二肽基肽酶-4抑制剂治疗小鼠溃疡性结肠炎的机制

Abstract

目的: 初步探讨二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4, DPP-4)抑制剂治疗小鼠溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)的作用机制.

方法: 将30只♂Balb/c小鼠随机分为空白对照组、模型对照组、DPP-4抑制剂治疗组、柳氮磺砒啶(sulfasalazine, SASP)治疗组、DPP-4抑制剂和SASP联合治疗组. 除空白对照组外, 其余各组用5%葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium, DSS)诱导小鼠UC模型, 空白对照组和模型对照组给予0.5%羧甲基纤维素(carboxymethyl cellulose, CMC)灌胃, DPP-4抑制剂组、SASP组、联合治疗组分别给予西格列汀、SASP及两者联合灌胃治疗, 1次/d, 每天记录小鼠疾病活动指数(disease activity index, DAI)值, 6 d后处死小鼠, 分离结肠组织, 进行病理组织学观察, 检测结肠组织髓过氧化物酶(myeloperoxidase, MPO)活性, 采用ELISA法测定小鼠血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白介素-10(interleukin-10, IL-10)、胰高血糖素样肽-2(glucagon-like peptid-2, GLP-2)水平.

结果: 与模型对照组MPO活性(1.81 U/g±0.23 U/g)相比, DPP-4抑制剂组(1.20 U/g±0.19 U/g)、SASP组(0.96 U/g±0.07 U/g)、联合治疗组(0.81 U/g±0.06 U/g)MPO活性均显著降低(P<0.01); 与模型对照组血清TNF-α水平(106.86 ng/L±17.02 ng/L)相比, DPP-4抑制剂组(81.24 ng/L±9.12 ng/L)、SASP组(67.86 ng/L±9.32 ng/L)、联合治疗组(53.37 ng/L±9.08 ng/L)血清TNF-α水平均显著降低(P<0.01); 与模型对照组血清GLP-2水平(33.10 pmol/L±3.22 pmol/L)相比, DPP-4抑制剂组(55.07 pmol/L±4.43 pmol/L)及联合治疗组(58.07 pmol/L±5.43 pmol/L)血清GLP-2水平显著升高(P<0.01); 与模型对照组血清IL-10水平(38.20 pg/mL±2.61 pg/mL)相比, SASP组(58.10 pg/mL±2.72 pg/mL)及联合治疗组(60.68 pg/mL±2.35 pg/mL)血清IL-10水平显著升高(P<0.01).

结论: DPP-4抑制剂通过抗炎和升高血清GLP-2水平, 达到修复结肠炎黏膜损伤的作用, 其抗炎机制与SASP作用机制不同, DPP-4抑制剂与SASP联合用药在治疗小鼠UC方面存在协同作用.

Keywords: 溃疡性结肠炎; DPP-4抑制剂; 葡聚糖硫酸钠; 肿瘤坏死因子-α; 白介素-10; 胰高血糖素样肽-2

核心提示: 近年来国内外研究表明, 二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4)抑制剂对溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)模型小鼠有明显的治疗作用, 其作用机制是通过提高小鼠血清胰高血糖素样肽-2(glucagon-like peptid-2)水平, 修复肠黏膜病理损伤, 同时显著缓解小鼠结肠局部及全身炎症程度, 其抗炎机制不依赖于白介素-10(interleukin-10), 与柳氮磺砒啶(sulfasalazine)联合应用具有协同作用.