修回日期: 2018-06-01
接受日期: 2018-06-09
在线出版日期: 2018-07-18
Th9细胞是一种新发现的CD4+T细胞亚群, 主要分泌白介素-9(Interleukin-9, IL-9), 与过敏性疾病、自身免疫性疾病以及肿瘤等疾病密切相关. IL-9主要通过促进炎性细胞的增殖并分泌炎症介质而引起炎症, 其在炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)的发生发展中亦发挥着重要的作用. 不管是在实验性结肠炎模型还是IBD患者中, Th9细胞与IL-9均加重结肠炎症, 而IL-9抗体的应用能够明显缓解结肠炎症.
核心提要: Th9细胞是一种新发现的CD4+T细胞亚群, 通过分泌IL-9, 加重结肠炎症, 并通过调控紧密连接蛋白、抑制肠上皮细胞增殖破坏肠黏膜屏障功能; 而应用IL-9抗体对实验性结肠炎具有治疗作用, 表明Th9细胞与IL-9可能成为炎症性肠病治疗的新靶点.
引文著录: 吴梦瑶, 王冬, 李辉, 张晓岚. Th9细胞与IL-9及其在炎症性肠病中的作用. 世界华人消化杂志 2018; 26(20): 1263-1267
Revised: June 1, 2018
Accepted: June 9, 2018
Published online: July 18, 2018
Th9 cells, a novel subset of CD4+ T cells, mainly produce IL-9 and have a critical role in allergic disease, autoimmune disease, and tumors. IL-9 can promote inflammation by increasing the number of inflammatory cells and the secretion of inflammatory mediators and thus play an important role in the development of inflammatory bowel disease (IBD). Th9 cells and IL-9 aggravate inflammation of the colon in both experimental models of colitis and in patients with IBD. The blockade of IL-9 is suited to significantly ameliorate the disease activity and severity of IBD.
- Citation: Wu MY, Wang D, Li H, Zhang XL. Role of Th9 cells and IL-9 in inflammatory bowel disease. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2018; 26(20): 1263-1267
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v26/i20/1263.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v26.i20.1263
炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一种由免疫介导的慢性肠道炎症疾病, 包括克罗恩病(Crohn's disease, CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC). IBD病因复杂, 肠黏膜免疫异常是其重要病因之一, 其中CD4+T细胞是主要的效应细胞, 参与IBD的免疫应答过程. 既往研究多集中于IBD与Th1、Th2和Th17细胞之间的关系, 近年研究发现, Th9细胞及IL-9在IBD发病过程中起着至关重要的作用, 得到越来越多的关注. 本文就Th9细胞与IL-9的生物学功能以及在IBD发病中的作用与机制做一详尽综述.
IL-9最早发现于Th2细胞株中, 因此, 起初认为IL-9是一种Th2类型的细胞因子. 然而, 其他细胞也能够产生IL-9, 如调节性T细胞(regulatory T cell, Treg)、Th17细胞、自然杀伤性T细胞(natural killer T cell, NKT)、肥大细胞以及固有淋巴细胞均可成为IL-9的来源[1].
此后, 更多的证据表明, IL-9主要是由一种专门的T细胞亚群产生. 2008年, Dardaldhon等[2]和Veldhoen等[3]两个实验小组同时发现, 在转化生长因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)和IL-4的联合作用下, 小鼠CD4+T细胞将被诱导分化为一种新型效应T细胞亚群, 以特定分泌大量的IL-9为特征, 但并不产生其他Th2类型细胞因子, 当TGF-β低表达时, 未能诱导这种大量分泌IL-9的T细胞. 而且在诱导Naïve CD4+T细胞向Th1、Th2、Th17、Treg细胞分化时并不产生IL-9; 但是加入TGF-β和IL-4后, IL-9分泌量明显增加, 外源性加入IL-9, 使得IL-9 mRNA的表达水平进一步升高, 表明这种Th9细胞以分泌IL-9为主, 且IL-9的产生存在正反馈机制.
IL-9是一种分子量为14000的糖蛋白, 包括144个氨基酸和一段18个氨基酸的信号肽. 小鼠和人类的IL-9基因构成类似, 包括5个外显子和4个内含子, 小鼠的IL-9基因位于第13号染色体上, 而人类的该基因位于第5号染色体上.
