溃疡性结肠炎组织病理学诊断的研究进展

摘要

近年来, 溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)的发病率呈逐年增高趋势, 严重影响了人们的健康和生活. 针对UC的研究历史已过百年, 但其诊断仍缺乏特异性的指标. UC的诊断是在排除其他疾病的前提下, 结合临床症状、内镜以及组织活检为依据的, 因此其临床诊断非常困难. 目前, UC的病理学诊断标准成为研究热点, 国内外学者非常重视组织活检对诊断UC的作用, 并在UC的病理诊断方面作了许多研究. 现根据相关文献报道对UC的病理诊断作一综述.

关键词: 溃疡性结肠炎; 组织病理学; 诊断

核心提示: 溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)的诊断多以排除其他肠道疾病基础上结合临床症状、镜下及组织活检特点为诊断依据综合分析进行诊断, 其诊断十分困难. 组织病理学诊断的精确性和权威性虽然尚未十分肯定, 但仍是现阶段UC诊断的重要手段.

Progress in histopathological diagnosis of ulcerative colitis

Qian Guo, Zhi-Peng Tang, Li-Juan Wang

Qian Guo, Zhi-Peng Tang, Li-Juan Wang, Digestive Disease Institute Affiliated to Shanghai University of TCM, Shanghai 200032, China

Supported by: the Foundation of Shanghai Municipal Science and Technology Commission, No. 12401902100; the Scientific Research Program of Shanghai City Health Bureau, No. 20114033.

Correspondence to: Zhi-Peng Tang, Chief Physician, Department of Gastroenterology, Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of TCM, 725 Wanping South Road, Xuhui District, Shanghai200032, China. zhipengtang@sohu.com

Received: October 24, 2013
Revised: November 15, 2013
Accepted: November 27, 2013
Published online: January 18, 2014

Abstract

In recent years, the incidence of ulcerative colitis (UC) has been increasing year by year, which affect people's health and life seriously. Although UC is known as a clinical disease for more than a century, there is still a lack of specific diagnostic index for this disease. UC diagnosis is mainly based on clinical features, endoscopic findings and biopsy pathology as well as the exclusion of other diseases. Currently, histopathological diagnosis has become a research hot spot. Scholars around the world have attached great importance to the role of biopsy in the diagnosis of UC. This article will review recent progress in histopathological diagnosis of UC.

Key Words: Ulcerative colitis; Histopathology; Diagnosis

0 引言

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种以侵犯直肠和结肠黏膜与黏膜下层为主的病因尚不明确的肠道慢性非特异性炎症. 属于炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)的一种. 其以腹痛、腹泻、黏液脓血便, 里急后重等为主要临床表现. 近年来, 由于结肠镜的普遍应用及对其认识的深入, UC的发病率呈现逐年升高的趋势[1]. 而UC自1859年被临床医生所认识, 其诊断多依赖患者的症状、镜下及组织学特点综合分析进行诊断, 迄今为止仍缺乏特异性的诊断标准, 而其组织病理学诊断一直以来都是研究的热点及难点, 也是其诊断中尤为重要的依据.

1 组织病理的意义

依赖活检而得到的组织病理学诊断的精确性和权威性虽然目前仍不十分肯定, 但据最新的指南镜下观察结合病理诊断仍是现阶段诊断UC的重要手段[2].

内镜下的诊断是以专业的内镜医师的肉眼观察以及主观经验为依据的, 因此内镜下"正常"的肠黏膜仍然可能存在隐藏的炎症, 此时依赖活检而出的组织病理诊断就显得尤为重要, 否则可误诊为功能性疾病[3].

此外, UC活动度的判断不单单是依据镜下表现, 而是结合病史, 症状以及组织学黏膜的计分来判断的[4,5], 且据研究病理诊断较镜下表现对UC的诊断有更好的预见性[6]. 通过组织活检可帮助医师看到一些不易察觉的微小病变, 同时通过病理诊断可与其他原因导致的结肠炎症相鉴别[6,7], 从而还可进一步提高相关性不典型增生检出率.

