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世界华人消化杂志. 2003-10-15; 11(10): 1581-1587
在线出版日期: 2003-10-15. doi: 10.11569/wcjd.v11.i10.1581
生长抑素类似物治疗肝细胞肝癌的抗肿瘤作用及其机制
冒海蕾, 黄介飞
冒海蕾, 黄介飞, 南通医学院附属医院消化内科 江苏省南通市 226001
通讯作者: 冒海蕾, 226001, 江苏省南通市, 南通医学院附属医院消化内科. seqian@pub.nt.jsinfo.net
电话: 0513-5052305
收稿日期: 2003-04-03
修回日期: 2003-04-20
接受日期: 2003-05-19
在线出版日期: 2003-10-15

人工合成的生长抑素类似物血浆半衰期长, 作用更强大, 耐受性良好, 最新研究表明, 对多种实体肿瘤亦有抑制作用. 本文就生长抑素类似物对肝细胞肝癌的抗肿瘤作用及其机制方面的国内外研究进行综合阐述, 从其各种化学结构、作用受体亚型、以及肝脏肿瘤受体表达, 进而证实了生长抑素类似物对肝脏肿瘤的治疗作用, 具体包括原发性肝癌、转移性肝癌、原位种植瘤等. 同时研究表明生长抑素类似物抗肿瘤作用机制可能包括两大方面: 直接及间接作用, 前者通过特异性受体发挥作用; 后者通过抑制促肿瘤生长的激素及细胞因子的分泌, 或抑制肿瘤血管形成, 或调节机体免疫活性, 或诱导肿瘤细胞发生凋亡等间接阻止肿瘤生长. 进一步阐明其抗肿瘤机制将有可能在肝肿瘤治疗方面开辟出一条新的途径, 并产生广阔的临床应用前景.

关键词: N/A
引文著录: 冒海蕾, 黄介飞. 生长抑素类似物治疗肝细胞肝癌的抗肿瘤作用及其机制. 世界华人消化杂志 2003; 11(10): 1581-1587
N/A
N/A
Corresponding author: N/A
Received: April 3, 2003
Revised: April 20, 2003
Accepted: May 19, 2003
Published online: October 15, 2003

N/A

Key Words: N/A
0 引言

近10年来, 人工合成的生长抑素类似物(somatostatin analogue, SSTA)如奥曲肽(Octreotide)比天然的生长抑素血浆半衰期长, 作用更强大; 并且其疗效确切, 耐受性良好, 因此被广泛应用于治疗门静脉高压、上消化道出血及胰腺炎等. 国内外最新研究表明, SSTA不仅对绝大多数具有神经内分泌功能的肿瘤有肯定疗效[1], 而且对多种实体肿瘤亦有抑制肿瘤细胞增生, 明显减缓肿瘤的生长速度, 诱导细胞凋亡等作用[2], 目前已将其初步应用于肿瘤治疗领域. 肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)素有"癌中之王"之称. HCC发病范围很广, 其中亚洲发病率最高[3], 我国是HCC高发区, 年发病率是欧美的10倍以上. 我国肝癌死亡率在男性恶性肿瘤中居第3位, 女性恶性肿瘤中居第4位. 故研究SSTA在肝细胞癌中的抗肿瘤作用及其机制具有重要临床价值.

