJ, Unemori EN, Iredale JP. Relaxin inhibits effective collagen deposition by cultured hepatic stellate cells and decreases rat liver fibrosis in vivo. Gut. 2001;49:577-583. [DOI] |
| 73. | Kang KW, Ha JR, Kim CW, Kim ND, Kim SG. 2-(Allylthio)pyrazine, a cancer chemopreventive agent, inhibits liver fibrosis induced by dimethylnitrosamine in rats: role of inhibition of transforming growth factor-beta1 expression. Pharmacol Toxicol. 2001;89:23-29. [DOI] |
| 74. | Wells RG. Fibrogenesis. V. TGF-beta signaling pathways. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2000;279:G845-G850. [PubMed] |
| 75. | Wu J, Zern MA. Hepatic stellate cells: a target for the treatment of liver fibrosis. J Gastroenterol. 2000;35:665-672. [DOI] |
| 76. | Flisiak R, Pytel-Krolczuk B, Prokopowicz D. Circulating transforming growth factor beta(1) as an indicator of hepatic function impairment in liver cirrhosis. Cytokine. 2000;12:677-681. [DOI] |
| 77. | Fujimoto J. Gene therapy for liver cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol. 2000;15:D33-36. [PubMed] |