0 引言
肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis, IC), 又称内科黄疸, 是因各种原因导致肝细胞排泌胆汁障碍, 引起肝内胆汁淤滞和血中胆汁成分增多, 但患者胆道无明显阻塞. 其临床表现与肝外阻塞性黄疸类似[1], 二者均表现为重度黄疸、皮肤瘙痒、大便颜色变浅、血胆红素升高, 以直接胆红素升高为主. 如不认真分析, 可将其误诊为外科黄疸, 进而误行手术. 因此, 深入探讨肝内胆汁淤积症的临床表现特征及发生机制, 对其诊断和治疗具有重要意义. 本文就IC的诊断与治疗简述如下.
1 病因和发病机制
IC常见病因有感染(包括病毒、细菌、脓毒血症、毒素和寄生虫), 代谢(如药物、酒精性肝病、囊性纤维化、妊娠、TPN、脂肪肝), 免疫(如原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎), 遗传(如家族性肝内胆汁淤积), 其他(如肝硬化、肝移植后的急慢性排异、原发性淀粉样变、特纳综合征、肝癌)等. 其发生原因可能因自身免疫导致小胆管周围纤维组织增生和小叶间胆管萎缩; 肝细胞内滑面内质网功能障碍, 从而使胆盐依赖性胆汁流减少; 某些药物抑制细胞质膜Na+-K+-ATP酶, 从而抑制了非胆盐依赖性胆汁流; 另有某些药物或酒精中毒影响毛细胆管微丝的结构和功能障碍, 导致毛细胆管收缩障碍, 胆汁淤积[2]. 由于肝细胞与毛细胆管的胆汁排泌障碍, 胆汁外溢入窦周隙, 进而进入血窦, 导致血中结合胆红素增高, 出现黄疸. 近年来的研究发现, 肝内胆管转运系统基因突变能引起遗传性胆汁淤积综合征, 一些外源性致病因素(如药物、激素、感染)可使肝内胆汁产生和排泌系统功能改变, 导致获得性肝内胆汁淤积[3]. 在肝细胞毛细胆管膜上还存在多耐药P糖蛋白1、2、3、4(MDR1、MDR2、MDR3 、MDR4), 这些转运蛋白基因表达及功能的异常将导致各种胆汁淤积症的发生. 细胞核受体、孕烷X受体、雄烷受体、以及细胞极性的变化、胆盐排泄泵变化均与多种胆汁淤积有关[4-6]. 但迄今为止, 肝内胆汁淤积的发病机制尚未完全清楚, 一般认为主要是由致病因子引起的肝细胞的细胞器和毛细胆管的损害, 造成胆汁排泄障碍, 或毛细胆管内胆栓形成, 直接胆红素逆行入血而发生黄疸.
2 临床特征
IC临床表现一般以深度黄疸、皮肤瘙痒、消化道症状较轻、大便颜色变浅为主要症状; 肝肿大多以剑突下为主, 质地较硬, 压痛不明显, 随病情好转可缩小, 急性期脾不肿大; 临床症状与黄疸加深无明显正相关[7]. 慢性肝内胆汁淤积症可出现包括皮肤抓痕、亮甲、皮肤色素陈着、黄斑瘤体征. 急性肝内胆汁淤积症的生化检查表现为血清总胆红素增加, 主要是直接胆红素增加, 尿胆素阳性, 尿胆元阴性; 黄疸重但肝功能损害轻, 特别是凝血机制损害轻, AKP、C-GT、5-核苷酸酶(5-NT)、ALT等轻中度升高. 阻塞性脂蛋白X(LP-X)测定对肝内胆汁淤积症的鉴别诊断价值较大(肝内胆汁淤积症的LP-X多在210 g/L以下; 肝外阻塞性黄疸的LP-X则常超过310 g/L). 肝组织病理学检查可见肝内广泛胆汁淤积, 肝细胞的细胞器和毛细胆管有结构改变, 小叶间胆管以前的胆管、毛细胆管可见淤胆. 激素或苯巴比妥治疗有效[7].