1 生长抑素及其类似物

生长抑素最初被发现是在1968年, Krulich et al [4]研究大鼠下丘脑中生长激素释放因子分布状况时偶然得到了一种抑制生长激素释放的肽类物质. 5 a后, Brazeau et al [5]证实他是由14个氨基酸组成的环状肽类化合物, 称之为生长激素释放抑制激素, 即生长抑素(somotostatin, SST). 随后的研究才知道SST是由神经内分泌细胞、炎性细胞、免疫细胞所产生, 针对离子、营养素、神经肽、神经递质、甲状腺和类固醇激素、生长因子、细胞因子起作用的调节多肽[6], 其广泛分布于脑组织、胰腺、胃肠道, 少量分布在甲状腺、颌下腺、肾上腺、前列腺、胎盘、肾脏、肝脏、胆囊等组织中[7-9], SST分布的广泛性奠定了其广泛生物学活性的基础. 首先SST能够抑制多种激素的释放, 包括生长激素(GH)、促甲状腺素、胰岛素、胰高血糖素、胃泌素等; 还可以抑制许多激素和生长因子对靶细胞的作用; 由于SST能改变肝脏血流动力学状态, 加之其抑制胰腺外分泌和胃酸分泌的作用, 目前SSTA已广泛用于治疗门静脉高压、上消化道出血和胰腺炎等疾病; 近年来的研究又发现SST及其类似物具有广泛地抑制细胞增生的活性[10,11], 最先引起人们注意的是SST及其类似物对生长激素瘤、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤等的抑制作用, 进一步研究发现: SST及其类似物除了对绝大多数具有神经内分泌功能的肿瘤起到抑瘤作用外, 对普通的实体肿瘤同样有效, 如胃癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、黑色素瘤等[12,13].

SST属于种系发生上十分古老的多基因家族的多肽物质. 天然SST的两个重要的生物活性产物为SST-14和SST-28, 他们均由一个92肽的生长抑素前体经蛋白水解而来, 实质上, SST-28是SST-14 在N-末端延长而形成的, 因而二者生物学活性相似, 但具体作用强度和组织学特性仍有一定的差异: SST-14对胰高血糖素和胃泌素的抑制作用强; 而SST-28侧重于抑制生长激素和胰岛素[7].

由于SST能对多种组织器官的许多功能起强大的抑制作用, 因而人们尝试着应用他来治疗临床上这些器官的高功能疾病[14]. 但天然SST在血循环中的半衰期仅约3 min, 加之停药后出现一些激素反跳高分泌现象, 如生长激素、胰岛素和胰高血糖素等[13]. 为此, 许多人工合成的SSTA应运而生, 他们的半衰期延长了, 并具有了作用的选择性. 通常采用在SST骨架中加入右型氨基酸以增强其抵抗降解酶的能力, 从而延长活性; 或者通过某些氨基酸的替换衍生出各种不同活性的类似物. 人工合成的14肽和28肽的类似物价格昂贵, 且其体内作用并不增强, 故限制了他的应用. Veber et al [15]最先开始合成新一代SSTA, 经构像分析, 把14肽中9个氨基酸用一个脯氨酸残基代替, 形成许多6肽类似物, 其中一些合成物对生长激素、胰岛素和胰高血糖素的抑制作用明显增强. Bauer et al [16]将保留的SST序列中第7-10位的4个氨基酸与右型色氨酸残基一起嵌入胱氨酸桥中形成一系列8肽类似物, 发现其中SMS 201-995 (octreotide, sandostatin) 作用时间长, 对生长激素的释放抑制作用比SST大45-70倍, 已在临床实验中用于治疗内分泌肿瘤和胃肠、胰腺实体肿瘤. 基于抗肿瘤目的, Schally et al[2]设计了另外3个系列8肽类似物, 其系列2中的RC-160 (Vapreotide)比SST-14对生长激素的抑制分泌作用强135倍, 并且半衰期更长. 这些类似物的作用具有选择性, 主要抑制生长激素释放, 而对胰岛素及胰高血糖素抑制释放作用小; 同时他们也能抑制胃酸分泌, 抑制胃泌素及胆囊收缩素的释放和分泌. TT-232是Keri et al [12]设计的高选择性强烈抑制肿瘤增生的7肽类似物, 无抑制生长激素作用, 但在体内体外均能强烈抗肿瘤和诱导肿瘤细胞凋亡的作用, 研究表明TT-232对60种人类肿瘤细胞系中的58种有强烈抑制增生的作用. 最近, Falb et al [17]又设计合成了一个新的双环类似物PTR-3205, 其药效基团与Octreotide相似, 疏水区位置1和8上分别是一个内酰胺环和苯丙氨酸, 这种结构决定了PTR-3205对hSSTR2的高选择性.