2 UC病理组织取材

2.1 活检组织与外科手术组织

外科手术组织的病理标本和肠镜黏膜活检均是诊断IBD的有效依据. 但两者并不相同, 外科手术所得的标本较后者具有良好的完整性, 可以了解到结肠各层的炎症以及组织结构情况. 而黏膜活检所取得的组织表浅, 对深层病变的评价有限[8]. 但是其操作步骤繁琐复杂且患者需要承受很大的痛苦; 黏膜活检大多是取自黏膜和黏膜下层的组织, 肌层组织很少可以取到, 虽其对"全壁炎"或"黏膜下淋巴聚集"等克罗恩病(Crohn's disease, CD)所特有的组织学特征及肠黏膜深部的组织病变的诊断尚不能提供明确帮助, 但因其检查手段操作简便, 且大大降低了患者的损伤和痛苦[9]. 因此, 目前临床UC的组织病理学诊断仍主要来源于镜下的活检组织.

2.2 活检取材的数目

在全球范围内关于活检取材的数目在实践中有很大的差异, 有些国家和地区使用多重样本活检[10], 有的则进行单一样本的活检[11]. 而研究表明单一样本的活检在诊断全结肠或广泛结肠的UC中是不够的, 多重样本的活检比单纯直乙结肠活检对UC的组织病理学诊断更有价值[3,12]. 然而, 目前仍缺乏关于多重样本活检与单一活检的精确性, 标准性及重复性的研究. 据Bentley等[13]对判断单一活检和多重活检的诊断效果的研究显示: 单一样本和多重活检对UC的确诊率分别为64%和74%, 可见多重活检的诊断更为精确, 且可以帮助减少漏诊的发生.

2.3 活检取材的部位

UC的活检取材主要在直肠及其他存在病变的部位进行多重活检, 有目的的靶向活检可以提供有诊断价值的信息, 活检部位多包括炎症与非炎症区域, 以明确其是否有弥漫性改变; 针对可疑病变部位进行靶向活检, 不仅可以提高不典型增生的检出率同时还可以提高鉴别黏膜炎症和散发性腺瘤的准确率[14].

3 UC的病理学特征

UC的主要原因为炎症所致的肠黏膜上皮的破坏[15], 其多呈缓解与复发交替出现. 黏膜炎症的弥漫性分布多被认为是诊断UC的特征性表现. 弥漫性即指从同一患者的结肠所取得的活检组织都存在炎症细胞的浸润. 但有报道发现被确诊为UC的患者中存在非弥漫性的炎症和无直肠受累, 因此炎症是否为弥漫性分布并不能作为鉴别诊断UC的必要条件[3]. UC的显微镜下特征可以概括为: 隐窝结构异常, 上皮细胞异常, 炎症浸润. 隐窝异常包括: 隐窝分支增多, 肠隐窝扭曲, 隐窝萎缩以及表面不规则. 上皮异常主要包括黏蛋白耗损和潘氏细胞化生. 炎症浸润主要指基底层浆细胞和淋巴细胞数目的增多, 固有层中性粒细胞以及嗜酸性粒细胞数量的增多[1]. 活动期和缓解期的UC组织表现不尽相同, 具体如下.

3.1 UC活动期组织改变

UC活动期的组织学征象以炎症细胞浸润, 血管及上皮变化为主要特征. 活动期的基本病变表现为固有膜内中性粒细胞、慢性炎症细胞和嗜酸性粒细胞的弥漫性浸润; 隐窝内尤其是上皮细胞间出现急性炎症细胞, 形成隐窝炎, 严重者可见隐窝脓肿, 脓肿可溃破入固有膜内, 隐窝脓肿被视为活动期的主要标志; 上皮细胞的损伤和中性粒细胞、基底层浆细胞增多已经被部分学者建议作为疾病活动期的标志[16-18]. 若隐窝脓肿出现融合溃破, 肠黏膜可见广泛的小溃疡分布, 日久细小溃疡可融合为大片溃疡, 肉眼观察可见黏膜表层出现糜烂、溃疡和肉芽组织增生, 肌层很少出现糜烂和溃疡的形成. 研究显示, 活动期还会出现隐窝上皮增生, 杯状细胞减少[19-21]. 固有膜内慢性炎症细胞数目增多, 并且可以穿入黏膜下层的表浅部分. 黏液层厚度和杯状细胞密度明显降低[22]. 血管的变化主要表现为血管扩张, 增生, 可见微小血栓的形成[23].