3 诊断
当临床出现黄疸表现时, 应行B超、CT检查以初步判断是肝内胆汁淤积还是肝外胆道梗阻. 如发现胆道扩张, 应进一步给予内镜逆行性胆胰管造影(endoscopic retrograde cholangio-pancreatography, ERCP)或经皮经肝胆道造影(transhepatic cholangiography, THC)或核磁共振胆胰管成像(magnetic resonance cholangio- pancreatography, MRCP), 一旦胆道占位病变被排除, 就应考虑IC可能. 胆汁淤积发生于中老年人, 应首先怀疑药物性肝损害所至肝内胆汁淤积性黄疸; 如果发生在年轻人, 又有致病因素存在时, 应首先考虑胆汁淤积性病毒性肝炎; 妊娠的前3 mo, 胆汁淤积可出现在剧烈妊娠呕吐的孕妇, 在妊娠的后3 mo出现胆汁淤积性黄疸, 就要高度怀疑妊娠IC; 有复发性肝内胆汁淤积症家族史的患者, 首先要考虑良性复发性肝内胆汁淤积症; 中年妇女出现肝内胆汁淤积, 通常提示为原发性胆汁性肝硬化; 然而, 发生在年轻男性患者且伴有感染性肠道疾病时, 应首先考虑原发性硬化性胆管炎; 如果出现血管蜘蛛痣、腹水、并有酗酒史, 常提示有酒精性肝炎; 婴儿期胆汁淤积包括CMV、弓浆虫、外伤感染或代谢缺陷如肝脏囊性纤维化, α1-抗胰蛋白酶缺乏, 胆汁酸合成不足或胆道闭锁.
对IC病因的诊断是给予有效治疗的前提, 临床上对于没有明显肝外胆道梗阻的黄疸患者, 都要考虑到肝内胆汁淤积性黄疸, 要认真询问病史(包括用药史), 给予详细的体格检查、血清病毒学、细菌学、生物化学、免疫学(免疫球蛋白、各种自身抗体)及组织病理学检查, 尽可能做出病因学诊断.
4 引起IC的几种常见疾病
4.1 药物性肝损害(drug induced liver disease, DILD)
肝脏是大多数药物在体内进行代谢转化的场所, 因此药物及其代谢产物很容易导致肝损害. 1997年, Maria et al[8]提出了药物性肝损害诊断临床评分系统: (1)用药与临床表现的时间关系: 用药至出现临床症状或化验检查异常的时间, 4 d-8 wk(再次用药时间<4 d)加3分; <4 d或>8 wk加1分; 停药至出现临床症状或化验检查异常的时间, 0-7 d加3分; 8-15 d不加分; >15 d(需除外胺碘酮等停药后在体内的持续作用)减3分; 停药至转氨酶降至正常上限两倍以下的时间, <66 mo(淤胆型或混合型); <2 mo(肝细胞型)加3分; >6 mo(淤胆型或混合型)或>2 mo(肝细胞型)不加分. (2)排除其他致病因素: 病毒性肝炎、酒精性肝病、已有肝病和其他(妊娠, 急性低血压)完全排除加3分; 部分排除不加分; 可能存在减1分; 很可能存在减3分. (3)肝脏外表现: 皮疹、发热、关节痛、嗜酸性粒细胞增多(>6%)、血细胞减少, 有>4项加3分; 有2-3项加2分; 仅有1项加1分; 无不加分. (4)再次用药: 再次用药出现临床症状或化验检查异常加3分; 未再出现临床症状或化验检查异常不加分. (5)既往有关该药引起药物性肝损害的报道: 有加2分; 无且该药上市不足5年不加分; 无且该药上市超过5年减3分. 总分大于17分可确诊为药物性肝损害; 10-13可能为药物性肝损害; 6-9药物性肝损害的可能性很小; <6可排除药物性肝损害.