Octreotide是第一个用于临床并且应用最广泛的SSTA, 他保留了天然SST的功能氨基酸序列, 去除并修饰了其他不重要的氨基酸. 在猴体内研究表明: 其抑制生长激素、胰高血糖素及胰岛素释放的作用分别是SST-14作用的45倍、11倍及1.3倍[16]. 药代动力学显示: 皮下注射Octreotide的生物利用度为100%, 用药后30 min血浆浓度达峰值; 其半衰期显著延长, 平均达90 min, 且无停药后反跳高分泌现象[1,16]. 10 a的临床应用已证明: Octreotide在治疗上消化道出血、胰腺炎、肠瘘、肢端肥大症等疾病中具有较好的疗效, 且机体耐受性极好, 无明显毒副作用. 新近合成的长效缓释制剂-Octreotide LAR是将Octreotide乙酸盐加在一种可被生物降解的聚合物微球中, 一次肌注可长期控释, 从而扩大了Octreotide的临床应用[18,19].

2 生长抑素受体

SST及其类似物多种生物学活性的发挥是通过靶细胞膜上的特异性受体介导的, 即生长抑素受体(somatostatin receptor, SSTR). Reubi et al [20,21]证明SSTR存在于脑及软脑膜、前乳头体、内分泌及外分泌胰腺、胃肠黏膜及免疫细胞中. SSTR属于G蛋白偶联受体家族(GPCR), 由7个跨膜α-螺旋结构、细胞外N-末端和细胞内C-末端的片段及连接这些结构的细胞内外环共同构成[7].

SSTR共有5个亚型, 分别为SSTR1-5, 其中SSTR2又存在SSTR2A和SSTR2B两种变异体. 5种SSTR的氨基酸序列均已知, 相互间有45-50%的相似性, 而SSTR1与SSTR4之间、SSTR2与SSTR5之间的氨基酸序列有更多的相似性, 故他们的配体结合特性亦更相似[22]. 根据他们对配体的亲和力不同, SSTR分为两个亚族: 一类为SSTR1、4; 另一类为SSTR2、3、5. 其中后一类与人工合成的SSTA如Octreotide、RC-160(Vapreotide)、BIM2319等的亲和力要比前一类强得多[23].

不同配体与不同亚型受体的亲和力不同. 天然SST-14和SST-28与5种亚型受体均有较强的亲和力, 但SST-28与SSTR5的亲和力强于SST-14. 人工合成的6肽及8肽类似物如Octreotide、RC-160 (Vapreotide)、BIM2319、MK678等对SSTR1的亲和力弱, 而与SSTR2的亲和力要比前者强得多, 故Octreotide、 MK678等是SSTR2的选择性受体激动剂[24,25]. 具体地说, Octreotide与SSTR2、5的亲和力高, 与SSTR3有中等亲和力, 但与SSTR1、4不结合[26,27].

各亚型受体在组织中的分布也有差异. SSTR1、2的分布范围较广, 脑组织、甲状腺、肾上腺、胃肠、肝脏、胰腺等处均有不同程度的表达; SSTR3、4、5主要分布在脑组织中; 另外SSTR3在胰腺、SSTR4在肾上腺、SSTR5在肺和胰腺也有分布[7,8,28-30]. SSTR的表达不仅有组织器官特异性, 而且还有种属特异性. 如正常人肝脏主要表达SSTR2亚型受体, 而在大鼠肝脏组织中则主要为SSTR3基因的表达[31].

不同亚型受体介导发挥不同的作用, 不同受体介导的受体后作用亦不同. 如SSTR2介导抑制生长激素的释放, SSTR5在抑制胰腺的B细胞分泌胰岛素方面起主要作用, SSTR3与诱导细胞凋亡有关, SSTR1、2、4、5则与抑制细胞生长有关. 环状的SSTA如Octreotide由于受体亲和力的差异, 故其对生长激素释放的抑制作用强于对胰岛素的抑制[32-34].

总之, 由于SSTR与配体结合的选择性、组织器官分布的差异性以及各亚型受体介导作用的不同, 决定了各种SSTA的生物学活性的差异.