IL-9受体(IL-9 receptor, IL-9R)包括两条基因链, 一条是α链(IL-9Rα), 另一条是与IL-2、IL-4以及IL-17等细胞因子共用的γ链. 小鼠IL-9R基因包括9个外显子和8个内含子, 编码的蛋白质含有468个氨基酸. 而人类IL-9R基因编码的蛋白质含有522个氨基酸, 与小鼠IL-9R的同源性为53%. IL-9R是红细胞生成素受体超家族成员之一, 并在T淋巴细胞上表达, 其中Th2细胞具有最高的表达水平, 但不在初始T淋巴细胞上表达. 同时, IL-9R也在肥大细胞、巨噬细胞、树突状细胞、气道上皮细胞和未成熟神经元的表面广泛表达. IL-9与IL-9R结合并激活细胞中的Janus激酶1(Janus kinase 1, JAK1)和Janus激酶3, 然后下游的转录激活因子STAT1 (signal transducer and activator of transcription 1, STAT1)、STAT3和STAT5被激活, 启动一系列相关基因的表达, 并发挥其相应的生物学效应.
每一种T细胞亚群都有其相应的转录因子, 作为Th9细胞的关键转录因子, 干扰素调节因子4(interferon regulatory factor 4, IRF4)、B细胞激活转录因子(B-cell-activating transcription factor, BATF)与转录因子家族成员之一的PU.1均是直接结合到IL-9的启动子进而增加IL-9转录[4](表1). IRF4促进IL-9表达, 并且呈剂量依赖性, 而干扰素调节因子1(interferon regulatory factor 1, IRF1)与IRF4作用相反, IRF1还导致抑制Th9细胞分化的干扰素γ(interferon-γ, IFN-γ)分泌增多[5]. BATF与IRF4类似, 二者协同作用下, IL-9表达量显著增加[6]. PU.1也是IL-9的重要转录因子, 抑制小鼠和人的T细胞表达PU.1时, 能明显降低IL-9的表达水平; 而加入TGF-β时PU.1可以抑制Th2细胞分泌细胞因子, 并促使其向Th9细胞转化[7]. 最新研究发现, 叉头框(forkhead box, Fox)转录因子家族成员之一的Foxo1是Th9细胞的另一种转录因子, 同时, 该转录因子还能够调控表达低水平IL-9的Th17、Treg细胞[8]. Foxo1能够激活Th9和Th17细胞产生IL-9, 并且在TGF-β诱导下Foxo1能够促进Treg细胞表达IL-9. 从机制上来讲, 是因为Foxo1能够结合并激活IL-9的转录因子IRF4. 另外, 抑制Foxo1表达后小鼠和人Th9、Th17细胞表达IL-9明显减少, 进而哮喘中的过敏反应得到明显缓解.
| 因子 | 机制 | 对Th9细胞分化的影响 | 参考文献 |
| IRF4 | 与BATF相互作用结合至IL-9的启动子 | 促进 | [4] |
| IRF1 | 抑制IRF4的转录作用 | 抑制 | [5] |
| BATF | 与IRF4相互作用结合至IL-9的启动子 | 促进 | [6] |
| PU.1 | 结合至IL-9的启动子 | 促进 | [7] |
| Foxo1 | 激活转录因子IRF4 | 促进 | [8] |
| IFN-γ | 诱导STAT1磷酸化 | 抑制 | [5] |
| IL-4 | 诱导STAT6磷酸化 | 促进 | [9] |
| TL1A | 与DR3结合并诱导STAT5磷酸化 | 促进 | [11] |
Th9细胞主要在JAK/STAT(janus kinase/signal transducer and activator of transcription, JAK/STAT)信号通路的调控下诱导分化. 将STAT6缺陷小鼠的原始CD4+T细胞在IL-4和TGF-β条件下培育, 结果发现并无IL-9和IL-10产生, 而是继续高表达抑制IL-9的叉头框蛋白3(Forkhead box P3, FOXP3), 表明STAT6在Th9细胞的分化中发挥重要作用[9]. 促进Th9细胞分化的主要转录因子IRF4与BATF都依赖于STAT6, 并且STAT6抑制FOXP3和转录因子T-bet表达, 而这二者均抑制IL-9的表达. 研究表明IL-2-JAK-STAT5信号是Th9细胞分化所必需的, IL-2缺陷CD4+T细胞分泌IL-9明显减少, 而外源性加入IL-2后, STAT5被激活, IL-9水平随之升高[10]. 此外, 近期研究发现肿瘤坏死因子样配体1A(tumor necrosis factor ligand-related molecule1A, TL1A)与死亡受体3(death receptor 3, DR3)结合也对Th9细胞具有调控作用, 并且受IL-2-STAT5通路激活. 过敏性肺炎相关研究显示, 小鼠DR3基因被敲除后, 明显降低了IL-9 mRNA的表达水平, 减少了T细胞的活化, 同时缓解了肺组织炎症; 进一步的细胞实验证实用TL1A刺激Naïve CD4+T细胞后, 可诱导其向Th9细胞分化, 并且与剂量相关[11].