我国常用的诊断标准包括[9]: (1)用药后1-4 wk内出现肝损害(睾酮类、肾上腺皮质激素等除外); (2)初发症状可有发热、皮疹、瘙痒等过敏征象; (3)末梢血嗜酸性粒细胞比例超过6%; (4)有肝细胞损害或肝内淤胆的病理改变和临床表现; (5)药物淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性; (6)病毒性肝炎血清标志物均为阴性; (7)有药物性肝损害史, 再次应用相同的药物可诱发(有危害, 不可用). 目前, 凡具备上述第1条再加上2-7条中任何2条即可考虑药物性肝损害.
4.2 原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)
PBC是以肝内细小胆管非化脓性进行性破坏, 伴门脉炎症性改变为主要特征, 并有长期持续性肝内胆汁淤积、最终导致纤维化和肝硬化的慢性进展性自身免疫性疾病. PBC在中老年女性多见, 男女比例为1:8[10], 近年来该病在城市人口中有增高趋势[11]. 该病除有肝内胆汁淤积的特征外, 其诊断要点为: ALP升高, 血胆固醇升高, 抗线粒体抗体(AMA)阳性, 典型的组织学改变, ERCP正常. 近年来对该病的认识和诊断技术不断提高, 特别是自身免疫性肝病相关自身抗体筛选的临床应用有了很大的进展. AMA已成为诊断PBC的重要检测项目, 约占PBC患者中的95%, 高滴度AMA是PBC患者的重要血清学标志[12]. 抗核抗体(ANA)在许多研究中已证明是诊断PBC的重要标志, 约50% PBC患者有ANA, 尤其是在AMA阴性时可作为其诊断的另一重要标志[13]. 抗平滑肌抗体(SMA)以及其他越来越多的自身抗体被发现, 为PBC的诊断和治疗提供了重要手段[14-17].
4.3 原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)
PSC是一种病因不明的慢性胆汁淤积综合征. 多发于中青年男性, 75%左右的病例合并炎性肠病, 主要是溃疡性结肠炎[18-19]. 病理特点为胆管纤维化炎症, 肝内外胆管分别或同时受累, 部分(约10%-20%)病例可并发胆管癌和结肠癌[18]. 目前尚未发现具有诊断价值的自身抗体, ANCA阳性支持本病诊断, 诊断本病主要依靠ERCP的典型表现[20-21], 肝组织病理学检查有助于除外其他病因和进行分期[22]. 诊断PSC主要依据: (1)临床症状、体征和病史(乏力、瘙痒、黄疸、肝脾肿大及炎性肠病的表现); (2)血清生化改变(ALP升高); (3)胆道造影有硬化性胆管炎的典型改变(肝内外胆管狭窄与扩张相间而呈串珠样改变); (4)除外引起PSC的其他病因(胆系肿瘤、结石、创伤、手术史、先天性胆管发育异常).
4.4 妊娠肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP)
ICP是妊娠特发的肝脏功能紊乱疾病, 已引起国内外学者的密切关注, 成为近年产科研究的热点之一. 近20年来很多学者致力于发病机制的研究, 到目前为止发病原因尚未完全清楚. 多年来的研究提示, 除与雌激素升高、微量元素硒缺乏、母体免疫失调相关以外, 其发病原因与遗传因素有密切关系, 这是目前普遍接受的观点. 近年, 由于其他胆汁淤积疾病发病机制研究的深入, 促进了学者们对患者肝细胞转运蛋白基因的探索, 越来越多的证据表明, MDR3突变与ICP有关[23]. 从这些研究来看, ICP发病原因是复杂的、多因素的, ICP的理论尚需在更广领域、更深层次进一步完善. 国际上尚无统一的诊断标准, 部分纳入标准存在明显差异. 临床表现及分度标准: ICP主要以妊娠中后期皮肤瘙痒、黄疸为主要症状, 伴有胆酸、肝酶升高等生化指标异常. 分娩后逐渐恢复正常. 少数发展为肝硬化. 甘胆酸(CG)是目前认为最灵敏, 最能体现ICP和妊娠肝功能损害的指标, 比血清胆汁酸(TBA)、转氨酶、胆红素升高灵敏, 尤其CG≥10倍者必须提早住院治疗、动态观察. CG与围生儿不良预后的关系尚有争论, 部分认为二者无关; 部分认为CG水平, 是估计孕妇病情和预测围生儿预后的敏感指标.