随着分子生物学的发展, 现已证实SSTR除了存在于许多正常人体组织器官中, 多种肿瘤、肿瘤细胞系亦有SSTR的高密度表达. 多种神经内分泌肿瘤SSTR表达在70%以上, 且分属不同亚型; 而非神经内分泌肿瘤组织内SSTR表达相对较低, 其中乳腺癌SSTR表达在50%以上, 结直肠癌40%左右, 其他乳腺癌、前列腺癌、淋巴瘤、甲状腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、卵巢癌、肝癌等肿瘤及其转移灶亦显示出SSTR表达[2,18,23,35,36]. 一般说来, 绝大多数受Octreotide抑制的肿瘤细胞表面均存在一种或几种SSTR, 并且以SSTR2最常见[27,37]. 如垂体肿瘤以SSTR2、5最高; 乳腺癌、肺癌以SSTR2为主; 前列腺癌以表达SSTR1为主; 而正常前列腺组织主要表达SSTR2[20,38,39].

目前, 有关SSTR在人类肝脏组织中表达的报道较少. 一项关于大鼠肝脏组织中SSTR亚型的研究发现: 大鼠肝脏组织中仅含有SSTR3, 而没有其他亚型的资料[31,40]; 另一项应用单克隆抗体技术的研究证实: 大鼠肝脏组织中不含有SSTR2[41]. 运用131In标记的奥曲肽(OctreoScan)的闪烁扫描技术进行有关SSTR的研究结果亦不相一致: 一篇文献报道大鼠肝脏组织对OctreoScan的摄取极少[42]; 相似的人体研究报道肝脏可以摄取, 但细节不明[43], 或报道摄取极少[44]. 钟朝晖et al [45]在研究大鼠肝硬变门脉高压症形成过程中肝脏组织5种SSTR亚型mRNA表达变化时发现: 大鼠肝脏组织中有5种SSTR亚型介导肝脏中SST的多种生物学作用, 其中rSSTR5在肝脏中的作用占主导地位. 希腊学者Kououmalis et al [23]运用放射自显像技术对23例肝细针活检标本分析显示: 无论是原发性肝癌, 还是良性肝病如急慢性肝炎、肝硬化, 均有SSTR表达. 其中的4例肝癌标本未作亚型评估. 另外, 根据SSTR对125I标记的SST亲和力的高低, 可将SSTR分为两大类. 由于检测标本例数少, 不同组织及同种组织中SSTR含量变化大, 尚难以对受体含量与疾病的良恶性程度进行相关性分析, 1999年底, Reubi et al [46]用放免法检测59例HCC标本显示: SSTR的表达为41%, 且同Octreotide有较高的亲和力. 2000年底, 刘建生et al [47]应用RT-PCR法检测了30对肝癌组织及癌旁组织中SSTR2、5的mRNA表达后发现: hSSTR2亚型的mRNA在肝癌组织及癌旁组织中均有较高表达(53.33%, 63.33%); 而hSSTR5的表达极低, 这一发现为SSTR2的特异性高效配体应用与肝癌治疗提供了分子生物学依据. 随后颜登国et al [48]亦采用RT-PCR法检测27例原发性肝癌标本中肝癌组织及癌旁组织hSSTR2、3的表达, 结果表明: hSSTR2亚型mRNA在肝癌组织及癌旁组织中的表达阳性率分别为81.5%和96.3%; hSSTR3的表达阳性率分别为66.7%和51.9%. 这些发现均说明大多数肝癌组织中有一种以上SSTR亚型存在, 同时也为SSTA用于肝癌治疗奠定了理论基础.

3 生长抑素类似物与肝癌的治疗
3.1 原发性肝癌

3.1.1 体外试验 Ren et al [49]在研究体外培养的HPG2肝癌细胞时发现: Octreotide可诱导HPG2肝癌细胞分泌胰岛素样生长因子结合蛋白-1 (IGFBP-1), 同对照组相比, 6 nmol/L的Octreotide作用12 h, IGFBP-1含量增加1.5倍, 而60 nmol/L的Octreotide作用24 h, IGFBP-1由0 h的573±93 ng/mg增加至24 h的240±434 ng/mg, 呈时间依赖性和浓度依赖性, 而且此作用不依赖于胰岛素及生长激素的刺激. IGFBP-1可与胰岛素样生长因子(IGF-1)结合, 抑制后者对肝癌细胞的促生长作用. Chen et al [50]将人肝癌细胞株BEL-7402培养在不同浓度的Octreotide中, 观察其生长曲线、克隆形成率和凋亡率, 结果发现Octreotide对BEL-7402肝癌细胞株的群体增生和单个细胞增生均有抑制作用, 并呈明显的剂量效应关系, 同时观察到经Octreotide处理的肝癌细胞均存在凋亡, 且药物浓度与凋亡率呈正相关.