IL-9主要作用于CD4+T细胞. 在TGF-β共同作用下, IL-9可促进Th17细胞分化、增殖, 而IL-9R缺陷或应用抗IL-9抗体中和IL-9均可以导致Th17细胞减少, 同时Th17细胞分泌的IL-23对IL-9起负调节作用[12]. 体内研究发现, 实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)小鼠模型中, IL-9R缺陷小鼠体内Th1细胞数量明显增多, Th17细胞数量则降低[12]. 此外, Th2细胞和Th17细胞的分化也受IL-9的特异性转录因子IRF4调节. 因此, Th9细胞与其他T细胞亚群密切相关.
Th9细胞与IL-9对肥大细胞的生成及其功能均有重要影响. 在过敏反应中IL-9能够促进肥大细胞扩增和募集, 并且转移Th9细胞的小鼠肥大细胞数目和蛋白酶表达量明显增多, 在此过程中IL-9起到了明显的促进作用. 进一步研究发现, PU.1基因缺陷小鼠中IL-9表达量降低与肥大细胞数目、蛋白酶表达量降低密切相关[13].
IL-9作为哮喘致病因子, 主要作用于呼吸道上皮细胞和平滑肌细胞, 进而加重肺部炎症. 在IL-9转基因小鼠的呼吸道上皮细胞, 可见IL-9基因表达量明显升高, 同时亦促进上皮细胞分泌IL-13增多, 进而加重呼吸道炎症[14]. 另一方面, 体内外实验均表明IL-9促进呼吸道上皮细胞黏蛋白MUC2和MUC5AC的表达. 哮喘患者与正常人群呼吸道平滑肌细胞表面均存在IL-9R, IL-9通过调控趋化因子CCL11作用于呼吸道平滑肌细胞[15].
IBD作为一种慢性复发性疾病, 其重要发病因素之一为免疫因素, 其中CD4+T细胞作为免疫应答的重要细胞, 参与维持免疫平衡的稳定. 既往主要研究Th1、Th2和Th17细胞在IBD中的作用, 近期, Th9细胞及IL-9成为研究热点得到广泛关注, 越来越多的研究显示, Th9细胞和IL-9在IBD发病中发挥重要作用[16,17].
UC患者血清中IL-9水平与肠黏膜组织中IL-9 mRNA水平较正常人表达明显升高, 不仅与疾病活动度相关[18,19], 而且与其他炎症因子IL-6、IL-13与IL-17AmRNA水平存在明显相关性[19]. 最新研究表明IL-9在CD发病中同样重要, 活动性CD患者血清中IL-9水平升高, 并且IL-9与CD患者炎症标志物C-反应蛋白、内镜严重程度评分和疾病活动度评分呈强相关性. 更重要的是, CD患者应用英夫利昔单抗(Infliximab, IFX)治疗第14周时的IL-9水平可以预测IFX在第30周的治疗效果. 因此, IL-9可能成为IBD疾病严重程度与IFX治疗效果的标志物[20].
不仅如此, IL-9的转录因子IRF4、PU.1 mRNA高表达于活动期UC患者肠黏膜固有层T细胞中. 利用IL-9R和上皮细胞表面标志物EpCAM进行双染, 发现IL-9R表达于UC患者肠上皮细胞中, 表明肠上皮细胞是IL-9的靶细胞[21].
在T细胞转移结肠炎小鼠模型中, 单独转移Th9细胞的小鼠体重减轻并引起结肠炎, 将Th9细胞连同效应性T细胞转移至小鼠体内后形成更为严重的结肠炎, 表明Th9细胞能够诱导小鼠结肠炎的发生[3]. 不仅如此, Th9细胞和IL-9亦加重结肠炎症, DSS诱导的实验性结肠炎模型中, TL1A转基因型小鼠与野生型相比, 肠黏膜固有层中检测到大量的Th9细胞, 导致小鼠体重下降, 疾病活动指数(daily activity index, DAI)评分升高, 肠黏膜炎症加重[22]. 恶唑酮和TNBS诱导的实验性结肠炎有类似的实验结果, 小鼠肠黏膜组织中IL-9、IL-9 mRNA、IL-9+CD4+T细胞以及IL-9R水平明显升高, 肠黏膜炎症水平随之升高. 进一步应用IL-9敲除小鼠制备结肠炎模型, 与野生组相比IL-9敲除小鼠肠黏膜病理评分和肠道内镜评分均明显降低, 炎症明显减轻, 表明抑制IL-9对结肠炎起到保护作用[21,23].