4.5 进行性家族性肝内胆汁淤积(progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC)
PFIC是一组常染色体隐性遗传性肝细胞内胆汁淤积症, 是基因突变所至胆汁分泌和排泄障碍形成的综合征, 以严重的皮肤瘙痒为特征. 分3型: PFIC1型又称Byler病、致死性家族性肝内胆汁淤积症、婴儿胆汁黏稠综合征, 起源于ATP8B1基因突变, 目前认为该基因突变也是良性复发性肝内胆汁淤积(BRIC)的病因[24-25]; PFIC2型起源于胆盐排泄泵(BSEP)基因突变; PFIC3起源于多糖黏蛋白(MDR3)基因突变[25]. 诊断以基因诊断最准确, 但基因诊断较复杂, 目前还不能广泛应用于临床. 还要根据临床表现、家族史及基因分析最后诊断, 除了肝内胆汁淤积的表现外, 典型的临床特征是幼儿时期就出现严重的皮肤瘙痒, 长链脂肪、脂溶性维生素吸收障碍营养不良, 黄疸进行性加重, 肝脾肿大. 血生化检查ALP升高、GGT在PFIC1及PFIC2不高、PFIC3显著升高, 甘油三酯升高, 总胆固醇不高、LDL不高、氧化LDL显著升高[26]. GGT不高可与其他肝内胆汁淤积相鉴别、PFIC3可在成人发病. 肝活体组织学检查门脉纤维化、慢性炎症、胆汁淤积、中心静脉壁硬化、肝细胞肿胀、胆汁淤积、PFIC1胆汁淤积在肝毛细胆管; PFIC2胆汁淤积在肝细胞内. 一些学者正在研究快速而准确的突变基因检测方法以便用于临床诊断[27].
5 肝内胆汁淤积症的治疗
(1)去除病因: 停用肝损害的药物、戒酒、抗感染(包括脓毒血症严重的胆道感染、MCV、肝炎病毒等). (2)对症及保肝治疗: 瘙痒IC患者非常痛苦的症状, 失眠、精神抑郁甚至自杀. 瘙痒的原因仍未阐明, 其程度与血清或皮肤胆汁酸水平高低无明确相关性. 止痒用消胆胺, 消胆胺是一种阴离子交换树脂, 对控制瘙痒有良好疗效, 是一线治疗药物. 消胆胺可阻断胆汁酸的肠肝循环, 从而降低血清胆汁酸水平. 利福平是酶诱导剂, 属二线治疗药物. 利福平缓解瘙痒的确切机制尚未阐明, 但可能是通过诱导肝细胞内的酶发挥作用. 利福平300 mg/d, 可在6 wk内使50%患者的瘙痒消失. 但使用利福平后患者尿色变红, 还可出现中毒性肾损害、肝毒性, 偶有溶血发生, 应引起注意. 内源性阿片物质与瘙痒的发病机制有关, 阿片受体拮抗剂, 如纳美芬、纳曲酮对缓解瘙痒和疲劳有效, 只能作为治疗瘙痒的三线药物. 多种保肝药包括一些中药有一定疗效. (3)减少毒性物质的吸收、促进排泄, 包括血液净化、人工肝治疗. (4)并发症治疗, 包括骨质疏松及纠正脂溶性维生素缺乏[28]. 激素治疗对于免疫原因导致的IC有益, 但可加重骨质疏松. (5)特异性治疗, 大多数研究表明熊去氧胆酸(UDCA)对于IC有效, 与S-腺苷蛋氨酸(思美泰)合用效果很好[29-31]. 