3.1.2 动物实验 Davies et al [10]在用N-nitrosomor pholine(NNM)对♂SD大鼠进行诱癌试验的同时, 经皮下注射Octreotide (200 μg/kg), 隔日1次, 可明显抑制NNM对♂SD大鼠的诱癌作用, 16 wk后, 同对照组相比, 处理组中肝癌结节数量、大小均明显减少, GGT与GST阳性组织损害占整个组织的体积比亦明显降低, 组间有显著性差异.

3.1.3 临床试验 1998年, 希腊学者Kouroumalis et al [23]在一项为期5 a的临床随机对照研究里, 将58例无法手术的晚期肝癌患者分为两组: 治疗组28例, 对照组30例, 治疗组皮下注射Octreotide 250 μg, 2次/d; 对照组无治疗. 结果显示Octreotide治疗后不仅能改变血液生化学指标, 使AFP降低, 白蛋白升高, 还能明显延长晚期肝癌患者的平均中位生存时间, 对照组4 mo; 治疗组长达13 mo, 患者的6 mo、12 mo的累积存活率亦显著提高: 治疗组比对照组分别为75%比37%, 56%比13%. 这一点无疑对于进展期肝癌的治疗具有重要意义. 另外治疗组中有5例患者6-13 mo后经B超复查, 3 cm以下的癌结节均消失, 对照组患者癌结节数目却明显增加. 试验还观察到Octreotide耐受性良好, 一过性腹泻是治疗开始时的惟一主要副作用, 同时患者的生活质量得到显著改善, 85.7%的患者食欲增强, 42.8%体重明显增加, 53.8%感到症状减轻. 1999年底, Redaelli et al报道了21例HCC患者, 10例给予Octreotide LAR, 11例对照, 中位生存率分别为11 mo和9 mo, Kaplan-Meier曲线有明显不同, 但统计学上无意义. 通过检测hSSTR发现: 治疗6 mo内, hSSTR阴性的HCC患者的肿瘤生长与hSSTR阳性而未予Octreotide LAR治疗的肿瘤生长类似. 到12 mo时, 治疗组中受体阳性与受体阴性相比肿瘤生长明显减慢, AFP改变在第1 mo无明显改变, 第6 mo已明显下降, 患者生活质量也显著提高. 这些试验初步说明Octreotide对原发性肝癌有一定的抑制作用, 但由于研究病例数少, 未采用双盲法, 还有待进一步多中心、大规模的临床试验.

3.2 转移性肝癌

3.2.1 胃肠胰神经内分泌肿瘤的肝转移 SSTA在转移性肝癌中的研究较多, 其中又以胃肠胰神经内分泌肿瘤(如类癌、胃泌素瘤、胰岛素瘤、VIP瘤等)肝转移多见. 1995年, Diaco et al [51]对10例类癌肝转移患者在进行肝动脉栓塞化疗之前的48 h, 给予皮下注射Octreotide 100 μg, 3次/d, 发现10例患者的症状都得到很好的控制, 其中6例肝脏肿瘤缩小了50%以上, 另外3例肝脏肿瘤大小保持稳定6 mo以上, 整组平均生存期达58 mo (33-115 mo). Lokich et al [52]对1例已发生肝脏和腹腔淋巴结转移的结肠类癌患者皮下注射Octreotide 100 μg, 2次/d, 1 mo后剂量增至300 μg, 3次/d, 6 wk后复查CT示肝脏肿瘤缩小达50%以上, 腹腔淋巴结转为阴性. Di Bartolomeo et al[53]研究亦发现: Octreotide对胃肠神经内分泌肿瘤的肝转移具有明显的抑制作用, 其中以类癌效果最为明显. Octreotide不仅对肝转移瘤本身有抑制作用, 而且能明显控制肿瘤过度分泌激素引起的相关症状.