3.2 UC缓解期组织改变

UC缓解期(静止型UC)的主要特征是黏膜萎缩和结构的异常[19]. 主要特征包括隐窝形态大小变的不规则, 排列没有规律; 急性炎症细胞浸润消失, 慢性炎症细胞数量减少; 潘氏细胞化生; 腺腔面不规则, 肠腺数目减少, 腺上皮与黏膜肌层的间隙增宽, 剩余的肠腺变短(即他们不与黏膜肌层接触), 失去了平行排列, 并出现分支. 基底部浆细胞通常得以保留; 肠黏膜肌层趋于肥大. 这些表现虽然符合慢性UC的诊断, 但也须结合临床症状和内镜所见进行判断. 因为其他慢性结肠炎的愈合区域也可见相同的表现, 诸如CD、缺血性肠病(包括慢性放射性损伤)、肠结核及血吸虫性肠病, 在临床中需加以鉴别.

3.3 UC的病理分级

目前, 国内主要以结肠黏膜的组织病理学变化来评估活动期UC的临床和内镜表现, 进而评估UC患者的整体病情. 因此, 在诊断UC和对其近期疗效的评估时除外临床症状和内镜下观察, 还应当结合组织病理学检查, 从而更加准确地评估病情、指导治疗、防治疾病的复发[16].

研究显示, 在对UC进行疗效评价时, 组织学分级优于肠镜分级, 肠镜分级优于临床症状分级[24]. 如何评价UC的活动度和严重程度, 目前国内外尚无统一标准.

UC组织学严重程度的评估是根据细胞浸润情况和组织结构改变来评价的, Truelove等[25]制定的简单分级法将结肠炎症程度分级为: 0级正常组织; 1级慢性炎症; 2、3、4级分别为轻、中、重度活动期炎症. 此种分类方法过于粗略笼统, 没有客观的评价指数, 不利于临床使用. 部分病理学家则将炎症程度分为5级: 0级正常; 1级慢性炎症细胞浸润轻度增加, 没有组织破坏; 2级慢性炎症细胞浸润中度增加, 没有组织破坏; 3级慢性炎症细胞浸润显著增加, 轻度组织破坏; 4级慢性炎症细胞浸润显著增加, 存在明显组织破坏[26]. 此分类法较前进一步细化, 但仍缺乏特异性. 根据黏膜固有层内中性粒细胞浸润程度和隐窝破坏程度Pullan将UC分为6级, 0级: 黏膜固有层无中性粒细胞浸润: Ⅰ级: 黏膜固有层有少量中性粒细胞<10个/最高可用频率(highest possible frequency, HPF)浸润, 累及少量隐窝; Ⅱ级: 黏膜固有层有明显中性粒细胞10-50个/HPF浸润, 累及50%以上隐窝; Ⅲ级: 黏膜固有层有大量中性粒细胞>50个/HPF浸润, 伴隐窝脓肿; Ⅳ级: 固有层存在明显急性炎症伴溃疡形成[27]. 而目前使用较多的是Geboes指数, 根据组织病理学评分方法将UC分为6级, 即: 0: 仅有结构的改变; 1: 慢性炎症细胞浸润; 2: 固有层中性和酸性粒细胞浸润; 3: 上皮中性粒细胞浸润; 4: 隐窝破坏; 5: 糜烂或溃疡形成[28]. 根据HE染色, Berg在组织学严重程度表现的基础上分为0-4级, 0级: 正常组织; 1级: 黏膜轻度炎症, 以单核细胞为主, 上皮破坏少; 2级: 比1级严重的多发性炎症, 包括单核细胞和少量中性粒细胞, 隐窝腺体远离基底膜, 杯状细胞黏蛋白减少; 3级: 比2级更严重的多发性炎症, 包括黏膜下层单核细胞和中性粒细胞浸润, 隐窝脓肿和黏蛋白消耗, 上皮破坏和一些溃疡的形成; 4级: 隐窝消失, 以中性粒细胞为主的严重的黏膜炎症. 此类分类方法更为详细, 能更好地指导临床治疗, 评价疾病活动度和疗效[29].