Th9细胞与IL-9通过直接破坏肠黏膜屏障参与IBD的发生发展. 应用IL-9敲除小鼠建立TNBS和恶唑酮诱导的结肠炎模型, 与野生型小鼠相比, 敲除IL-9后小鼠肠黏膜炎症减轻, 同时紧密连接蛋白也发生了明显的变化. TNBS诱导的结肠炎模型中, IL-9敲除小鼠结肠组织中紧密连接蛋白Claudin-4、Claudin-7、Occludin以及连接黏附分子A(junctional adhesion molecule A, JAM-A)表达上调, 而Claudin-1表达下降, Claudin-2无明显变化[23]. 恶唑酮诱导的结肠炎模型中, IL-9敲除小鼠则主要抑制Claudin-2的表达, Claudin-3和Occludin表达上调, Claudin-1无明显变化[21]. 另一方面, IL-9R表达于肠黏膜上皮细胞, 是IL-9的靶细胞, 因此在恶唑酮诱导的结肠炎模型中, IL-9作用于上皮细胞, 抑制其增殖, 促进其凋亡[21]. 以上实验结果表明IL-9通过选择性调控紧密连接蛋白、抑制肠上皮细胞增殖而破坏肠黏膜屏障, 进而增加其通透性, 引起肠道菌群移位, 诱发异常的黏膜免疫应答, 干扰溃疡愈合、扩大炎症反应加重结肠炎的进展.
IL-9不仅破坏肠黏膜的屏障功能, 而且还削弱了肠黏膜损伤后的修复能力. 给予结肠炎小鼠IL-9干预后, 分别于4 h、24 h、48 h观察肠黏膜恢复状况, 结果发现给予IL-9局部干预的野生型小鼠肠黏膜依旧充血糜烂, 恢复情况最差, 而以磷酸盐缓冲液干预的IL-9敲除小鼠肠黏膜基本痊愈, 表明IL-9抑制了肠黏膜的修复[21].
以上研究表明Th9细胞与IL-9促进IBD发生发展, 并且IL-9水平与IBD疾病活动性呈正相关, 那么研究封闭IL-9对IBD的影响尤为重要. 恶唑酮和DSS诱导的结肠炎模型中, 与对照组相比, 应用抗IL-9抗体后, 小鼠病理评分和内镜严重程度评分均明显降低, 证实IL-9抗体对结肠炎具有治疗作用[21,24].
除了应用IL-9抗体直接封闭IL-9治疗结肠炎, 还可以通过调控IL-9的信号通路来抑制其表达. 研究显示UC患者肠黏膜固有层淋巴细胞中转录因子GATA结合蛋白3(GATA-binding protein-3, GATA3)表达量明显升高, 在进一步的动物研究中, 以GATA3特异性脱氧核酶作用于恶唑酮诱导的结肠炎小鼠, 能够缓解结肠炎症, 同时显著抑制了炎症因子IL-9的表达[25]. IBD患者T细胞表面整合素αEβ7表达明显升高, 单克隆抗体Etrolizumab作为一种新型选择性抗-整合素抗体, 在一项II期临床试验中发现, 中重度溃疡性结肠炎患者经Etrolizumab治疗后, 与应用安慰剂的患者相比, 更容易达到临床缓解[26], 而在Etrolizumab的治疗过程中, Th9细胞数量明显降低, 同时IBD患者临床症状减轻[27].
Th9细胞通过分泌IL-9, 加重结肠炎症, 并通过调控紧密连接蛋白、抑制肠上皮细胞增殖破坏肠黏膜屏障功能; 而应用IL-9抗体对实验性结肠炎具有治疗作用, 表明Th9细胞与IL-9可能成为IBD治疗的新靶点, 并且IL-9有可能成为未来监测IBD疾病活动和药物疗效的新型生物标志物. 因此, Th9细胞及IL-9在IBD诊断和治疗中具有广泛应用前景, 但其生物学作用仍需进一步研究.
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 河北省
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编辑:崔丽君 电编:张砚梁
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