3.2.2 结直肠癌的肝转移 除了SSTA在神经内分泌肿瘤肝转移方面的研究外, 也有一些结直肠癌肝转移的研究. 刘瑞et al [54]给BALB/C小鼠脾脏注射结肠癌细胞(CT26), 然后治疗组每日皮下注射Octreotide 50 μg/kg, 对照组仅给予生理盐水, 以观察Octreotide对肝转移癌发生、发展的影响. 3 wk后, 对照组肝转移III级以上者达80%, 而治疗组仅30%, 而且治疗组小鼠的生存期几乎延长了1倍, 体重亦明显增加. Davies et al [55]也发现Octreotide不仅能显著地抑制2种结直肠腺癌(K12/Tr和WB2054m)发生肝转移, 且对肝转移灶本身的生长亦明显抑制.

3.3 原位种植瘤

1997年, Schindel et al [56]对部分性肝切除大鼠的肝内及皮下人工植入肝细胞瘤(Mirris hepatoma 3924A), 结果显示, 同未行部分性肝切除的大鼠移植瘤相比, 肝切除的大鼠移植瘤平均体积增加了6倍, 重量增加了近3倍, 这说明部分性肝切除可促进残肝内肿瘤的生长; 对于移植瘤大鼠若在肝切除术后再给予Octreotide (50 μg/kg)腹腔注射, 1次/d, 15 d后, 治疗组的肝细胞癌比对照组的体积明显减小 (312.4±117.8 mm3对6038.7±1748.2 mm3), 重量显著减轻(0.41±0.2 g对5.0±0.63 g), 同时未给予Octreotide治疗的肝切除肝内移植瘤大鼠的脾脏及肺均发生转移, 而Octreotide治疗者未见到肝外转移灶, 这说明Octreotide还能预防肝癌根治术后残肝内肿瘤的复发与转移. Davies et al [55]的研究也得出类似结论, 并发现Octreotide能增强肝切除大鼠的网状内皮系统的功能, 提高大鼠的免疫力. Nott et al [57]在实验性种植性肝癌大鼠身上发现给予SMS201-995能提高门脉系统的血管阻力, 降低门脉血流量, 从而在减少肿瘤血供的同时, 降低肿瘤经门脉系统发生肝内外转移的可能性. 2001年, Tang et al [58]利用培养的SMMC-7721肝癌细胞株建立裸鼠原位肝癌种植瘤模型, 实验组每日给予奥曲肽(50 μg/kg)皮下注射, 共8 wk. 结果显示奥曲肽治疗组裸鼠原位肝癌种植瘤重量明显低于生理盐水对照组, 可见奥曲肽能有效抑制肝癌生长, 其机制可能与抑制肝癌细胞DNA合成及诱导肝癌细胞调亡有关.

4 生长抑素类似物抗肿瘤的作用机制

目前, SSTA抗肿瘤的作用机制尚未明了, 一般认为其主要作用途径包括两大方面: (1)直接作用: 通过与特异性SSTR结合而直接发挥作用; (2)间接作用: 通过抑制促肿瘤生长的激素及细胞因子的分泌, 或抑制肿瘤血管形成, 或调节机体免疫活性, 或诱导肿瘤细胞发生凋亡等间接阻止肿瘤生长.