4 UC的病理鉴别诊断

IBD包括UC、克罗恩病和未定型结肠炎(indeterminate colitis, IC). 内镜下活检区别IBD和正常组织灵敏度和特异性均较高, 但区分UC和CD的特异性欠佳[30]. 研究表明, 多样本活检结合内镜检查和临床表现, 最终对IBD的诊断率可达90%以上[31]. 如前所述, 炎症是否呈弥漫性分布不能作为区别UC和CD的必要表现. 有学者[32]推出鉴别UC和CD时采用系统化标准化的诊断步骤, 主要依靠结构的改变、上皮细胞的改变及黏膜固有层的变化为评价参数. 若在组织标本中查见上皮样肉芽肿, 多强烈提示CD, 但仅有15%-36%的活检组织可查见典型上皮样肉芽肿[33], 黏膜上皮肉芽肿在炎症性肠病和急性自限性结肠炎中都可发现, 因此黏膜上皮肉芽肿不是CD所特有的特征. 非干酪样上皮样肉芽肿对于CD相对较特异, 但检出率较低, Pierik等[34]研究发现CD组的肉芽肿检出率仅为55.1%. UC和CD都可出现淋巴细胞增多, 上皮内淋巴细胞浸润和基底组织细胞增多[30], 因此鉴别需多方面综合判断.

总之, UC和CD的组织学鉴别要分析肠黏膜不同部位的多个活检标本. 活检标本特征性分布和异常的严重程度对鉴别诊断具有重要意义. 同样其他特征, 如是否有黏蛋白缺失、潘氏细胞化生和裂隙状溃疡也是重要的鉴别要点. 其中裂隙状溃疡多被认为是支持CD诊断成立的重要特征, 但也有学者认为其只是炎症较为严重的一类病变[35].

IC是一种原因不明的结肠炎, IBD患者中约有5%的患者被诊断为IC[36], 其可能是IBD一个亚型, 尚无特征性表现, 是一个临时诊断[37]. 1979年, Lee等[38]强调IC是一个组织病理学诊断, 1985年, Whitehead[39]提出IC可能是一种独立病变. 1997年"英国胃肠病学会"提出了可疑IBD初步活检诊断指南, 不能明确分为UC还是CD者可划分为IC[40]. 以黏膜固有层内单核粒细胞(包括淋巴细胞)为主的炎症细胞浸润为其要组织学表现, 伴或不伴隐窝上皮受累, 现普遍认为IC多无隐窝脓肿的形成[41].

5 组织病理检查在监测UC相关癌中的作用

1928年Crohn等首次报道了UC相关结直肠癌, UC背景下发生的大肠癌被称为溃疡性结肠炎相关癌(ulcerative colitis-associated cancer, CAC). 炎症是机体修复创伤和解决感染的必要过程. 然而, 如果机体的免疫反应失控或者异常将会出现持续或过度的炎性反应, 并进而促发肿瘤形成. CAC即为"从炎症到癌症"的典型范例[42]. IBD都有癌变的可能, 一般90%以上伴有癌变的IBD患者存在异型增生[43]. 内镜下活检是检测异型增生的主要方法[44].

在最近的一项临床对照研究中发现, 炎症在疾病过程中侵犯的严重程度也是危险因素之一[45]. 有报道认为CAC的发生率随IBD病程的延长而增加, 病程10、20、30年的CAC分别为2%、8%、18%[46]. 但是, 由于UC再生黏膜的腺体开口形态在慢性炎症的影响下呈现出多样性, 使得与肿瘤黏膜的鉴别比较困难[47].

5.1 监测UC异型增生的意义

异型增生是UC重要的癌前病变. 不典型增生和肠癌的发生率与有UC病史的患者的发生率非常接近[48]. 因此, 监测中关键的步骤是活检组织中是否存在不典型增生. 在色素内镜和放大内镜的指导下采取的靶向活检, 使得异型增生的检出率和炎性黏膜和散发性腺瘤鉴别的准确率均有提高, 从而有助于CAC的早期诊断.

5.2 活检取材

广泛性UC患者每年进行一次全结肠镜检查, 多处双重活检检测不典型增生和恶变率. 欧美目前实施的监测指南要求每1-3年进行一次全结肠镜检查, 每间隔10 cm取2-4处随机活检. 2002年的炎性肠病相关无症状结直肠癌筛查和监测指南中: 为提高异型增生检出率, 针对可疑的结肠病变区域采取每10 cm随机取2-4块活检组织; 此外, 怀疑存在肿瘤性病变的区域追加活检数目.