近年来临床上应用UDCA治疗肝脏囊性纤维化、妊娠肝内胆汁淤积、进展性家族性肝内胆汁淤积以及药物和胃肠外营养支持所致的肝内胆汁淤积, 获得很好的疗效, 有学者认为还可预防和减轻肝移植术后的排异反应和移植物抗宿主反应的胆汁淤积. S-腺苷蛋氨酸是蛋氨酸和三磷酸腺苷在腺苷合成酶作用下产生的化合物, 其对体内转甲基和转硫基化过程起关键作用, 目前临床上已用于治疗妊娠期肝内胆汁淤积、药物性胆汁淤积、病毒性肝炎、酒精性肝病和肝硬化等所致的胆汁淤积, 并显示有一定疗效; 此外, 其尚可改善胆汁淤积所致的瘙痒、乏力等症状和血清生化指标. (6)肝移植是肝内胆汁淤积终末期唯一的治疗手段. 越来越多的研究证实肝移植对于胆汁淤积症的治疗效果满意[22]. 原发性硬化性胆管炎、妊娠期肝内胆汁淤积、药物性胆汁淤积、进行性家族性肝内胆汁淤积、病毒性肝炎终末期均有肝移植的报道. 但肝移植后仍可发生IC, 例如MCV感染、PBC复发、急慢性排斥反应等, 而且供体有限, 因此应慎重选择肝移植. (7)外科手术: 对于药物治疗无效的IC患者, 有人采用胆道外引流治疗, 其机制是减少胆汁肝肠循环, 收到良好效果. 但因样本少, 无法确定此方法疗效. 近十几年出现了部分胆道外分流术(PEDB)和回肠旁路术(IB)两种外科术式治疗PFIC, 其有利于体内蓄积的胆汁排出. 有人认为能够延迟甚至取代肝移植. 部分胆道外分流术和回肠旁路术对于PFIC都有效, 但从远期疗效看PFIC比IB更有效.
总之, 临床上对黄疸患者、尤其是有阻塞性黄疸表现者, 要考虑到IC可能, 全面分析、认真鉴别, 以免误诊误治. 尽管对肝内胆汁淤积症的认识已经取得很大进步, 但对其发生机制仍然不很清楚, 治疗上也存在争议, 对其终末期患者行肝移植虽可取得较好的疗效, 但仍有一部分患者复发. 因此, 对IC的认识, 还需要进行更加深入细致的研究.
评论
背景资料
肝内胆汁淤积症的临床表现与肝外阻塞性黄疸类似, 但治疗方法截然不同, 二者均表现为重度黄疸、血胆红素升高, 并以直接胆红素升高为主, 易误诊为外科黄疸, 进而误行手术. 因此, 深入探讨肝内胆汁淤积症的临床表现特征及发生机制, 对其诊断和治疗具有重要意义.
同行评议者
陈积圣, 教授, 中山大学孙逸仙纪念医院肝胆外科
研发前沿
近年来对肝内胆汁淤积症的研究已进入分子水平, 诊断技术不断提高, 特别是自身免疫性肝病相关自身抗体筛选的临床应用有了很大的进展. 越来越多的自身抗体被发现, 为诊断和治疗提供了重要手段, 一些学者正在研究快速而准确的突变基因检测方法以便用于临床诊断.
创新盘点
本文系统总结肝内胆汁淤积症的临床表现特征及发生机制, 对其诊断和治疗新进展进行了阐述.
应用要点
通过对肝内胆汁淤积症的全面了解, 可以更好地进行黄疸的鉴别诊断, 减少误诊, 进而避免误治.
名词解释
进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC): 是一组常染色体隐性遗传性肝细胞内胆汁淤积症, 是基因突变所至胆汁分泌和排泄障碍形成的综合征, 以严重的皮肤瘙痒为特征.
同行评价
本文选题良好, 对IC的诊断叙述及复习正确, 可作为基层医务人员的参考.