4.1 直接作用

在体外排除其他干扰因素的情况下, 多数在体内受SSTA抑制的肿瘤的体外细胞增生受到SSTA的抑制, 这提示: SSTA可能通过直接抑制肿瘤细胞增生发挥作用. 这种作用与肿瘤细胞表面表达SSTR有关[59]. Schaer et al [37]还发现: 绝大多数可被SSTA抑制的肿瘤细胞表面存在一种或多种SSTR, 并且以SSTR2最为常见. SST及其类似物与SSTR结合后, 主要经三条重要的信息传导途径, 抑制DNA合成复制, 发挥抗肿瘤作用. (1)cAMP途径: 激活的SSTR特异性偶联到Gia1蛋白, 与腺苷酸环化酶负性结合, 抑制其活性, 降低细胞内cAMP浓度, 抑制蛋白激酶活性, 阻止核内癌基因激活, 抑制肿瘤细胞的增生[60,61]. (2)磷酸蛋白磷酸酶途径: 正常蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)的激活, 使酪氨酸残基磷酸化, 通过多种蛋白激酶的级联放大激活有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPK), 刺激细胞增生, 持续激活导致细胞转化. SSTR与SST及SSTA结合后, 上调PTP的活性, 使酪氨酸激酶去磷酸化而失活, 并抑制MAPK等多种蛋白激酶, 从而抑制癌基因c-fos、c-myc、c-jun等的激活, 抑制DNA和蛋白质的合成, 干扰细胞周期, 发挥抗有丝分裂作用[61-64]. Sharma et al [64]对CHO-K1细胞的研究证明: 细胞增生抑制的信号是由hSSTR1、2、4、5传导的, 这些受体亚型传导的信号诱导Rb癌基因的失活及G1期的阻滞, 他们作用的相对活性依次为: hSSTR5大于hSSTR2大于hSSTR4 = hSSTR1. (3)Ca2+途径: SSTR2和SSTR5可通过抑制细胞外Ca2+内流, 降低胞内Ca2+浓度, 而对肿瘤细胞的增生发生抑制作用[59-61] .

Buscail et al [65]在对表达hSSTR1和hSSTR2的COS-7和NIH3T3细胞的研究中发现: RC-160和Octreotide并不抑制腺苷酸环化酶活性, 而是通过激活酪氨酸磷酸酶途径抑制细胞增生. 而在表达SSTR5的CHO细胞中, RC-160对其增生的抑制作用不受酪氨酸和丝/苏氨酸磷酸酶抑制剂的影响, 但RC-160可抑制胆囊收缩素(CCK)诱导的细胞内钙离子的运动, 表明SSTR5通过磷脂酶C/三磷酸肌醇/Ca2+途径介导细胞增生的抑制.