5.3 异型增生分类

异型增生主要表现为细胞异型、结构紊乱和分化异常3个方面. 目前多根据黏膜结构和上皮细胞的异型性分轻、中、重度3级. 1983年"IBD异型增生形态学研究组"曾将之分为3种独特类型: 异型增生阴性型(指正常黏膜或黏膜伴再生改变)、异型增生不确定型和异型增生阳性型(低或高度)[49]. 1988年欧洲、美国和日本病理学家共同制定了"维也纳分类系统" [50], 大多数西方病理学家仅在有细胞侵至固有层的确凿证据时才诊断为癌, 而许多日本学者仅仅凭核异型程度则诊断为癌, 不一定需要形态学证据[49]的支持. UC相关异型增生又分为两型: 平坦型异型增生和异型增生相关性病变(或)肿块.

5.3.1 平坦型异型增生组织病理特征: 存在于平坦炎症黏膜中, 无肿块形成, 其高度异型增生者42%-67%手术发现存在大肠癌, 内镜所见特征多呈平坦病变或边界不明了的病变, 病理组织学上则多属低分化腺癌和黏液癌且以生物学恶性程度高为特点. 结构特征[49]方面包括是否存在上皮绒毛结构的改变以及腺窝芽生、分枝与拥挤及其程度. 此外, 腺窝的轮廓, 规则程度以及腺腔桥("筛网")是否存在, 均是用于评价IBD异型增生的重要结构特征.

5.3.2 异型增生相关性病变或肿块组织病理特征: 隆起型异型增生是指"异型增生相关的病变或肿块"(dysplasia associated lesion or mass, DALM). 最近的研究提示, DALMs也许可大致分为两类-"腺瘤样"与"非腺瘤样", 两者在自然史、恶变风险及治疗方法方面均存在不同. 其中腺瘤样DAMLs与IBD非相关性散发性腺瘤很难鉴别, 因二者在镜下特征极其类似. 尤为重要的一点是, 需在靠近或者远离隆起性病变的平坦黏膜处取活检, 因此处多存在有平坦型异型增生.

6 结论

UC的病理组织学改变是诊断的关键依据. 随着研究的进一步深入, UC的病理诊断逐步明确. 国际上胃肠病方面的专家提出了内镜活检的标准, 显微镜下病理表现、特点及分级和异型增生的相关概念表现. 目前, 我国对于UC的诊断也应该以国际上的标准为基础, 提高诊断率. 深化对UC病理诊断的认识和理解, 结合我国病例特点进行研究, 可能是一个新的探索途径.

评论

背景资料

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)的发病率呈逐年增高趋势, 严重影响了人们的健康和生活. 针对UC的研究历史已过百年, 但其诊断仍缺乏特异性的指标. UC的诊断是在排除其他疾病的前提下, 结合临床症状、内镜以及组织活检为依据的, 因此其临床诊断非常困难.

同行评议者

刘杰民, 副主任医师, 贵州省人民医院消化内镜科

研发前沿

炎症性肠病的鉴别诊断依赖于组织病理学的诊断, 明确UC的组织病理学诊断标准对于指导临床治疗具有重要意义.

相关报道

炎症的弥漫性目前被认为是溃疡性结肠的诊断的重要依据, 但Kleer等报道发现被确诊为UC的患者中存在非弥漫性的炎症和无直肠受累, 因此炎症是否为弥漫性分布并不能作为鉴别诊断UC的必要条件.

创新盘点

本文重点阐述了UC的组织病理学诊断特点, 并对其在临床治疗及监测UC相关癌方面的重要指导意义进行了阐述, 全面反映了UC组织病理学诊断的研究现状, 这类综述报告极少.

应用要点

UC的诊断一直以来都是研究的热点及难点, 如果能在组织病理学的角度为明确UC的诊断提供依据, 将会对临床治疗具有重大意义.

名词解释

轻度异型增生: 黏膜结构和上皮细胞的异型性呈很轻微异型增生; 中度异型增生是结构异型和细胞的异型性较明显; 重度异型增生是指结构异型及细胞异型非常明显或判定良性与恶性困难者.

同行评价

UC的病理组织学改变是临床诊断的关键. 该学者综述目前国内外UC病理组织学诊断进展, 对于临床UC的诊断有指导作用. 并提出通过深化对UC病理诊断的认识和理解, 结合我国病例特点进行研究, 是一个值得探索的新途径.

备注

编辑:田滢 电编:闫晋利

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