4.2 间接作用

具体地说, SST及其类似物抗肿瘤的间接作用机制有以下几个方面: (1)抑制GH/IGF-1轴. 现已发现, SST及其类似物可以通过抑制生长激素(GH)、胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)、表皮生长因子(EGF)、肿瘤自分泌生长因子等多种肿瘤生长刺激因子的基因表达及提高其与相应蛋白的结合率, 降低其在循环系统及肿瘤局部的浓度, 阻断他们的信号传递, 达到抑制肿瘤生长的目的. 其中IGF-1备受人们关注, 大量研究表明, GH/IGF-1轴对许多肿瘤的生长具有重要作用. 垂体分泌的GH作用于肝脏, 刺激其合成与分泌IGF-1, 因绝大多数肿瘤细胞表面存在IGF-1受体, 他们与IGF-1可结合, 引发细胞的增生活动. 一方面, Octreotide可直接抑制肝脏IGF-1基因的表达, 或抑制垂体分泌GH, 使肝脏分泌的IGF-1减少, 血清IGF-1水平降低; 另一方面, Octreotide可诱导IGFBP-1增加, 而IGFBP-1可与IGF-1结合抑制其活性, 从而抑制包括原发性肝癌在内的肿瘤细胞的增生[49,66]. Reubi et al [67]对Swarm软骨肉瘤的研究已证明SSTA可抑制SSTR阴性肿瘤的增生, Swarm软骨肉瘤是一种缺乏SST结合位点的实验性肿瘤, 其瘤细胞内有丰富的IGF-1受体, 其抑制作用是通过SSTA与垂体生长激素区的SSTR结合, 抑制GH分泌, 降低IGF-1表达而间接实现的. 多数肿瘤细胞具有IGF-1受体, 阻断性抗体与IGF-1受体结合后可降低肿瘤的增生. 将人类乳腺癌细胞接种于IGF-1缺乏的"lit/lit"裸鼠, 其生长明显低于接种于IGF-1充分的宿主[68] ; 下丘脑切除可降低IGF-1反应性肉瘤的局部生长和转移行为, 而用GH可使之恢复, 提示阻断GH/IGF-1轴可降低某些肿瘤的侵袭行为. SSTA是GH/IGF-1轴的有效抑制剂, O'Byrne et al [69]发现注射高剂量的RC-160可降低乳腺癌患者血清IGF-1水平45%. (2)抗肿瘤血管形成. 肿瘤周围血管有SSTR分布, 而且越靠近肿瘤的血管, SSTR表达密度越高, 当Octreotide与SSTR特异性结合后, 可引起肿瘤周边血管强烈收缩, 并能抑制新生血管形成, 从而减少肿瘤血供, 导致肿瘤局部缺血坏死. 抗肿瘤血管形成是肿瘤治疗的重要方法, SSTA可以通过抑制IGF-1而发挥抗肿瘤作用, 因IGF-1具有促进新生血管形成的作用[70]. 1999年, Albini et al [71]研究Kaposi's 肉瘤时观察到: SSTA能直接作用于肿瘤组织微血管系统中的内皮细胞和单核细胞而发挥抗肿瘤血管形成的作用, 并且体外实验亦证明这两种细胞均表达SSTR mRNAs. SSTA能抑制肿瘤细胞因子刺激的内皮细胞的生长、浸润和突破基底膜, PTP抑制剂钒酸盐可逆转该作用, 且RT-PCR分析发现内皮细胞只表达SSTR3, 故认为SSTA是通过SSTR3介导而起到对内皮细胞的抑制作用[72]. 单核细胞可以表达SSTA2、3、5, SSTA能够直接与受体结合, 降低单核细胞对内皮细胞的趋化性, 抑制血管形成因子的产生, 是一种有效的血管形成抑制剂[71,73]. (3)细胞内酸化与细胞凋亡. SST及其类似物可以通过抑制细胞周期和/或诱导细胞凋亡[33,74]. 肿瘤细胞可表达多种SSTR亚型, 研究证明选择性激活hSSTR3 可诱导细胞凋亡, 而其他hSSTR亚型介导细胞抑制作用, 导致G1期抑制[74,75]. Sharma et al [76]发现在表达各种SSTR亚型的人乳腺癌MCF-7细胞中, Octreotide可选择性结合SSTR3, 激活对Ca2+/Mg2+不敏感的核酸内切酶, 诱导DNA断裂, 激活wtP53和Bax基因, 从而促发细胞凋亡, 并认为其信号传递是通过细胞膜上非跨膜PTP SHP-1介导的, 其诱导细胞液的SHP-1移位到细胞膜, 以增加细胞膜上SHP-1的活性[74,75]. 随后在CHO-K1细胞中的研究证明细胞增生抑制的信号是由hSSTR1、2、4、5传导的, 这些受体亚型传导的信号诱导Rb癌基因的失活及G1期的阻滞, 作用的相对活性依次为: hSSTR5大于hSSTR2大于hSSTR4 = hSSTR1[64]. 肿瘤细胞内的pH(pHi)一般要高于其细胞外环境. Thangaraju et al [75,77]发现, 当细胞内pHi为6.0-6.7时, SSTA诱导凋亡的发生, pHi为6.5时最强; 而pHi大于6.0或pHi大于6.7时, 可进一步促进SHP-1的重新分布, 表明SHP-1和细胞内酸化相互依赖, 共同作用诱导细胞的凋亡.

对于肝转移瘤, SST及其类似物的作用机制还包括: (1)减少门脉系统的血流, 这样一方面可以减少肿瘤细胞从门静脉向肝脏转移的机会; 另一方面亦减少了肝转移瘤门静脉血供, 从而抑制转移生长. (2)增强肝脏网状内皮系统的吞噬功能, 提高机体对肿瘤的免疫力[55].

总之, SST及其类似物可以通过直接与间接的机制发挥抗肝肿瘤的作用, 其抗肿瘤作用广泛, 毒副反应小, 血浆半衰期长, 使用方便. 进一步阐明其抗肿瘤机制将有可能在肝肿瘤治疗方面开辟出一条新的途径, 并产生广阔的临床应用前景.

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